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1、第九章化学物的生殖发育毒性及其评价,公共卫生学院卫生学教研室,Reproductive&Developmental Toxicity of Chemical Toxicon and Its Evaluation,概 述 Introduction,致畸研究简史年份 原因或受试因素 先天异常1905 x射线照射哺乳动物 出生动物发育异常1921 脂肪缺乏饮食 出生动物发育异常1928 入孕期接受X线照射 小头围和智力迟钝1935 VitA缺乏饮食 出生猪眼缺陷和其它畸形1937 孕期给予某些激素 啮齿动物性分化异常1940 广岛、长崎原子弹辐射 唐氏综合征(小头伴智力不全)1942 孕妇感染风疹病
2、毒 先天性白内障，耳聋，心脏病1944 孕妇营养缺乏 多种发育异常1952 溴化钠 出生后行为功能异常(大鼠)1952 孕妇服用氨基喋吟 胎儿严重畸形流产1959 孕妇食用甲基汞污染鱼 先天性水俣病(小头,神经缺陷)1961 孕妇服用反应停 导致“灾难”性事件,70年代发现，孕妇服用已烯雌酚，导致女性后代先天性肿瘤(阴道腺癌)，引起人们对经胎盘致癌作用的认识，目前已知经胎盘致癌物50余种.70年代发现，婴幼儿受汽车尾气和玩具中铅的污染，导致贫血，行为和精神异常；婴幼儿用谝螨酚洗澡导致惊厥和脑损伤，后禁用；因多氯联苯的污染，经母乳使婴儿出现肌无力和无情感，唤起人们对行为畸胎学的重视和研究。,唇裂
3、,联体儿,先天愚型,短肢畸形|海豹肢,先天畸形的危害在人类疾病谱中，先天缺陷致寿命缩短分别是肿瘤和心血管病的8倍和5倍。先天畸形是导致婴幼儿死亡的重要原因之一。在我国婴幼儿死亡原因中，先天畸形占第二位，而在发达国家和我国的一些大城市已占首位。先天畸形给家庭和社会带来沉重的精神压力和经济负担.,先天畸形的原因,病因未明70,环境因素10,遗传因素20,学 科 发 展,繁殖毒理学,生殖毒理学（reproductive toxicology）,发育毒理学（developmental toxicology）,繁殖毒理,生殖毒理(reproductive toxicology),发育毒理(develop
4、mental toxicology),第一节 化学毒物对生殖系统的损害Chap.1 Damage of reproductive system by chemical toxicons,几个基本概念,1、生殖功能障碍(reproduction dysfunction):亲代接触毒物导致干扰受孕、孕体、发育、出生以及后代成熟为健康成人。,2、生殖毒性(reproductive toxicity),生育力及一般生殖行为损害 致畸形 对孕后期与哺乳的不良反应,3、发育毒性(developmental toxicity),外源性化学物对发育生物体从受精卵直到出生后性功能成熟整个发育过程产生的毒作用，包
5、括胚胎毒性(embryonic toxicity)、胎儿毒性(fetal toxicity)和行为致畸作用(behavioral teratogenesis)。,具体四大表现:：,Growth and developmental retardation Structure abnormality or teratogenicity Embryolethality Functional deficits,发育毒理学(developmental toxicology)研究外源性化学物对发育生物体从受精卵直到出生后性功能成热整个发育过程的毒作用及其机理和危险度评价的一门分支学科。,4、胚胎-胎儿毒性
6、(embryo-fetal toxicity),指发育毒性中的胚胎/胎儿生长发育迟缓和功能缺陷两项，一般不包括畸形和胚胎死亡。,5、母体毒性(maternal toxicity),是指外源性化合物对妊娠母体的毒性作用，如表现为：体重减轻、功能异常、临床症状，甚至死亡。,6、先天畸形(congenital malformation)指胎儿出生后，整个身体或某一部分的外形或内脏具有解剖学上形态结构的异常。通常不包括显微镜下细微结构的异常、生化代谢性缺陷、单纯功能异常(如精神缺陷、智力缺陷)，也不包括分娩过程中各种因素造成的缺陷。,出生缺陷(birth defect)指任何解剖学的和功能的异常。既包
7、括形态结构的异常(大体的和细微的)，也包括功能、代谢、行为的异常。变异(variation)指同种属的子代与亲代之间或子代个体之间，有时会出现不完全相同的现象。一般不影响正常生理功能更不危及生命.,7、致畸作用(teratogenic effect)环境因素干扰胚胎或胎儿生长发育过程，影响其正常发育，以致胎儿在出生时，具有形态结构异常(即先天畸形)的作用。由化学物引起的先天畸形称为化学致畸作用。,8、化学致畸物(chemical teratogen)凡能通过母体干扰胚胎或胎儿正常发育，使其出生时具有畸形的化学物。己知的动物致畸物约1500种。但已肯定的人类致畸物只有40余种。,致畸物分为两类：
8、非共效应致畸物：对胚胎或发育个体相对毒性高，对母体毒性相对低。（反应停）共效应致畸物：对母体和胚胎毒性接近的外源性化合物。（甲基汞）,9、致畸敏感期(critcal period)器官形成期(organogenesis period),指胚胎从着床到继发腭闭合这段时期。,人：第21-56天大鼠：第9-17天小鼠：第7.5-16天家兔：第11-20天,眼：第9天心脏：第9-10天脑：第10天左右头与脊椎骨：第11天腭：第12-13天泌尿生殖器：第15天,种属、种间差异的明显性 器官发生期的胚胎对致畸物最敏感 剂量反应关系的复杂性,致畸作用的毒理学特点,杀虫剂西维因,豚鼠,家兔和仓鼠,农药二嗪农
9、除草剂草完隆,豚鼠与家兔,仓鼠,农药敌枯双,大鼠,人群调查中尚未证实,反 应 停,人类以及其它灵长类动物,小鼠和家兔,畸形率%,大鼠怀孕天数,大鼠胚胎各器官致畸敏感期,胚胎毒性剂量范围,每窝反应率%,发育毒物不同类型的剂量反应模式,外来化合物对生殖发育损害作用的特点,生殖发育较为敏感 对生殖发育过程影响的范围较为 广泛和深远,化学毒物对生殖的损害,（一）对雄性生育力的损害,1、影响性欲和性行为2、损害生精过程,精子表型核型异常与DNA变性和断裂细胞凋亡HSPSClusterin显性致死,（二）对雌性生育力的损害,1、影响性欲和性行为2、影响性激素和性周期3、受孕后身体生理变化4、对卵细胞的损害
10、5、对孕体的损害,传代效应(transgenerational effects),1、免疫系统损害2、儿童期肿瘤3、神经系统损害,化学毒物通过亲代对配子、胚胎、胎儿的有些损伤会在下一代表现为某些系统功能异常或疾病。,发育缺陷的形成机理,1.基因突变 细胞死亡过多 细胞或细胞产物太少 异常胚胎/染色体异常 或减少 而影响局部形态或功能成熟2.干扰有丝分裂/核酸 细胞间相互作 生物合成减少 完整性或功能改变 用障碍3.前体或基质缺乏 细胞的迁移受阻 生长与分化中 能源改变 的其他不平衡4.膜特异性改变 组织的机械破碎 膜通透性改变5.酶抑制 DNA修复或纺锤体形成障碍 6.细胞凋亡7.内分泌干扰8
11、.产生活性氧(ROS)精子的过氧化损伤,始发改变 病理作用 共同途径 最终结局,化学物的生殖毒性评价方法,一般生殖毒性试验(I段)致畸试验(II段)围生期毒性试验(III段)繁殖试验(多代繁殖试验),1.动物毒性试验,2.环境流行病学研究,3.控制下的临床研究,4.体外试验(in vitro),实验动物:大鼠给药期限：妊娠第7-16天结果观察：母体毒性，出生前1天处死母 鼠检查胚胎毒性和胎儿毒性评定标准:致畸指数(雌鼠LD50/最小致畸剂量),标 准 致 畸 试 验(standard teratogenicity test),体外测试方法,全胚胎培养(whole embryo culture,
12、WEC)微 团 培 养(micromass culture,MC)生 殖 细 胞 培养(germ cell culture)胚胎干细胞培养(embryo stem cell,ESC)果 蝇 致 死 试验(drosophila lethal test),Preparation of immediately centrifugal serum(ICS)for whole embryo culture(WEC),即刻离心血清(ICS)的制备,WEC procedure,体外全胚胎培养,O2，CO2，N2,0h(5:5:90),16h(20:5:75),26h(40:5:55),D(VYS),CRL,
13、HL,Growth and morphological assessment of VYS and embryos,Effects of BPA on growth and development in cultured rat embryos.A,B,C:6;a,b,c:12 A,a:control group B,b:60mg/LBPA C,c:100mg/LBPA,Effects of p-NP on growth and development in cultured rat embryos.A,a:control group B,b:25mg/L NP C,c:50mg/L NP A
14、BC:6;abc:12,Malformations induced by BPA(A,B,C)and NP(a,b,c),Micromass culture test,Foci of chondrogenesis.(Stainning by Alician.40),Effect of BPA on differentiation of limb bud cells.10A:control B:5mg/L C:10mg/L D:20mg/L E:30mg/L F:40mg/L,Effect of NP on differentiation of limb bud cells.10A:control B:5mg/L C:10mg/L D:12.5 mg/L E:15mg/L F:17.5mg/L,Effect of BPA on differentiation of midbrain cells.(20)A:control B:30mg/L,Effect of NP on differentiation of midbrain cells.(20)A:control B:10mg/L,
