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1、脑外伤中甘露醇类脱水剂的应用与探讨,兴义市人民医院重症医学科 刘启富 2012-03-28,前言,脑水肿是颅脑外伤后常见的继发性改变，是引起颅内压增高的主要因素之一，控制脑水肿的发生与发展是降低重度颅脑损伤病人颅内压增高的重要措施。采用脱水药物治疗不仅可以减轻脑水肿，降低颅内压，而且还可以改善脑供血，以阻断脑水肿致病情的恶化，使患者“转危为安”。然而，如果脱水剂运用不当，也可引起一些不良反应：如电解质失衡、血肿扩大、肾功能受损等。,1.降颅内压药物的种类：,1.1 高渗性脱水剂：主要通过提高血液渗透压，使脑组织中的水分向血液内转移，减轻脑水肿，以降低颅内压。常用的有：20甘露醇、甘油果糖、高渗
2、糖水等；1.2 利尿性脱水剂：通常认为有明显的利尿作用，可致血液浓缩，渗透压增高，使脑组织脱水而降低颅内压。常用药物有：呋塞米（速尿）、依他尼酸（利尿酸）；1.3 碳酸酐酶抑制剂：通过抑制碳酸酐酶的活性，减少脑脊液的生成，从而降低颅内压；1.4 其它脱水剂：如消炎痛、山梨醇、白蛋白、甘油氯化钠注射液、肾上腺皮质激素、泻剂等,2 几种常用脱水剂的作用,2.1 甘露醇（大分子物质、分子量:182.17）：为高渗性脱水剂，静滴后主要经肾脏排出，在体内不能被分解，不能透过血脑屏障。利尿作用于静脉注射后1h出现，科维持3h。降低颅内压作用于静脉注射后15min内出现，达峰时间30-60分钟，科维持3-6
3、小时。此药的特点是：起效快、脱水降颅压作用强，效果肯定；不足的是：快速脱水后，易引起水、电解质紊乱、肾功能受损、心功能不全者可出现心衰，间有“水肿反跳”等，其具体作用如下：渗透性脱水：其渗透压约为血浆的4倍，快速滴注后，使脑组织的水份进入血液，从而使颅内压下降；清除氧自由基；钙离子通道拮抗剂；短暂增加血容量，降低血液粘滞度，增加颅内灌注，从而改善脑微循环。,甘露醇为单糖，在体内不被代谢，经肾小球滤过后在肾小管内甚少被重吸收，起到渗透利尿作用。（1）组织脱水作用。我科治疗腰突症和颈椎病，消除神经根水肿，就是利用这一点。它是通过提高血浆渗透压，使组织内（如眼、脑、脑脊液，当然包括神经根等）水分进入
4、血管内，从而减轻组织水肿，降低眼内压、颅内压和脑脊液容量及其压力，减轻神经根水肿。1g甘露醇可产生渗透浓度为5.5mOsm，注射100g甘露醇可使2000ml细胞内水转移至细胞外，尿钠排泄50g。（2）利尿作用。甘露醇的利尿作用机制分两个方面:甘露醇增加血容量，并促进前列腺素分泌，从而扩张肾血管，增加肾血流量包括肾髓质血流量。肾小球入球小动脉扩张，肾小球毛细血管压升高，皮质肾小球滤过率升高。本药自肾小球滤过后极少（10%）由肾小管重吸收，故可提高肾小管内液渗透浓度，减少肾小管对水及Na、Cl、K、Ca2、Mg2和其他溶质的重吸收。本药可由肝脏生成糖原，但由于静脉注射后迅速经肾脏排泄，故一般情况
5、下经肝脏代谢的量很少。本药t12为100分钟，当存在急性肾功能衰竭时可延长至6小时。肾功能正常时，静脉注射甘露醇100g，3小时内80%经肾脏排出。,新发现的药理作用,甘露醇是一种较强的自由基清除剂，特别对羟自由基，两者作用时可形成毒性低的甘露醇自由基，经歧化而解毒；且对氧自由基的生成有抑制作用;能有效地清除脑组织、心肌细胞及肢体肌肉组织内缺氧时产生的自由基;并可降低血液粘度，减少红细胞聚集和脑血管阻力，改善微循环，增加脏器组织的灌注。,注意选择适当的滴注速度，适当的疗程。一般成人每日用量不应超过100g，小儿按每公斤体重5毫升计算，并按医嘱按时给药如Q6h、Q8h，以维持有效的血药浓度，达到
6、治疗的目的。尽量选择小剂量分次应用，每次静滴时间不宜过短，避免短时间内高浓度甘露醇在肾脏堆积。,2.2甘油果糖：同样为高渗透性脱水剂，其渗透压较甘露醇高，约为血浆的7倍，经血液进入全身组织，2-3h内其分布达平衡，进入脑组织及脑脊液较慢，消除也较慢。静滴后主要经呼吸道排出（三羧酸循环产生H2O、CO2），与甘露醇比，其起效较慢，达峰时间较长，降颅内压作用较甘露醇稍弱，但保持药效时间要长（T1/2为12h），峰期持续时间比较长，对肾功能及水、电解质影响小，几乎无“水肿反跳”，静滴速度慢，老年人及心功能不全者相对而言耐受性好，且能参与细胞代谢并提供热量是其优点。用法：静脉注射成人一般每次250ml
7、-500ml，QD-Q12H。,几种常用的脱水剂,几种常用的脱水剂,甘油果糖为高渗性脱水药，为一种复方制剂，与甘露醇相比，本药起效慢，注射后0.590.39小时颅内压开始下降，2小时左右达高峰，降颅压可持续6.031.52小时，比甘露醇约长2小时。甘油果糖不增加肾脏负担，一般无肾脏损伤作用。甘油果糖通过血脑屏障进入脑组织还能参与脑代谢提供热量。由于甘油果糖起效慢，紧急需要降颅压的情况难以奏效，但它作用时间长，无反跳现象，对于不需紧急需要脱水的神经根水肿，比较适用。甘油果糖尤其适用于有心功能障碍不能耐受快速静脉输注甘露醇的患者、适用于伴有肾功损害不宜用甘露醇的患者、适用于不需要立即获得降颅压挽救
8、病人生命的紧急效果的患者。,2.3甘油氯化钠注射液：为甘油果糖同类药物，作用与甘油果糖类似，降颅压作用较甘油果糖稍差，但价格不及甘油果糖1/2，不加重病人的经济负担。2.4呋塞米 分子量:330.74主要分布于细胞外液，分布容积平均为体重的11.4%，血浆蛋白结合率为91%97%，几乎均与白蛋白结合。本药能通过胎盘屏障，并可泌入乳汁中。口服和静脉用药后作用开始时间分别为2-30分钟（3060分钟）和25分钟，达峰时间为12小时和0.51.5（0.331）小时。作用持续时间分别为68小时和46（2）小时。T1/2存在较大的个体差异，正常人为3060分钟，无尿患者延长至75155分钟，肝肾功能同时
9、严重受损者延长至1120小时。新生儿由于肝肾廓清能力较差，T12延长至48小时。88%以原形经肾脏排泄，12%经肝脏代谢由胆汁排泄。肾功能受损者经肝脏代谢增多。本药不被透析清除。,3 脱水剂的选择：,选择何种脱水剂，药典目前还没有明确的定论。各家也未完全意见一致，下面几点供参考A、颅内压力高，甚或有脑危相先兆者，首选甘露醇。B、有脑疝形成，或对颅高压病人进行抢救时用甘露醇。C、颅内压高，预计用药时间不长，心、肾功能又好，应首选甘露醇。,D、颅内高压不严重，预计用药时间较长，可首选甘油果糖。E、颅内高压不严重，年老体弱者，可首选甘油果糖。F、颅内高压不严重，有心、肾功能不全者，应首选甘油果糖。G
10、、符合D、E、F条件者，经济条件暂有困难，可考虑选用甘油氯化钠注射液，以免增加经费开支。,脱水剂的选择,脱水剂的选择,4 脱水剂使用的时间选择：,脑外伤后，何时使用甘露醇好，没有一个肯定的时限结论。总的原则是：该用时必须用，不该用时不用，可用可不用时最好先密切观察。构成该原则的两个要素是：病人的病情；伤后的时间。,下面几点供参考：A、外伤后无明显颅高压症状者，脱水剂不用。B、伤后24小时内，病人生命体征平稳，神智清楚，虽有颅高压，但无脑危相之虑，可暂时不用脱水剂。C、病人生命体征平稳，神智清白，疑有活动性出血时，不用脱水剂。D、伤后脑内虽然有点、片状出血或小血肿，但颅高压症状不重，无占位效用，
11、神智清白，允许继续观察者，48小时内可暂不用脱水剂。当然，脑组织受伤范围广，脑水肿重，颅高压症状严重，应立即快速静注甘露醇，以防脑疝形成。,脱水剂使用的时间选择,脱水剂使用的时间选择,5 用药剂量及速度（以甘露醇为例）,5.1剂量：总的原则：脱水剂剂量多少的选择应根据病情轻重而定。脑水肿不严重、颅高压较轻时，用小剂量（20%的甘露醇0.250.5g/kg,Q6Q8h）；脑水肿较重、颅高压较重时，用常规剂量（20%的甘露醇，0.50.75g/kg,Q6Q8h）；脑水肿严重、颅高压严重时，用大剂量。如颅高压出现危相先兆或脑疝形成，进行抢救时，均应大剂量（20%的甘露醇12g/kg.Q4Q6h，但一
12、天的总量以不超过200g为宜）。目前推荐用法：成人静脉注射125ml（0.2g/ml），Q6Q8h；在一般情况下，小剂量较为适宜，尤其对于老年人和儿童以小剂量更为适宜。,应用原则,(1)根据病人的临床症状和实际需要，决定脱水剂的用量和用法。并密切观察颅内压的动态变化，调整治疗方案，做到有效控制，合理用药。(2)有意识障碍者，提示病灶范围较大，中线结构已受影响，可给予20%甘露醇125毫升，静脉滴注，q4-6h，并观察病情和意识障碍的动态改变，注意用药后症状是否缓解，以便调整用量和用药间隔时间,应用原则,(3)若病人昏迷程度加深，腱反射和肌张力逐渐降低，出现对侧锥体束征或去大脑强直样反应时，为病
13、灶扩大或中线结构移位加重的征象。除应给予20%甘露醇250毫升静脉滴注，进行积极的脱水治疗外，并应加用速尿40mg,并可短期内加用地塞米松1020毫克静脉滴注，每日12次，以上两药可同时或交替应用。,(4)临床症状较轻，病人神志清楚，无剧烈头痛、呕吐，眼底检查未见视乳头水肿者，尤其是腔隙性脑梗死或小灶脑梗死可暂不用脱水剂。(5)脱水剂一般应用57天。但若合并肺部感染或频繁癫痫发作，常因感染、中毒、缺氧等因素，而使脑水肿加重，脱水剂的应用时间可适当延长。,甘露醇的反跳机理及防范措施,反跳时间多在给药后1小时。进一步的研究发现,高剂量组(760mg/kg)，脑脊液中甘露醇浓度(0.910.64)m
14、mol/L，用药11.5小时后出现不同程度的反跳现象 而低剂量组(400mg/kg)无反跳现象,脑脊液中甘露醇浓度较低为(0.650.53)mmol/L,且脑压下降百分率优于高剂量组。颅内高压患者静注甘露醇降脑压时,剂量以400mg/kg,输入速率不要超过50mg/(kgmin)为宜,这样既可达到最佳降压效果,又可防止脑压反跳。,5.2速度：20%的甘露醇静滴速度越快（一般要求20min-30min内），短时间内在血液的浓度越高，脱水效果越明显，速度与效果呈正相关，但甘露醇输入的速度越快，对心、肾功能的影响就越大。有人提出，除抢救外，一般输液速度以1015ml/分较为合理，有试验观察到，05g
15、/kg静滴甘露醇时，若持续时间1小时，无降颅压作用。美国心脏学会建议，20%的甘露醇0.250.5g/kg,Q4h,疗程5天，为了维护渗透压梯度，可同时辅以速尿10mg，Q4hQ8h。,用药剂量及速度,用药剂量及速度,6 用药时间间隔及维持时间：,甘露醇的脱水降颅压作用主要是依靠其渗透压梯度来实现的，而甘露醇在不同组织内其作用时限并不完全相等，通常认为；甘露醇在血管内的TI/2为6h甘露醇在细胞间的TI/2为13h甘露醇在细胞内的TI/2为24h,因此，在使用甘露醇时，其时间间隔就非常重要，显然，在使用甘露醇时，每日二次的方式是不可取的。停用甘露醇时，宜采用“减剂量不减次数”的方式。通常认为2
16、0%甘露醇使用时间以一周最为适宜，因为七天血管内、细胞间、细胞内三者之间甘露醇的量已达平衡，最好不要超过两周。否则不但降颅压效果不好，而且还会带来诸多不必要的负面影响。但甘油果糖和甘油氯化钠注射液可适当的放宽时限。,用药时间间隔及维持时间,用药时间间隔及维持时间,7 使用脱水剂时应注意的几个问题：,7.1 渗透压警戒：正常人血浆渗透压为2855mosm/L，输入甘露醇后血渗值比正常上限升高1520 mOsm/kgH2O时，甘露醇剂量为最合理剂量；升高到300mosm/L为警戒值，要注意警惕高渗出现，超过310mosm/L时，水、电介质紊乱，达到320mosm/L时为临界值，表明引起急性肾功能衰
17、竭或高渗性昏迷的可能已迫在眉睫，超过350mosm/L，将引起急性肾衰或高渗性昏迷等并发症；超过375mosm/L时，细胞代谢中断且出现酸中毒甚至死亡。1g甘露醇可产生渗透浓度5.5mosm/L，注射100g甘露醇可使2000ml细胞内水分转移至细胞外，尿钠排泄50g。注射125ml20%甘露醇（25g）可使500ml细胞内水分转移至细胞外，尿钠排泄12.50g。,7.1 渗透压警戒：因此，在使用甘露醇时，监测出、入水量和监测血浆渗透压都是必须的。甘油果糖、甘油氯化钠使用时，同样应注意渗透压。如无条件直接检查血浆渗透压，可根据以下公式推算：（K+Na）2+G+BUN=mosm/L（注：K、Na
18、、G、BUN均为mmol/L）,使用脱水剂时应注意的几个问题：,使用脱水剂时应注意的几个问题：,使用脱水剂时应注意的几个问题：,7.2 肾功能受损的预防：脱水剂中引起肾功能受损者主要为甘露醇。因此，严格掌握各种脱水剂的适用症；用量不宜过大。有人统计，使用甘露醇大于200g/天，肾衰发生率为32.7%，小于200g/天为13.6，并认为94.7%的肾衰发生于使用甘露醇大于150g/天；用药时间不宜过长；建议不要将甘露醇与氨基糖类及经肾代谢的头孢类抗生素联用；定期检查肾功能。如发现BUN、Cr异常，提示正常肾单位可能不足30%，须尽量减量，最好停用。,使用脱水剂时应注意的几个问题：,使用脱水剂时应
19、注意的几个问题：,7.2 肾功能受损的预防：血浆渗透压检查，甘露醇试验都是有益于诊断的。甘露醇试验：20%的甘露醇60ml，35分钟静注，10分钟应见尿量增加，如前3小时每小时尿量仅40ml，提示功能性肾衰，每小时尿量小于20ml为急性肾衰或肾实质损害期。,使用脱水剂时应注意的几个问题：,使用脱水剂时应注意的几个问题：,7.3 防内环境紊乱：甘露醇在降颅压时，常会引起水、电介质紊乱，用药期间，应记录出、入水量，做到及时发现和调整，切勿将由于严重内环境紊乱导致脑功能恶化，误认为是脱水不足而继续使用甘露醇。,使用脱水剂时应注意的几个问题：,使用脱水剂时应注意的几个问题：,7.4 防水肿反眺：在两次
20、甘露醇用药期间，可考虑应用其它脱水剂和降颅压药物。7.5 注意与循环系统的相互作用：大剂量甘露醇快速滴入后，短时间内血容量急剧增加，有加重心功能不全的可能。对心功能不全者应首选甘油果糖而不是甘露醇。用药前给予护心药物治疗不失为上策。7.6 防惊厥：偶可发生，且多为剂量过大所致。,使用脱水剂时应注意的几个问题：,使用脱水剂时应注意的几个问题：,7.7正确处理好脱水与补液的关系：总的原则：当颅高压严重，脑水肿尚未被控制时，应严格限制入水量。使每天出、入水量维持在一定的负平衡（出入）范围内，或者呈轻度失水状态。如颅高压已趋缓和，脑水肿已得到基本控制，每天的出、入水量应基本维持平衡（出=入），如出现血
21、液浓缩、血容量不足时，应适量补液，但此时切忌过多过快的补液，以防脑水肿加重或再现。,使用脱水剂时应注意的几个问题：,使用脱水剂时应注意的几个问题：,8.何时停用脱水剂：,总的原则应该是：颅高压一旦消除，脱水剂立即停用。可以从下面几个方面进行判断：临床表现：如神志情况有无好转，头痛、呕吐是否减轻或消失等。尤其是在去骨辫减压术后，局部张力是高还是低。影像学方面的检查：如CT、MRI检查对我们了解脱水后颅高压的情况都是十分有益的。腰穿测压或颅内压监测：腰穿测压简便易行，颅内压监测更是一目了然。当然有创颅压监测，患者并非乐于接受；无创伤颅压监测仪易受各方面因素的干扰而影响其实际意义。,ICP监测,IC
22、P监测：当ICP大于等于 15mmHg、小于20mmHg时，可给予少量脱水剂治疗；当ICP大于等于 20mmHg、小于等于25mmHg时，应用脱水剂降低ICP，脱水剂用量取半量；当ICP大于25mmHg，应加大脱水剂用量，采用全剂量脱水剂脱水，必要时可用两种以上脱水剂交替使用。,参考文献：,1.黄茹训.急性脑衰竭M.奥地利依比威大药厂远东部编,1994.2.王爱平等.甘露醇对高血压性脑出血早期血肿扩大的影响J.实用神经病杂志,2005,8(1):73-74.3.杨卿等.不同时期使用甘露醇对颅内血肿的影响J.中国综合临,2002,16(1):189-190.4.Hacre W.Intensive Care in acute strokeJ.Cerebrovasl Dis,1997(Suppl13);18-23.5.周良辅.现代神经外科学M.第一版,上海复旦大学出版社,2005.6.颅脑损伤.上海科学技术出版社2010,188-205.,谢谢,
