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1、,单基因遗传病和多基因遗传病,第四军医大学基础部医学遗传与发育生物教研室,基因 性状,基因突变,单基因病,多基因病,单个基因,多个基因,血友病,糖尿病,是指受一对主基因影响而引起的疾病，符合孟德尔式遗传规律，所以称为孟德尔式遗传病。,单 基 因 遗 传 病monogenic disease,孟德尔式遗传,（1）虹膜颜色,（2）能卷舌,等位基因,表型和基因型：可观察到的性状称为表型，控制这个性状的基因（如Aa）称为基因型。等位基因：同源染色体中相同位置上（基因座位）的两个基因。显性基因：能在杂合体（Aa）中表现出性状的基因A。隐性基因：在杂合体（Aa）中不表现出性状的基因a。,亨廷顿氏舞蹈病,系
2、谱分析,？,DNA测序,老妇人的HD基因发生突变其儿子的HD基因与正常人相同,系谱：表明一个家族中某种疾病分布情况的图解。系谱分析：对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。推断基因的性质和该性状传递的概率。先证者（索引病例）：家系中前来就诊或发现的第一个患病(或具有所研究的性状)个体。,常/性染色体遗传病,显/隐性遗传病,常染色体显性遗传,常染色体隐性遗传,X连锁隐性遗传,Y连锁遗传,常/性显/隐,Y-L,XR,XD,AR,AD,X连锁显性遗传,一、常染色体显性遗传病（AD）,显性致病基因(A)位于122号常染色体。,正常：aa患者：Aa，AA,AD例1：Huntington舞蹈病(H
3、untingtons chorea),症状：3045岁缓慢发病；舞蹈样不自主运动；智能障碍、痴呆。,病理：大脑基底神经节变性，尾状核、豆状核变小。,病因：定位于4p16的HD基因5端发生(CAG)n突变。,正常 n35,异常 n40,n=36-39,遗传与性别无关,患者双亲中必有一个患者,疾病可连续传递,2、系谱特点,连续,平均,3、子代发病风险：,疾病中文名称,疾病英文名称,染色体定位,家族性高胆固醇血症,Family hypercholesterolemia,19p13.2,先天性软骨发育不全,Osterogenesis imperfecta,type I,17q21.31-q22,成年多
4、囊肾病,Polycystic kidney disease,adult,结节性脑硬化,Tuberous sclerosis,16p13.3，9q34,神经纤维瘤病,Neurofibromatosis，type I,17q11.2,其它常见AD遗传病,短指（趾）症,Brachydactyly,2q31-2,二、常染色体隐性遗传病（AR）,隐性致病基因(a)位于122号常染色体。,正常：AA携带者：Aa患者：aa,AR例：白化病(Albinism),症状：皮肤呈白色或淡粉 红色，毛发银白色或淡 黄色，虹膜无色素。,病理：患者体内缺乏酪氨 酸酶，不能合成黑色素。,定位于11q14-q21的酪氨酸酶基
5、因突变。已发现该基因突变方式多达100多种，其中大部分为错义突变，也包括移码突变、缺失突变等。,病因：,2、系谱特点,疾病的发生与性别无关,系谱无连续传递，常散发,患者双亲是携带者,近亲结婚发病率高,散发,平均,近亲婚配,子代表型,正常(AA),患者(aa),概率,携带者(Aa),百分比,3、子代发病风险：,疾病中文名称,疾病英文名称,染色体定位,镰状细胞贫血,Sickle cell anemia,11p15.5,地中海贫血,thalassemias,11p15.5,苯丙酮尿症,phenylkrtomuria,12q24.1,半乳糖血症,galactosemia,9p13,肝豆状核变性,Wil
6、son disease,其它常见AR遗传病,早老症,progeria,1q21,三、X连锁隐性遗传病（XR）,隐性致病基因(b)位于X染色体上。,正常：XBXB XBY携带者：XBXb 患者：XbXb XbY,XR例1:红绿色盲(Red-green blindness),病因：致病基因定位于Xq28。,症状：不能辨别红、绿色。,2、系谱特点,系谱中男性患者远多于女性,儿子发病，母亲是携带者,近亲婚配会增加发病率,并不是连续传递,散发,男多,母传子,近亲婚配,3、子代发病风险：,疾病中文名称,疾病英文名称,染色体定位,色盲,colorblindness,Xq28,睾丸女性化,Testicular
7、 feminization syndrome,Xq11-q12,眼白化病,Albinism ocular,type I,Xp22.3,G-6-PD缺乏症,Glucose-6-phosphate dehydrogenase,Xp21.1,其他常见的XR遗传病,甲型血友病 Hemophilia A Xq28,四、X连锁显性遗传病(XD),显性致病基因（B）位于X染色体。,正常：XbXb XbY患者：XBXb XBXB XBY,XD例:抗维生素D佝偻病(Rickets),症状：患儿于1岁左右发病，出现“O”形腿；,病理：患儿肾小管、肠道对磷、钙吸收不良而影响骨质 钙化，形成佝偻病。,进行性骨骼发育畸
8、形、多发性骨折、骨痛。,病因：致病基因PHEX定位于Xp22，编码749个氨基酸。缺失和单个碱基置换是导致疾病发生的主要原因。,2、系谱特点,女性患者比男性患者多,男性患者的女儿全部患病，儿子全部正常,连续传递,女性患者则儿子，女儿中均有该病的患者,连续,女多,父传女,3、子代发病风险：,其它常见XD遗传病,五、Y连锁性遗传病,致病基因(R)位于Y染色体上。,正常：XX XY患者：XYR,Y连锁遗传例:,患者均为男性。,2、系谱特点,父传子、子传孙。,连续,限男遗传,3、子代发病风险：,影响显性性状遗传的四种因素,表现度,外显率,显性基因(杂合状态Aa)在群体中得以表现的百分率。,杂合子(Aa
9、)在不同遗传背景和环境因素下其性状表现程度。,1、不完全显性,杂合体的表型介于纯合体显性和纯合体隐性之间。例：柴茉莉（Mirabilis jalapa）花色,AA,Aa,2、共显性,杂合体中等位基因（Aa）的两个性状都表达出来。,3、不规则显性,带显性基因的杂合体不表现症状，或表现度不同。,4、延迟显性,带显性致病基因的杂合体达到一定年龄以后才发病。,多 基 因 遗 传 病,受两对或两对以上的等位基因影响而引起的疾病，称为多基因遗传病；同时也受到环境因素的影响，所以又称为多因子疾病。,polygenic disorder,影响多基因遗传的因素（1）遗传因素（2）环境因素,多基因遗传病的疾病种类
10、（1）先天畸形 唇裂、腭裂、无脑儿（2）常见病 高血压、糖尿病、哮喘、精分症、冠心病、消化性溃疡（3）肿瘤 胃癌、肝癌、乳腺癌,多基因遗传病的特点,3,多基因遗传病的研究,4,单基因性状特点质量性状在群体中不连续分布,多基因性状特点数量性状在群体中连续分布近似正态分布,数量性状,质量性状,也称单基因遗传性状。性状在群体中的变异分布不连续。,也称多基因遗传性状。性状在群体中的变异分布是连续的。,数量遗传的多基因假说,瑞典学者Nilsson-Ehle(1909),1.数量性状遗传取决于两对或两对以上的等位基因。,2.每对等位基因作用是微小的，称为微效基因。,4.数量性状的遗传还受环境因素的影响。,
11、3.微效基因的作用可以累加，称为累加效应。,数量遗传的多基因假说,控制数量性状的多基因特点：（1）等显性(co-dominant)（2）微效基因(minor gene)（3）累加效应(additive effect)（4）主基因(major gene)BRCA1 BRCA2,1.假设三对不连锁的等位基因决定身材发育：A a;B b;C c2.每一对基因的表现行为符合分离律，三对基因之间的组合符合自由组合律。3.假设标号ABC基因使身材偏高，而abc基因使身材偏矮。,例：身高与多基因遗传,影响身高发育的环境因素：如营养好坏，是否进行体育锻炼等。遗传因素和环境因素二者组合，使数量性状的表现型分布接
12、近于正态分布曲线。,两个极端变异的个体（纯种）杂交后，子1代都是中间类型；AABBCC X aabbcc 两个中间类型的子1代个体杂交后，子2代大部分也是中间类型，但是，其变异范围比子1代要更为广泛；AaBbCc X AaBbCc 在一个随机杂交的群体中，变异的范围广泛，但是大多数个体近于中间类型，极端变异的个体很少。,多基因遗传特点,1 特定疾病或畸形的患者亲属发病率明显增高（家族倾 向），并与亲属级别成正比。,患者亲属发病率 群体发病率患者同胞、双亲、子女具有相同发病风险随亲属级别降低，发病风险迅速降低,多基因病遗传因素证据,2,唇裂腭裂患者,亲 属 受累亲属百分数 同群体相比亲属的发病率
13、,一 级 4.1 40 同胞级 0.7 8 姑和叔级 0.3 3 堂、表兄妹,单卵双生子 异卵双生子,一 致 性,性 状,唇裂腭裂 40%4%幽门狭窄 22%2%精神分裂症 46%14%胰岛素依赖性糖尿病 30%6%,2 双生子研究,单卵双生子发病的一致性明显高于异卵双生子,多基因遗传病的特点,3,易患性,由遗传素质和环境因素共同作用决定个体得多基因遗传病的风险。,易感性,由遗传素质决定个体得多基因遗传病的风险。,阈值,由易患性所导致的多基因遗传病的最低发病限度。,易患性,发病阈值,正态分布1、均数2、标准差3、面积与均数、标准差的关系,群体易患性估计：利用正态分布平均值()与标准差()之间已
14、知的固定关系求出阈值与易患性平均值之间的距离（以标准差为度量单位）的大小。,阈值与易患性平均值距离越近，说明该群体易患性水平越高，发病率亦高；相反，阈值与易患性平均值距离越远，说明该群体易患性水平越低，发病率亦低。,与关系图解,易患性平均值与阈值图解,遗传度（heritability)：又称遗传率。指遗传因素在多基因性状或疾病的形成中所起作用的大小，一般用百分率（%）表示。,100%-完全由遗传因素决定 0%-完全由环境决定,遗传度,又称遗传率，指遗传因素在多基因性状或疾病的形成中所起作用的大小，一般用百分率（%）表示,高血压遗传度为 62糖尿病遗传度（1型）75糖尿病遗传度（2型）35哮喘病
15、遗传度 80精神分裂症遗传度 80冠心病遗传度 65唇裂腭裂遗传度 76,1、包括一些常见病和常见的先天畸形，每种病的发病率均高于 0.1%。,多基因遗传病的遗传特点,2 多基因病有家族聚集倾向。患者亲属的发病率高于群体发病率，但无明显的遗传方式。,一级亲属 二级亲属 三级亲属,3 随家属级别的降低，患者亲属发病风险迅速降低。,5 发病率有种族或民族的差异。表明不同种族的基因库是不同的。,4 近亲婚配时，子女患病风险也增高，但不如AR那样显著。,多基因遗传病复发风险估计,1 多基因病发病风险与遗传度密切相关,当多基因病的群体发病率为0.1%1%，遗传率为70%80%时，用Edward公式（f=
16、p）估计患者一级亲属发病风险 f=患者一级亲属发病率 P=一般群体发病率,例：唇裂腭裂的发病率为0.17%，遗传率为76%，患者一级亲属的发病率为,f=0.0017 4%,2 一个家庭中患病人数越多，发病风险越高,3 患病严重程度越重，发病风险越高,4 随着群体发病率降低，患病亲属发病风险增高,群体发病率低，提示疾病阈值高,5 某种多基因病的患病率存在有性别差异时，表明不同性别的发病阈值是不同的。发病率低的性别患者阈值高，带有很多的易感基因，其子女发病风险也较高（尤其是发病率高的性别）。,例：女性发病率低,，则女性患者的儿子发病率高,探讨,揭示多基因疾病的发病机制,易感基因在疾病发生中的作用,关联分析（association study)是在可能的候选致病基因附近选择遗传标志（等位基因片段多态性）在患者与正常个体间进行比较，从而得到某一等位基因片段与引起致病基因关联的相对危险度（relative risk,RR）。关联分析指某基因与疾病的关联现象，而这个基因不一定是该疾病的致病基因。,连锁分析(linkage analysis)连锁分析是指某遗传标记与某性状或基因连锁，通过该标记确认致病基因。遗传标记（genetic marker)表现一定特征的、能够遵循孟德尔规律的DNA片段。,Thank You!,
