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1、非霍奇金淋巴瘤合并乙型肝炎病毒感染经化疗后再肝炎病毒再激活的,余双,乙肝病毒感染发生率,全世界大约1/3人口感染过HBV超过3.5亿人口为乙肝病毒携带者 我国卫生部调查结果1992年，全国HBsAg阳性者占总人口的9.75%。2006年，1-59岁人口HBsAg阳性占7.18%，15-59岁人口阳性率最高占8.57%。而1-4岁儿童阳性率最低，仅占0.96%(近10年计划免疫成效)。按人口推算，我国约9300万人为乙肝病毒携带者。,恶性淋巴瘤伴乙肝感染发生率,中山大学肿瘤医院的病例对照研究，HBV感染率（HBsAg+,HBeAg+,HBeAb+,HBcAb+)B细胞淋巴瘤 30.2%T细胞淋巴
2、瘤 19.8%其他恶性肿瘤 14.8%,Cancer 2007;109:13601364,恶性淋巴瘤接受化疗后乙肝病毒再激活,血液系统恶性肿瘤接受化疗后发生乙肝病毒激活的报告最早见于1975年。至今，已经广泛认识到细胞毒药物化疗和其他免疫抑制治疗与乙肝病毒的再激活有关。化疗导致的免疫抑制使肝细胞内乙肝病毒复制增加。免疫重建时，细胞毒T淋巴细胞杀伤含乙肝病毒的肝细胞，使肝细胞大量破坏，发生急性肝炎甚至爆发性肝炎。,恶性淋巴瘤接受化疗后乙肝病毒再激活发生率,伴有HBsAg（+）或HBcAb（+）淋巴瘤患者接受化疗或免疫抑制治疗时，HBV再激活风险高 HBsAg阳性：20-50%HBcAb阳性：3-
3、45%,乙肝病毒再激活导致急性肝炎的发生率,乙肝病毒再激活导致急性肝炎甚至爆发性肝炎发生率1450乙肝病毒再激活后表现无症状的肝功能损害急性肝炎：大片肝坏死肝功能衰竭甚至死亡，死亡率512HBsAg阳性的NHL患者化疗后，乙肝病毒激活的发生率约2050,利妥昔单抗,利妥昔单抗是人鼠嵌合型抗CD20的单克隆抗体，广泛应用于B细胞恶性淋巴瘤的治疗。临床研究显示主要不良反应是输注相关反应，未增加患者感染的发生率。已经认识到利妥昔单抗治疗后导致病毒感染发生机会增加带状疱疹、巨细胞病毒、JC疱疹病毒等感染。利妥昔单抗加化疗后发生乙肝病毒再激活，甚至爆发性肝炎而死亡。2004年美国FDA发出警告，乙肝病毒
4、携带者接受利妥昔单抗治疗时应警惕乙肝病毒再激活的危险,利妥昔单抗治疗与乙肝病毒再激活,浆细胞不表达CD20，利妥昔单抗治疗不会影响浆细胞分泌免疫球蛋白。随着CD20细胞被清除，记忆B细胞数量减少，导致免疫球蛋白水平下降。多疗程利妥昔单抗治疗后，HBV抗体滴度下降或消失，乙肝病毒抗原重新出现。Anti-HBs滴度下降和利妥昔单抗治疗次数有关，抗体滴度下降和HBV DNA负荷升高也有关。停止利妥昔单抗治疗至抗体滴度恢复可能需要6个月。,利妥昔单抗+化疗后病毒血清学的变化,Tsutsumi等监测了5个NHL接受利妥昔单抗+化疗患者的病毒血清学的变化。3个anti-HBs 阳性的患者经R+化疗后发生了
5、病毒激活性肝炎anti-HBs 滴度下降HBsAg转阳HBV DNA可检测到,Drug Saf.2005,4:599-608.,乙肝病毒再激活性肝炎的诊断,诊断乙肝病毒再激活导致的肝炎应除外其他原因所至的肝功能异常。化疗后肝炎定义为：血清ALT水平较正常值上限升高3倍或以上或ALT增高的绝对值超过100U/L。乙肝病毒再激活的诊断标准为：HBV DNA负荷是基线水平的10倍或以上或HBV DNA绝对值 105拷贝/ml诊断乙肝病毒再激活性肝炎应同时符合上述两个条件。,乙肝病毒再激活的危险因素,化疗前病毒负荷高HBeAg阳性anti-HBs阴性,HBsAg阳性,首先，检测HBV DNA水平治疗期
6、间（不论HBV DNA水平如何），均应给予NAs,核苷类似物（HAs）,预防性抗病毒治疗研究,拉米夫定是一种核苷类似物，具有抗乙肝病毒的作用，首先被批准用于慢性活动性乙肝的治疗。对于化疗或其他免疫抑制药物引起的乙肝病毒再激活，拉米夫定显示了治疗作用。之后，拉米夫定被用于接受化疗的HBV携带者的预防性治疗，所发表的一系列研究结果显示了拉米夫定的预防价值。,拉米夫定预防：历史对照研究,Yeo等：一项非随机的历史对照研究病例包括各种肿瘤类型，其中包含恶性淋巴瘤，所有患者均HBsAg阳性。拉米夫定预防性治疗65例患者，化疗前7天起服用拉米夫定至化疗结束后8周停药。历史对照组193例各种肿瘤患者，仅接受
7、化疗未接受拉米夫定预防。,J Clin Oncol 2004,22:927-934.,拉米夫定预防：历史对照研究,对照组发生乙肝病毒再激活的危险因素：应用蒽环类药物和恶性淋巴瘤。,J Clin Oncol 2004,22:927-934.,回顾性非随机研究,Lee等回顾性分析了31例HBsAg阳性的接受化疗的NHL患者拉米夫定预防组11例，非预防组 20例乙肝病毒再激活的发生率预防组 9%非预防组 85%（p0.001），其中非预防组1例发生肝功能衰竭而死亡。完成预计的多柔比星剂量强度预防组 80%非预防组 55%,J Korean Med Sci 2003;18:849-854.,历史对照非
8、随机临床研究,40例NHL和HL患者，化疗+拉米夫定预防历史对照组116例患者未接受预防性抗病毒治疗。拉米夫定预防组肝炎发生率17.5%，其中1例为病毒激活后肝炎，YMDD突变。非预防组肝炎发生率51.7%，其中6例（5.2%）因肝炎死亡。但非预防组未检测HBV DNA。,Cancer 2006;106(6):1320-1325.,预防性拉米夫定 VS 治疗性拉米夫定,Lau等，小样本临床试验随机比较了化疗同时预防性给予拉米夫定或乙肝病毒负荷增加后治疗性给予拉米夫定HBV再激活比例：0 和 53急性肝炎发生率：0 和 47应用拉米夫定治疗乙肝一年后32患者产生耐药性病毒突变。,Gastroen
9、terology,2003,125:1742-1749.,台湾随机试验,比较预防性应用拉米夫定和病毒激活后应用拉米夫定治疗的差别。所有患者为新诊断的NHL将接受CHOP化疗，同时为HBV携带者。预防组：拉米夫定在化疗第一天起应用，至化疗结束后2个月。治疗组：ALT升高到正常值上限1.5倍时治疗性应用拉米夫定。主要研究终点：化疗开始后12个月内乙肝病毒再激活的发生率。,Hepatology 2008;47:844-853.,台湾随机试验,台湾随机试验,化疗结束后，预防组2例患者分别在结束化疗的第173天和182天因HBV激活而死亡。治疗性应用拉米夫定不能改变HBV相关的肝炎严重程度。研究结论：拉
10、米夫定预防而非治疗应用，可以减少化疗相关HBV激活的发生率和严重程度。,Hepatology 2008;47:844-853.,利妥昔单抗+化疗：拉米夫定预防,韩国Kim等 24例HBsAg阳性NHL患者接受拉米夫定预防性治疗，化疗方案中75%含激素，25%含利妥昔单抗。4例患者接受过自体外周血干细胞移植。1/24例发生乙肝病毒再激活HBeAg阳性患者中：1/14 例HBeAg阴性的患者:0/10 例1例在停用拉米夫定2月后发生乙肝病毒再激活,Yonsei Med J 2007,48:78-89,HBsAg阴性、HBcAb阳性患者的病毒再激活,过去感染过乙肝，现已缓解：HBsAg阴性anti-
11、HBc阳性 anti-HBs+/-血液中已经清除了HBsAg，但在肝细胞和外周血单核细胞中仍然会长期存在少量病毒复制。一些病例报告显示了利妥昔单抗治疗后，使HBsAg阴性，anti-HBc阳性患者的乙肝病毒再激活，甚至发生爆发性肝炎致死,HBsAg阴性、HBcAb阳性患者的病毒再激活,今年，ASCO会议上报道的前瞻性研究：121例接受RCHOP化疗的HBsAg阳性的DLBCL，25例接受CHOP化疗，无一例发生乙肝病毒再激活。21例接受RCHOP化疗，5例发生乙肝病毒再激活，其中1例死于肝衰竭（p=0.0148）。不良预后因素：男性、anti-HBs阴性和应用利妥昔单抗。接受RCHOP乙肝病毒
12、再激活发生率为24%作者建议应密切监测患者至免疫化疗后6个月，或预防性应用抗病毒治疗。,J Clin Oncol 2009,27:605-611.,HBsAg阴性、HBcAb阳性患者的病毒再激活,50thASH会议上的一项报告233例NHL患者中80例（34%）为HBsAg阴性，HBcAb阳性，提示仅检测HBsAg是不够的，还应该检测HBcAb。46例患者完成足疗程RCHOP，仅1例发生病毒激活，发生率仅2%。Targhetta等报告此类患者乙肝病毒再激活的发生率为2%。,HBsAg阴性、HBcAb阳性患者的病毒再激活,日本Fukushima等HBsAg阴性,HBcAb阳性，占37.8%（48
13、/127)前瞻性分析24例（24/48例签署同意书），回顾性分析24例治疗：单CT或CT+RT4.1%（2/48）发生HBV 激活恩替卡韦治疗有效。,Annals of Oncology 20:20132017,2009,*,R,121例HBsAg阳性的DLBCL患者接受 R-CHOP,恩替卡韦,拉米夫定,恩替卡韦预防性治疗,HBsAg阴性、HBcAb阳性患者注意事项,在免疫化疗前应检测HBV DNA：可检测HBV DNA患者，其治疗与HBsAg阳性患者相似 检测不到HBV DNA（不论抗HBs状态），应密切随访ALT和HBV DNA，一旦明确HBV复发，应在ALT升高之前予以NA治疗,HBs
14、Ag阴性及anti-HBc阳性患者接受免疫化疗后乙肝病毒再激活风险部分专家推荐：抗HBs阴性和/或不能保证密切监测HBV DNA，所有接受利妥昔单抗和/或联合方案治疗的抗HBc阳性的HBsAg阴性患者，推荐预防性拉米夫定治疗,慢性乙肝患者免疫化疗前的检查,在包括中国在内的乙肝流行区，所有恶性淋巴瘤患者在接受化疗或免疫化疗前都必需检查HBsAg,anti-HBs,HBeAg,anti-HBe,anti-HBcHBsAg、HBeAg、anti-HBc阳性的患者还应检查HBV DNA。,预防性抗病毒治疗持续时间？,较多研究设计为拉米夫定持续用药至化疗结束后2个月，但已经有延迟性乙肝病毒再激活的报道。
15、对于接受利妥昔单抗加化疗的患者，目前大多数专家的共识是抗病毒治疗应持续至免疫化疗结束后6个月。,2009版NCCN指南,新增加了乙肝患者接受免疫化疗时的治疗指南HBsAg、HBeAg、anti-HBc和HBV DNA负荷阳性的患者，接受利妥昔单抗和化疗时可选择：应预防性应用拉米夫定；或化疗期间密切监测乙肝病毒负荷的变化，一旦病毒负荷升高立即治疗性给予拉米夫定。,2010 v1版NCCN指南,所有将接受利妥昔单抗治疗的患者均应检测HBsAg和HBcAb。如果HBsAg和HBcAb任一项阳性，则用PCR法检测病毒负荷。高流行区域或人群，或HBV流行情况不明，建议对将接受免疫治疗、化疗或免疫化疗的所
16、有患者进行以上检测。,2010 v1版NCCN指南,任何HBsAg+或HBcAb+患者，在抗肿瘤治疗同时给予经验性（empiric）抗病毒治疗。用PCR法监测HBV病毒负荷。在整个治疗过程中，每月检测一次，治疗结束后每3个月检测一次。如果病毒持续未检测到，抗病毒治疗被认为是预防性的。如病毒负荷未能降低，咨询肝病专家。预防性抗病毒治疗至少维持至抗肿瘤治疗结束后6个月。对于HBV有活性的患者，咨询肝病专家抗病毒治疗持续时间。,抗病毒药物的选择,拉米夫定长期应用存在耐药性病毒突变问题应用拉米夫定治疗乙肝一年后32患者产生耐药性病毒突变。（对于预期治疗疗程低于12月，或基线HBV-DNA载量低于检测下
17、限患者，可采用拉米夫定或替比夫定治疗）预防性治疗还可考虑新一代的抗病毒药物阿德福韦或恩替卡韦。但目前尚无临床试验报告阿德福韦或恩替卡韦预防乙肝病毒再激活的研究。,阿德福韦,阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，通过抑制HBV DNA多聚酶使乙肝病毒复制受抑制。和安慰剂相比，阿德福韦可使乙肝患者肝脏组织学改变明显改善，降低血清HBV DNA水平。应用阿德福韦治疗144周后仅5.9%患者发生耐药性病毒突变。,本院进行中的临床试验,在利妥昔单抗和化疗开始前一周（至少前3天）服用阿德福韦10mg，每日一次，连续服用至末次利妥昔单抗加化疗后六个月停药。所有患者均接受利妥昔单抗375mg/m2 d1所有患者均接受化疗,小 结,乙肝在我国是常见病，应该重视恶性淋巴瘤伴发乙肝问题。预防性抗病毒治疗已经被证明可以减少化疗所至的乙肝病毒再激活，使化疗剂量强度得以完成，保证化疗的疗效。预防性抗病毒治疗的疗程，NCCN已经提出了专家共识。抗病毒药物的选择还有待进一步临床资料。,新年快乐虎虎生威,
