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1、1,变更药品包装材料/容器审评模块介绍,广东省食品药品监督管理局审评认证中心2012.11,2,主要内容,前言变更药品包装材料/容器的基本审评思路变更药品包装材料/容器的审评要点存在问题和案例分析,3,一、前言,药品包装材料和容器的组成：直接接触药品的包装材料和容器 外包装 附属物（如给药器具、药棉、干燥剂等）,4,一、前言,药品包装材料/容器的总体要求：能对原料药或制剂提供足够的保护 材料本身在拟定的剂型和给药途径下 是安全的 和原料药或制剂具有良好的相容性,5,一、前言,包材保护功能相关的一些特性指标避光：透光率，可选择不透明、棕色包装容器防止微生物污染：包装容器的密封性和完整性阻隔氧气以
2、及水蒸气的渗透：水蒸汽透过量、氧气透过量，封口系统的密封性等防止溶剂的挥发：水蒸汽透过量、乙醇透过量，包装容器的密封性和完整性,6,一、前言,药品包装材料和容器的变更情形：变更直接接触药品的包装材料和容器（包括 包材的类型、容器的大小和形状）变更包装系统中的附属物（药棉、干燥剂等）变更包装材料/容器的生产厂或供货商 变更外包装,7,一、前言,药品包装材料/容器变更的基本要求：使用符合药用要求、并已获得药品包装 材料和容器注册证的包材 能对保证药品质量和稳定性起到有益的 作用，或至少不降低其保护作用 药物和包装材料/容器之间不得发生不良 相互作用,8,分析变更包材的原因评价研究工作对变更的支持性
3、变更前后包装材料相关特性对比分析 稳定性研究必要时需进行相互作用研究,二、变更药品包装材料/容器的基本审评思路,9,进一步扩展立题合理性：包括品种的安全有效性、规格和剂型的合理性 处方工艺是否达到目前技术要求质量标准是否符合目前技术要求,二、变更药品包装材料/容器的基本审评思路,10,1.立题合理性 上市品种就是合理的？市售药品的上市基础和背景参差不齐以往国内临床用药不良反应监测体系不完善药物上市的风险利益综合权衡有其历史性,三、变更药品包装材料/容器的审评要点,11,三、变更药品包装材料/容器的审评要点,2.变更内容及理由,明确：“变更”还是“增加”审评时还要关注是否有关联变更并说明变更理由
4、,12,3.变更风险分析分析变更对药品质量的影响根据指导原则，确定变更分类及需要进行的研究验证工作类：微小变更类：涉及非无菌制剂的变更，并且无相互作用担心类：涉及无菌制剂、定量给药装置的变更以及有相互作用担心等的变更等,三、变更药品包装材料/容器的审评要点,13,4.包装材料和容器信息列出包装材料和容器、配件的名称、来源、药包材注册证号、质量标准等信息信息提供是否全面变更后材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中是否已有使用,三、变更药品包装材料/容器的审评要点,14,5.处方和工艺研究变更包材后的处方工艺是怎样的注射剂是否进行了处方工艺研究是否提供了变更包材后生产工艺验证以及灭菌工艺验证资料,
5、三、变更药品包装材料/容器的审评要点,15,6.药物与包装材料/容器的相容性研究 考察包装材料与药物之间是否发生迁移或吸附等，进而影响药物质量和安全性而进行的试验过程。,三、变更药品包装材料/容器的审评要点,16,6.药物与包装材料/容器的相容性研究 是否需要进行相容性研究？进行何种 相容性研究？发生相互作用的可能性相互作用可能产生安全性风险的结果,三、变更药品包装材料/容器的审评要点,17,三、变更药品包装材料/容器的审评要点,6.药物与包装材料/容器的相容性研究 不同给药途径制剂与包装系统发生相互作用的风险分级表,18,6.药物与包装材料/容器的相容性研究固体制剂或药物，与包材发生相互作用
6、的可能性较小，故一般可不考虑相容性研究；液体制剂，需考虑相互作用，尤其是含有机溶剂的制剂；给药途径风险高的制剂，需进行相容性研究。,三、变更药品包装材料/容器的审评要点,19,6.药物与包装材料/容器的相容性研究 相容性研究的基本思路获取包装组件所用材料及其组分、与药品接触方式等信息通过稳定性试验(影响因素、加速、长期)考察包装材料对药品稳定性的影响通过相容性研究考察包装材料中成分迁移进入药品的程度、包装材料对制剂中活性成分与功能性辅料的吸附程度对迁移进入药品中的浸出物水平进行安全性评估分析评价包装材料是否可以保证药品质量稳定，是否与药品相容性良好,三、变更药品包装材料/容器的审评要点,20,
7、6.药物与包装材料/容器的相容性研究 相容性研究的主要内容化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）其他剂型与包装材料的相容性研究可参照本指导原则的基本思路及主要研究内容，开展相容性研究。提取试验迁移试验 吸附试验安全性研究,三、变更药品包装材料/容器的审评要点,21,6.药物与包装材料/容器的相容性研究提取试验 采用适宜的溶剂，在较剧烈的条件下，对包装组件材料进行的提取试验研究。获得可提取物种类和水平信息，明确潜在的目标浸出物为迁移试验建立灵敏、专属的分析方法,三、变更药品包装材料/容器的审评要点,可提取物,22,6.药物与包装材料/容器的相容性研究迁移试验 采用真实制剂，与
8、所用包装材料在拟定的接触方式及接触条件下，对制剂在有效期内浸出物情况进行的研究。吸附试验 采用真实制剂，与所用包装材料在拟定的接触方式及接触条件下，对制剂在有效期内活性成分或辅料是否会被吸附或浸入包装材料，进而导致的制剂质量改变所进行的研究。,三、变更药品包装材料/容器的审评要点,23,6.药物与包装材料/容器的相容性研究安全性研究分析汇总可提取物及浸出物的种类及含量，进行必要的归属或结构鉴定；评估浸出物是否超过安全性阈值（SCT）：没超过可以接受；超过了，需进一步开展浸出物毒性的文献研究或者试验研究。超过人每日允许最大暴露量（PDE），更换包材。,三、变更药品包装材料/容器的审评要点,24,
9、7.质量标准是否符合目前技术要求 质量标准不低于国内外主流药典 以及原研产品的要求是否有能反映药品内在质量随时间变化的质量指标,三、变更药品包装材料/容器的审评要点,25,8.稳定性试验考察条件是否符合要求加速试验：402/RH75%5%或中间条件302/RH65%5%*按402/RH75%5%条件加速6个月出现不合格情况的，改按中间条件进行加速试验；乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂，直接采用中间条件；需在冷处保存的药品，252/RH60%10%；半通透性容器包装的液体制剂，402/RH25%5%,三、变更药品包装材料/容器的审评要点,26,8.
10、稳定性试验考察条件是否符合要求长期试验：252/RH60%10%或302/RH65%5%*需在冷处保存的药品，按62条件考察；半通透性容器包装的液体制剂，252/RH40%5%或302/RH35%5%变更封口系统（胶塞、容器接口等）的，是否采取倒置等合适的放置条件进行考察,三、变更药品包装材料/容器的审评要点,27,8.稳定性试验考察项目是否全面 对在药品保存期间随时间易发生变化、可能影响药品质量的项目要进行考察。包括：物理、化学、生物学和微生物学等几个方面的项目指标。留样终点有否进行无菌或微生物检查中药是否有反映药品内在质量变化的考察指标是否对有关物质进行了考察,三、变更药品包装材料/容器的
11、审评要点,28,8.稳定性试验分析方法考察时间点,三、变更药品包装材料/容器的审评要点,29,8.稳定性试验稳定性试验结果评价各考察指标变化趋势如何？是否在可接受范围？单个杂质、总杂质变化趋势如何，杂质谱的变化情况？考察期间是否有单个未知杂质超出指导原则的鉴定限，是否进行了结构确认或与原研产品进行杂质谱比较来说明其存在的安全性？考察数据是否出现过明显的异常变化，是否有调查分析，是否反映了药品稳定性的某种变化,三、变更药品包装材料/容器的审评要点,30,8.稳定性试验有效期建议如果变更前后样品进行了至少6个月加速试验和6个月长期留样试验的比较研究，且变更前后样品的稳定性变化趋势基本无差异，则可沿
12、用变更前的有效期，最长不超过24个月。对于注射制剂由玻璃包装变更为塑料包装的情况，一般仍建议根据长期留样试验情况确定有效期。如长期留样试验未满12个月时，但6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为12个月。如果仅对变更后样品进行了稳定性研究，则一般根据长期留样试验情况确定有效期。如长期留样试验未满12个月时，但6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为12个月。,三、变更药品包装材料/容器的审评要点,31,9.生产现场动态检查 注射剂包材变更涉及生产线的变更，如由玻璃包装变更为塑料包材，且使用吹灌封一体的生产技术，应进行生产现场动态检查。,三、变更药品包装材料/容器的
13、审评要点,32,1.未说明变更原因 不明确原因就不能有针对性地开展研究工作案例：某片剂，申请由铝塑复合膜袋包装改为铝塑泡罩包装，未说明变更原因。提供的变更前后稳定性对比研究资料显示，变更包装后水分增加幅度略有加大，其余考察指标的变化趋势无显著差异。变更原因调查：该药物易吸潮，首次服用开启后，剩余药片有吸潮的可能，从袋装改为铝塑泡罩也是出于这个考虑。缺少的针对性研究：首次开启后使用过程中的稳定性，可重点考察水分。,四、存在问题和案例分析,33,1.未说明变更原因案例：某泡腾片，申请由PVC-铝塑包装改为双铝包装。变更原因：泡腾片对湿度比较敏感，双铝包装防潮性能优于铝塑包装。研究验证工作：高湿影响
14、因素试验证实双铝包装防潮性较好；三批新包装样品与一批原包装样品进行了6个月的加速和长期留样稳定性试验，结果显示新包材防潮性能较好，样品稳定性与原包装相比得以改善。,四、存在问题和案例分析,34,2.变更后的包材存在安全隐患 eg：大输液采用PVC袋 天然胶塞,四、存在问题和案例分析,35,四、存在问题和案例分析,3.变更后保护作用降低案例：某胶囊剂，申请由PP-Al铝塑包装变更为PVC-Al铝塑包装。申请人对其稳定性试验结果进行分析，得出了变更包装后产品的稳定性并未下降的结论。稳定性数据显示，含量呈现一定的下降趋势药物的主要降解途径是水解，未见报导会氧化降解,36,四、存在问题和案例分析,不同
15、包装材料水蒸气、氧气透过量数据,37,四、存在问题和案例分析,常用塑料包装材料相关特性的比较,38,4.发生不良相互作用案例：某大容量注射液，申请增加聚丙烯瓶包装。聚丙烯输液瓶+塑料输液容器用聚丙烯组合盖（拉环式）输液瓶及其配件的粒料来源、配方（包括添加剂）信息 聚丙烯粒料所用添加剂包括水合铝酸碳酸镁、抗氧剂1010、抗氧剂330、抗氧剂1076、抗氧剂168,存在苯乙烯残留单体可提取物、浸出物检测 铝、镁离子AAS（委托国家局药品包装材料科研检验中心）抗氧剂HPLC 苯乙烯GC-MS,四、存在问题和案例分析,39,4.发生不良相互作用铝迁移量测定结果：三批样品均为0.1g/ml毒性资料：铝可
16、以导致神经毒性、肺纤维化和骨疾病，新生儿由于大脑发育不完全，尤其容易受到铝的损伤。美国联邦法规对大容量肠外营养输液中的铝盐安全限度为25g/L（按每日1L计算，安全限度为25g/日）；文献报道铝每日安全暴露量为2g/kg、120g/日。安全性评价：本品临床用量较大，常用剂量为500ml1000ml，折算为铝的摄入量50g/日100g/日，已经超过美国联邦法规的安全限度，已接近铝每日安全暴露量要求。,四、存在问题和案例分析,40,5.研究工作存在缺陷 相容性研究案例：某流浸膏剂，含20%乙醇，申请由玻璃瓶包装改为聚酯瓶包装。未考虑相容性。注射液申请使用塑料包材，未提供包材以及配件的组成成分以及添加剂信息，未针对性地开展提取、迁移试验，仅对塑料包材中常用的几种抗氧剂检测。方法学验证不全面，灵敏度不能满足检测要求。仅进行了提取试验，未采用含药制剂进行迁移试验。,四、存在问题和案例分析,41,5.研究工作存在缺陷 稳定性研究 考察条件不符合指导原则要求 考察项目不全面 有效期的支持不够 未进行稳定性对比试验，变更包装后样品长期留样试验时间不够；稳定性试验结果不支持拟定的有效期。,四、存在问题和案例分析,42,谢谢！,
