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1、中国甲状腺癌外科的困惑和展望,复旦大学附属肿瘤医院 头颈外科 李端树,甲状腺癌-广受关注的学科,广受关注：发病率逐年升高参与科室众多 普外科 肿瘤外科 耳鼻喉头颈外科 核医学科 内分泌科,甲状腺癌发病率上升,美国1973：3.6/10万2002：8.7/10万 上海2009年成为上海市女性 第5位 常见恶性肿瘤,治疗手段,目前治疗的方法仍以外科手术为主,辅助以：甲状腺素治疗及I131同位素治疗小部分应用化疗、放疗以及靶向药物治疗,甲状腺癌的治疗充满困惑和争议,困惑 1,单侧分化型甲状腺癌原发灶切除范围,观点一:全甲状腺切除术或近全甲状腺切除术。（Total or Near total thyr
2、oidectomy)（欧美观点 from ATA、NCCN）,Head&Neck,该术式理论基础,1、分化型甲状腺癌常为多灶性，42.4%65%，并且有28.8%45%发生在对侧。2、有利于术后放射性碘131的治疗，尤其是滤泡状癌。3、有利于通过TG监控肿瘤的复发与转移。,Head&Neck,该术式缺点,临床实践中，的确发现全甲状腺切除术容易产生较多的术后并发症。1 甲状腺功能减退（尤其对青少年的影响）。2 甲状旁腺损伤机会明显增加-可导致明显低钙血症。3 喉返神经损伤的机会增加。,Head&Neck,对于部分低危患者目前也有国外学者建议可行腺叶+峡部手术（ATA、NCCN）,观点二：甲状腺腺
3、叶切除+峡部切除术,Head&Neck,该术式理论基础 1,在残留的甲状腺内真正有临床意义的复发远低于病理检测出的微小癌的概率国内报道仅为34.6,Head&Neck,该术式理论基础 2,大量回顾性研究证实：腺叶切除+峡部切除术与全甲状腺切除术后患者 10 年生存率在统计学上无差异,Head&Neck,腺叶+峡部切除与全甲状腺切除无统计学差异,美国国家癌症数据库(national data base，NCBD）：23605例分化型甲状腺癌十年总生存率,该术式理论基础 3,行甲状腺腺叶切除+峡部切除术患者长期生存质量远优于行全甲状腺切除术,Head&Neck,该术式理论基础 4,如在随访期中对侧
4、甲状腺出现肿瘤再次手术并不增加手术难度与并发症,Head&Neck,甚至日本有学者对甲状腺微小癌采用随访观察,理由：在尸检中可以发现微小癌28%-36%,正因为分化性甲状腺癌的特殊临床生物学行为 至今尚没有前瞻性的大样本随机对照临床研究成果 争论也许还要继续下去,Head&Neck,长期以来，我院对单侧分化性甲 状腺癌均行患侧腺叶+峡部切除 术，其10年生存率为91.9%。,Head&Neck,复旦大学肿瘤医院的观点 1,复旦大学肿瘤医院的观点 2,对T3-4期的分化性甲状腺癌由于肿瘤已侵犯邻近器官，手术常难以彻底清除为有利于进一步治疗，可考虑行全甲状腺切除术,Head&Neck,复旦大学肿瘤
5、医院的观点 3,位于峡部的分化性甲状腺癌 行峡部切除+双侧甲状腺次全切除术,Head&Neck,年龄 性别 肿瘤大小 肿瘤分化情况 有无包膜外侵 区域淋巴结是否转移,高危组低危组,积极治疗或保守治疗,个性化治疗,Head&Neck,国外低危患者标准,单病灶1cm无颈部放射治疗史年龄45岁？,无淋巴结及远处转移无甲状腺癌家族史,国内对此标准大多认可对原发灶T1-T2,单侧分化型甲状腺癌的全甲状腺切除指征,有颈部放疗史有远处转移者伴有双颈淋巴结转移T3以上分期,国内渐成共识,由于没有前瞻性的研究资料及影响因素太多，具体术式可以根据循证医学的原则，进一步探讨。,Head&Neck,困惑 2,预防性颈
6、清扫指征,A 临床颈淋巴结阳性应行功能性或根治性颈淋巴结清扫术，已成为临床共识。,Head&Neck,颈淋巴结清扫术的指征,Head&Neck,颈淋巴结清扫术的指征,B 临床颈淋巴结阴性是否行选择性颈淋巴结清扫术，目前国内争议较大。,主张行预防性颈清扫,只要肿瘤侵犯至包膜外其区域淋巴结转移率可达5575应行预防性颈淋巴结清扫术。,Head&Neck,理论依据 1,淋巴结转移会影响预后是分化性甲状腺癌的主要预后因素之一,Head&Neck,在长期随访的临床N0患者，部分患者出现颈部淋巴结转移，给根治性手术带来困难其中少数患者可能出现远处转移，影响预后有资料报道：行选择性颈清扫术者的20年生存率优
7、于未手术者。,Head&Neck,理论依据 2,功能性颈清扫术对于大多数患者破坏性较轻对生存质量影响不大。,Head&Neck,理论依据 3,虽然分化性甲状腺癌颈淋巴结转移率较高但其真正有临床意义的仅占15可以长期观察。,Head&Neck,不主张行颈清扫者,在随访期间，一旦出现颈淋巴结转移再次手术并不影响预后也不增加手术危险性,Head&Neck,理论依据 1,对临床N0患者行选择性颈清扫术并不改善预后但明显影响患者的外形与生活质量，尤其是年轻患者,Head&Neck,理论依据 2,分化性甲状腺癌中的滤泡状癌，颈淋巴结转移率低以血道转移为主故可以不行选择性颈清扫。,Head&Neck,理论依
8、据 3,对临床N0的患者可以不行选择性颈淋巴结清扫术。我科19852000年治疗1 8 1例临床N0的患者，仅有10例出现颈淋巴结转移(5.5%)。,Head&Neck,复旦大学肿瘤医院的观点 1,对临床N0的患者在处理原发灶时应同时清扫中央区淋巴结（VI区）。（主要包括：气管前、气管旁和中线Delphian淋巴结等）。,Head&Neck,复旦大学肿瘤医院的观点 2,1 中央区淋巴结是甲状腺癌淋巴结转移的第一站，清扫此区可以减少颈侧部淋巴结转移的可能性。由此可见中央区淋巴结清扫术对甲状腺癌的治疗非常重要。,Head&Neck,理论依据：,2 该手术的最大特点是：既可达到根治目的，又可保留颈部
9、的外形和功能。3 如在随访期间出现颈部淋巴结转移，可再实施颈清扫术，并不影响预后。,Head&Neck,理论依据：,4 由于中央区淋巴结与喉返神经解剖关系密切，一期清扫可以避免此区淋巴结发生转移再次手术时因组织疤痕反应而损伤喉返神经的可能性。,Head&Neck,理论依据：,5 根据中央区淋巴结转移数量可以预测颈侧区淋巴结转移的概率6 可以做出更准确的临床分期,Head&Neck,理论依据：,至少行中央区淋巴结清扫术,单侧分化型甲状腺癌手术范围,至少行腺叶+峡部切除术,推荐,腔镜甲状腺癌手术争议和展望,腔镜甲状腺癌手术现状,经历16年的推广应用、经验积累，适应症逐渐扩大腔镜手术入路的多元化选择
10、（颈部、颈外）腔镜下解剖特点的深入了解高清视频影象的临床应用机器人辅助内镜甲状腺癌根治手术的开展,腔镜甲状腺癌手术争议,不同入路的美容、微创意义的解读无瘤原则腔镜盲区如锁骨遮挡区、区淋巴结的清扫腔镜下行侧颈清扫,腔镜甲状腺癌手术,选择合适的病例，腔镜下甲状腺癌手术是安全、有效的分化型甲状腺癌预后好，是否真正的无瘤生存，有待于更长时间的临床随访总的来说，对待腔镜技术的态度，持观望与积极探索的观点都是合理的。,困惑 3,同 位 素 治 疗,国内外对I131治疗,Hay指出：美国目前85%的I131治疗均是过度治疗,存在过于谨慎与过度治疗并存现象,只有出现远处转移才行I131,只要甲状腺癌即行I13
11、1,131I清除术后剩余甲状腺组织清甲,治疗转移的开始阶段消除正常甲状腺组织，使Tg直接明确反映DTC情况可意外发现转移,且这些转移灶易被131I完全消融消除隐匿病灶残留甲状腺内穿刺或手术切除过程致少许DTC细胞脱落后的种植。,清甲治疗指征存在争议,1）中高危DTC，适龄患者如存在远处转移 或 肉眼可见的甲状腺外侵犯；原发肿瘤直径 4cm2）原发肿瘤1-4cm有淋巴结转移高侵袭性组织学亚型（高细胞、柱状或岛状细胞、实质变异型及有低分化趋向的DTC细胞）甲状腺内血管侵犯以及多灶性癌。3）术后新发现淋巴结或远处转移者，无再次手术指征4）无法解释的血清Tg持续增高。,52,因此我们建议：对此患者行预
12、防性I131治疗,我科的资料分析,对甲状腺癌伴有双颈淋巴结转移者肺转移率明显升高,甲状腺癌治疗的展望-个体化治疗,展望 1,病理组织学亚型指导个体化治疗方案,WHO 公认的乳头状癌的组织学变型,滤泡变型乳头状微癌 最大径 1cm弥漫性硬化型嗜酸性细胞变型高细胞变型柱状细胞变型透明细胞变型实体变型筛状癌巨滤泡变型筋膜炎样间质的乳头状癌伴局灶岛状成分的乳头状癌伴鳞状细胞或粘液表皮样癌的乳头状癌伴梭形细胞和巨细胞癌的乳头状癌混合性乳头状癌和髓样癌红色所示为高侵袭性组织变型,变型成分50%,高侵袭性病理亚型DTC的治疗,更积极的治疗策略全甲状腺切除必要时预防性颈清扫术后同位素治疗,微小浸润型 包膜穿透
13、和/或少量血管侵犯 远处转移及淋巴结转移少见广泛浸润型 周围甲状腺组织广泛受侵和/或多 个血管侵犯，易远处转移，淋巴结转移少见,滤泡状癌亚型,滤泡状癌组织学变型,嗜酸细胞变型：较多见，易淋巴结转移 透明细胞变型：少见黏液性变型：少见印戒细胞变型：少见，易血道转移，易局部外侵,滤泡状癌组织学变型,微小浸润型FTC术中冰冻难以明确，但其恶性程度低，只需切除腺叶+峡部+中央区即可，术后不需预防性同位素治疗嗜酸细胞变型FTC需要预防性颈清扫广泛浸润型、印戒细胞变型FTC，需要切除全甲状腺+中央区，术后辅以同位素治疗,展望 2,基因检测指导个体化治疗方案,基因检测指导个体化治疗方案-举例,基因检测指导遗
14、传性甲状腺髓样癌预防性治疗,甲状腺髓样癌基因相关性肿瘤,近年研究表明RET原癌基因突变是MTC的发病基础常发生在染色体10q11.2的第10,11,16外显子95的遗传性MTC和10-30%的散发性MTC有RET基因突变突变基因检测已经是MTC诊断的重要手段,不同位点的突变导致不同类型的遗传性MTC,预后完全不同！,一般认为甲状腺无病灶、降钙素正常者在6岁之前行全甲状腺切除术当甲状腺有病灶，或有降钙素升高者或年龄10岁时应行全甲状腺切除+中央区淋巴结清扫，不必行颈淋巴结清扫术10岁前很少有颈淋巴结转移。自15岁起颈淋巴结转移率明显升高，因此当患者15岁，有降钙素增高，或怀疑颈淋巴结转移者应行全
15、甲状腺切除+中央区+双颈淋巴结清扫术,传统的预防性手术-遗传性MTC,MTC的治疗正在由经验式治疗向个体化治疗方向的转变，现在强调的是根据基因突变位点的不同进行个体化治疗 对密码子883、918或912突变所致的MTC患者，其恶性程度高，在1岁或诊断时就应行全甲状腺切除术和中央区淋巴结清除术 对密码子768、790、791、804突变所致的MTC患者，其死亡率要低于其它的RET突变者，这些患者每年做一次降钙素激发试验，手术可以延迟到5岁后直到该试验异常进行,基因指导下的个体化预防性手术,基因检测指导个体化治疗方案-展望,基因检测指导分化型甲状腺癌的治疗-不同突变基因及突变位点对肿瘤侵袭性、淋巴
16、结转移、血道转移、预后的影响-指导不同的治疗方案,展望 3,靶向治疗药物晚期甲状腺癌的曙光,晚期甲状腺癌,分化型甲状腺癌：局部晚期 碘131治疗无效的远处转移髓样癌：局部晚期或远处转移未分化癌：所有,束手无策,DTC的靶向治疗(II期),MTC的靶向治疗(II期),凡它尼布的III期ZETA试验结论,凡他尼布显示出显著优于安慰剂的PFS 获益(HR=0.46)在其他次要终点中，凡他尼布也比安慰剂显示出优势:疾病控制率客观缓解率生化缓解至疼痛加剧的时间不良反应总体上可控,长期接受凡他尼布的治疗是可行的对于晚期转移性甲状腺髓样癌这一缺乏有效治疗的疾病来 说，凡他尼布在这项研究中显示出治疗效果,Ca
17、bozantinib的EXAMIII期试验结论,Cabozantinib 显著改善了PFS-中位PFS:11.2 vs 4.0 months HR 0.28,p 0.0001-PFS 的获益贯穿于所有亚组-1 year PFS:47.3%vs 7.2%Cabozantinib 导致持续肿瘤缓解-ORR:28%vs 0%(p 0.0001);中位缓解期=14.6 个月 肿瘤退缩伴随血清降钙素和CEA水平的下降 cabozantinib 的毒副反应可控 对于甲状腺髓样癌，Cabozantinib 是一个重要的新兴治疗药物,US FDA已批准上市,索拉菲尼-分化型甲状腺癌凡它尼布-甲状腺髓样癌（）Cabozantinib-甲状腺髓样癌（）分子靶向治疗终将成为晚期甲状腺癌的主导,Thank You!,
