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1、第二十一章 靶向给药系统Chapter 21 Targeting Drug Delivery Systems,课程要求,掌握靶向给药系统的概念、分类、特点。熟悉靶向制剂的体内外质量评价。了解分子药剂学和细胞生物学技术。熟悉被动靶向制剂中脂质体、纳米粒、乳剂等的特点、组成、靶向原理及制备方法、质量评价。了解主动靶向制剂和物理化学靶向制剂的类型、特点。,靶向给药系统Targeting drug delivery system，TDDS也称靶向制剂一般是指经某种途径给药后，药物通过特殊载体的作用特异性地浓集于靶部位的给药系统。,第一节 概述,一、靶向制剂的分类,*到达部位(1)到达特定的靶器官或组织
2、(2)到达特定组织器官的特定部位（如肝脏中的肝癌部位）(3)到达病变部位的细胞内（如肝癌细胞），故也称为细胞内靶向(4)到达病变部位的细胞内的特定细胞器中(如细胞核),*靶向传递机理,（1）被动靶向制剂 passive targeting preparation（2）主动靶向制剂 active targeting preparation（3）物理化学靶向制剂 physical and chemical targeting preparation,passive targeting preparation,机体不同生理学特性的器官对不同大小的微粒具有不同的阻留性，载药微粒被单核-巨噬细胞系统（肝
3、、脾）的巨噬细胞摄取体内分布受微粒的粒径大小和表面性质控制7m的微粒被摄取进入肺组织或肺气泡,active targeting preparation,修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。载体可以是受体的配体、单克隆抗体、对体内某些化学物质敏感的高分子物质等。,physical and chemical targeting preparation,应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发药效。如磁性材料、pH敏感，热敏感,2、靶向性评价,(1)相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s re大于1有靶向性，愈大靶向效果愈好。(2)靶向效率te te=(
4、AUC)靶/(AUC)非靶 te 值愈大，选择性愈强。(3)峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。(4)综合靶向效率 T%=(AUQ)T/(AUQ)NT T%越大，表示制剂对靶组织或器官的靶向性越强。,第二节 被动靶向制剂,定义:系利用药物载体(drug carrier),使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂.包括：脂质体 纳米粒 乳剂 微球,1、脂质体 Liposome（1）脂质体的组成与结构（2）脂质体的理化性质（3）脂质体的剂型特点（4）制备脂质体的材料（5）制备方法（6）脂质体制剂的质量评价（7）脂质体的作用机制（8）给药途径
5、,（1）脂质体的组成与结构,*组成成分：磷脂及附加剂,（2）脂质体的理化性质,（3）脂质体的剂型特点,*1）靶向性和淋巴定向性*2）长效性*3）细胞亲和性与组织相容性 4）降低药物毒性 5）提高药物稳定性 物理和化学稳定性较差（磷脂分子的氧化）（加入附加剂）,（4）制备脂质体的材料,磷脂+胆固醇,（5）制备方法,a.注入法：b.薄膜法：,（6）脂质体制剂的质量评价,a、形态、粒径及其分布b、载药量和包封率 包封率=脂质体中的药量/（介质中的药量+脂质体中的药量）100%c、脂质体的稳定性（渗漏率）凝胶柱分离法或透析法 渗漏率=（储存一定时间后渗漏到介质中的药量/储存前包封的药量）100%d药物
6、体内分布,（7）脂质体的作用机制,吸附；脂交换；内吞（主要机制）；融合,（8）给药途径,静脉注射；肌内和皮下注射；口服给药；眼部给药；经皮给药；鼻腔给药肺部给药；口服给药,2、纳米粒（nanoparticles）,包括纳米球、纳米囊、纳米胶束、纳米脂质体、纳米乳剂（Nanoemulsion，NE）和纳米凝胶(Nanogel)由天然或合成的高分子载体材料制成的、粒度在纳米数量级（1-1000nm）的固态胶体微粒,(1)纳米粒特点(2)纳米粒的载体材料(3)纳米粒制剂的制备(4)纳米粒制剂工艺(5)体内的分布与消除(6)纳米粒制剂的应用,(1)纳米粒特点,a.物理稳定性好，便于加热灭菌和储存；b.
7、属胶体系统，较混悬型微球制剂容易给药；c.其粒径小，表面能大，有利于在粘膜、角膜等处滞留，有利于药物的吸收和提高药物的生物利用度；d.可制成骨架型缓释制剂长效e.可被MPS系统摄取，被动到达肝脏、脾脏和骨髓；f.对表面进行修饰，可主动靶向分布于其他器官；g.改变药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收和胞内靶向传输。,(2).纳米粒的载体材料,生物不降解材料、生物降解材料聚丙交酯（PLA）、聚乙交酯/聚丙交酯共聚物（PLGA）、聚己内酯（PCL）、聚乙交酯（PGA）和聚丙交酯-聚己内酯（PLCL）等。,(3)纳米粒制剂的制备,聚合法、分散法等,(4)纳米粒制剂工艺,a.纯化 注射用b.灭菌 无
8、菌和无热原 c.冷冻干燥 稳定,(5).体内的分布与消除,经静脉注射，一般被单核-巨噬细胞系统(MPS)摄取，,(6)纳米粒制剂的应用,药物载体给药途径,3、微乳 microemulsion,(1)靶向性特点：淋巴亲和性(2)药物释放机制：a、透过油膜扩散 b、载体传递转运 c、胶束转运,4、微球 microsphere,(1)定义：药物溶解或分散在生物降解材料中形成的基质型骨架微粒，粒径：1-250m(2)特性：a、靶向性：被动靶向 b、缓释性：c、栓塞性,三、主动靶向制剂,1、修饰的药物载体2、前体药物,1、修饰的药物载体,（1）修饰的脂质体 a、长循环脂质体 long-circulati
9、ng liposome b、免疫脂质体 c、糖基修饰的脂质体（2）修饰的纳米乳、微球和纳米球,2、前体药物 prodrug,(1)定义：活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。(2)分类：a、抗癌药前体药物：磷酸脂或酰胺类前体药物b、脑部靶向前体药物：强脂溶性药物c、结肠靶向前体药物：oral colon specific drug delivery system,OCSDDS：利用结肠特殊菌落产生的酶,四、物理化学靶向制剂,1、磁性靶向制剂 超细磁流体如FeOFe2O3或Fe2O3 需要由外加磁场2、栓塞靶向制剂 阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死3、热敏靶向制剂 相变温度时，可使脂质体的类脂质双分子层从胶晶态 度到液晶态，增加通透性，释放速率增大4、pH敏感的靶向制剂 肿瘤间液的pH比正常组织低 结肠液pH值最高（或更高）,
