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1、急性冠脉综合征发生机制与抗血小板治疗,中国医学科学院 阜外心血管病医院 李 建 军,21世纪-血管研究新世纪,21世纪-血管时代-心血管病根源 动脉粥样硬化-最常见血管性疾病 冠心病-危害最大的血管性疾病 慢性病变-冠脉固定狭窄 急性病变-斑块破裂与血栓形成,冠心病特殊疾病谱不稳定心绞痛、急性心梗和猝死 机制粥样斑块破裂（本身无临床表现）血管痉挛与血小板粘附、聚集继发性血栓形成导致冠脉阻塞,急性冠状动脉综合征,ACS:动脉粥样血栓形成冰山之巅,.,Presence of Multiple Coronary Plaques,Vascular Inflammation,Persistent Hyp
2、er-reactive Platelets,Clinical,Subclinical,Acute Plaque Rupture ACS(UA/NSTEMI/STEMI),动脉粥样斑块破裂的危险因素,Impaired Fibrinolysis,Fibrinogen,Hyper-reactive Platelets,Cholesterol,Smoking,Cap Fatigue,Atheromatous Core(size/consistency),Cap Inflammation,Systemic Factors,Local Factors,Homocysteine,Plaque Rupture
3、,Cap Thickness/Consistency,动脉粥样斑块破裂：血栓形成基质,斑块大小重要性,预测急性冠脉综合征发生的主要指 标是斑块的组成与特征临床尸检，50-70%的急性冠脉综合 征患者冠脉狭窄程度50%循征医学，药物干预-急性冠脉综合 征死亡率，未改善冠脉狭窄程度,动脉粥样硬化认识转变,心脏事件（急性冠脉综合征）并非粥样斑块不断进展必然现象 主要原因：斑块破裂与血栓形成斑块慢性进展与微血栓形成有关斑块快速进展与血栓形成有关,Frequency of multiple active plaque ruptures beyond the culprit lesion,Patients
4、(%),80%of Patients With 2 Plaques,N=24,急性冠脉综合征多发活动易损斑块,冠脉造影酷似正常的易损斑块,Angiographic&angioscopic images,Multiple“vulnerable”plaques detected in non-culprit segments 10-12,Culprit lesion(#8)detected withthrombus(red),Multiple“vulnerable”plaques detected in non-culprit segments 1-7,58y-man AAMI,急性冠脉综合征多处
5、易损斑块,Culprit lesion,Multiple plaquesdetected,Multiple plaquesdetected,斑块破裂的后果,破裂范围大小不一，后果亦异大斑块：破裂血栓冠脉闭塞 急性心梗或猝死小斑块：破裂小附壁血栓不稳 定性心绞痛或非Q波心梗,斑块破裂的后果,血栓形成倾向血栓形成倾向的三大要素：局部血栓源性基质（组织因子）局部血流紊乱（狭窄与切变力）血液致栓成分异常（血小板）,斑块破裂的可能转归,抗血小板治疗及其进展,AHA/ACC ACS 指南回顾2002.3发表,ACS抗血栓治疗的建议（I类推荐）,应当迅速开始抗血小板治疗。尽快给予阿司匹林，并持续用药（证据水
6、平：A）对阿司匹林过敏或肠胃道疾患不能耐受阿司匹林的住院病人，应当使用氯吡格雷（证据水平：A）对于早期非介入治疗的住院患者，应当在阿司匹林的基础上尽快加用氯吡格雷，至少一个月（证据水平：A），并持续9个月（证据水平：B）,ACS抗血栓治疗的建议（I类推荐）,计划行PCI治疗，应给予氯吡格雷至少一个月（证据水平：A），并持续9个月（证据水平：B）服用氯吡格雷者，若准备作CABG手术，在手术前尽可能停用氯吡格雷5天，最好7天（证据水平：B）除使用阿司匹林和（或）氯吡格雷进行抗血小板治疗外，应同时使用静脉普通肝素或皮下LMWH抗凝（证据水平：A）准备行导管术和PCI者，除用阿司匹林和普通肝素外，应给
7、予GP IIb/IIIa受体拮抗剂；也可以在PCI之前用GP IIb/IIIa受体拮抗剂（证据水平：A）,ESC指南关键信息2002.12发表,体检,ECG监测,采血,无持续ST段升高,GPIIb/IIIa拮抗剂冠脉造影,低危,高危,阳性,两次阴性,负荷试验冠脉造影,肝素(低分子或 普通),阿司匹林,氯吡格雷(波立维)*,Beta受体阻断剂,硝酸脂,第二次肌钙蛋白测量,*除非计划5天内进行冠脉搭桥术.,急性冠脉综合症治疗方案,反复发作的缺血 ST段动态变化(ST段压低或 短暂的ST段抬高)梗死后早期的不稳定心绞痛心肌钙蛋白升高血液动力学不稳定主要的心律失常(VF,VT)糖尿病ECG表现排除ST
8、段变化,使用GPIIb/IIIa拮抗剂冠脉造影,高危患者的治疗策略,基 础 治 疗阿司匹林,氯吡格雷(波立维),Beta受体阻断剂(如无禁忌证),硝酸脂，低分子肝素,无ECG变化第二次肌钙蛋白测量:阴性,停用肝素口服阿司匹林,氯吡格雷(波立维),Beta受体阻断剂,必要时加用硝酸酯和钙拮抗剂,负荷试验-确立冠状动脉疾病(CAD)的诊断-评估将来事件的危险,低危患者的治疗策略,积极和全面地纠正危险因素氯吡格雷(波立维):75 mg/d，维持9至 12月，和阿司匹林 75-100mgBeta阻断剂，ACEI降脂药:HMG-CoA还原酶抑制剂,无持续ST段抬高ACS长期治疗,对氯吡格雷(波立维)作为
9、对不稳定心绞痛/非ST段抬高心梗病人长期治疗的关键组成部分的认可,2002 ACC/AHA 和 ESC指南推荐使用ACC/AHA指南尽早在病人入院的时候使用氯吡格雷(波立维)，持续至少1个月并直到9个月1ESC 指南推荐将氯吡格雷(波立维)用于急性和长期治疗至少9-12月2,1Braunwald E et al.J Am Coll Cardiol 2002;40:13661374.2Bertrand ME et al.Eur Heart J 2002;23;1809-1840.,氯吡格雷：ADP受体拮抗剂,波立维是一种有效的ADP受体拮抗剂，通过拮抗ADP受体抑制血小板积聚波立维的适应证：有中
10、风史、MI或周围动脉疾病的患者。是目前唯一被证明能够防止动脉粥样硬化血栓形成临床表现的药物(CAPRIE)波立维比阿司匹林多预防26的临床事件波立维至少与阿司匹林一样安全,氯吡格雷的药效学(75mg),参 数起效时间2小时ADP诱导的血小板聚集的 4060最大抑制率 出血时间 基线12倍恢复正常时间（作用结束）7天,氯吡格雷的药物动力学,参 数吸收 快速，不受食物和制酸剂影响代谢 在肝脏中快速代谢 循环中的代谢产物包括碳酸衍生物(SR26334无活性)和活性代谢产物(无法在循环中测及)达到血浆峰浓度时间 1小时(SR26334),CAPRIE研究:Clopidogrel versus Aspi
11、rin in Patients at Risk of Ischaemic Events,CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:1329-1339.,波立维的临床益处,阿司匹林更有益,波立维更有益,相对危险度降低（%）,氯吡格雷疗效的临床证据,氯吡格雷预防的缺血性事件*比阿司匹林*多26%,25,阿司匹林1,2 氯吡格雷1,2,26%,0,5,10,15,20,24,19,预防的事件率/1,000患者/年,*心梗、缺血性中风、血管性死亡*根据CAPRIE试验和抗血小板试验协作组（APTC）荟萃分析的结果，预计每年每1000名接受阿司匹林治疗的病人可预
12、防19次缺血性事件。相比之下，预计每年每1000名接受波立维治疗的病人可预防24次缺血性事件，与阿司匹林相比有26%的差异。,CAPRIE 研究的不良反应,有事件的患者百分数（%）,阿司匹林,(325 mg/日),氯吡格雷,(75 mg/日),颅内出血,0.49,0.35,胃肠道出血,2.66*,1.99,胃肠道溃疡,1.15*,0.68,消化不良/恶心/呕吐,17.59*,15.01,腹泻,3.36,4.46*,皮疹,4.61,6.02*,中性粒细胞减少,0.17,0.10,*p0.05,Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent
13、Ischemic Events,氯吡格雷应用于不稳定心绞痛患者以预防缺血事件再发,CURE目的,主要目的 在接受标准治疗（包括阿司匹林）的不稳定性心绞痛和NQMI患者中，评价与安慰剂相比，波立维防止缺血性并发症的疗效次要目的 评价波立维在此类患者中的安全性,CURE研究设计,安慰剂1 片每日一次(6250例患者),9月随访,12 月或最后随访,3月随访,出院随访,1 月随访,无ST段抬高的急性冠脉综合征,R,N 12,50028 个国家,随机双盲治疗312个月,阿司匹林 75325 mg,波立维75 mg每日一次(6250例患者),阿司匹林 75325 mg,第一天,6月随访,波立维 300
14、mg 负荷,(不稳定性心绞或非ST段抬高性心肌梗死),R,安慰剂负荷剂量,CURE主要疗效结果,20%RRRp=0.00009n=12,562,获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,随访月数,缺血事件%,0,10,14,12,4,8,6,2,标准治疗波立维+标准治疗,CURE结论,在超过12,500例不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗死患者的 CURE 研究中:证实长期应用波立维能使缺血性事件相对危险度降低20(p=0.00009)Kaplan-Meier曲线在用药后数小时即开始分离，并在12个月的研究过程中继续维持在标准治疗的
15、基础上（包括阿司匹林）加用波立维，确实存在早期作用（数小时内），并且，在12个月的整个研究期间保持长期获益,PCI-CURE,PCICURE试验：前瞻性、随机双盲的研究。在CURE试验中接受PCI治疗的患者，随机分入标准治疗（包括阿司匹林）加波立维组，或单纯标准治疗（包括阿司匹林）组 目的验证以下假说：对预防PCI后第一个月内的重要缺血性事件,标准治疗（包括阿司匹林）+波立维组优于单纯标准治疗（包括阿司匹林）组确定PCI后接受波立维长期治疗（长达1年）将获得额外的临床益处,PCI-CURE:研究模型,R,PCI,安慰剂+ASA,氯吡格雷+ASA,PCI后30天,随访至12个月,开放式服用氯吡格
16、雷,Pretreatment,开放式服用氯吡格雷,Pretreatment,N=2,658 例 PCI,N=1345,N=1313,CURE,PCI-CURE,*1o Outcome:CV Death,MI,Urg Revasc.,Mehta SR et al.Lancet 2001:358:527-33,PCI-CURE 研究设计,在加入CURE时，患者随机进入波立维组或安慰剂组，二组的治疗均在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上进行在CURE试验过程中，所有接受PCI治疗的患者均包括在PCI-CURE研究中接受PCI的时机由医师自行决定在行PCI时，暂停研究药物，并给予开放治疗 24周在开放治
17、疗期间，允许合并应用ADP受体拮抗剂和阿司匹林随访间期为 312 个月,PCI-CURE 终点,PCI后30天内的下列联合终点:心血管死亡心肌梗死紧急的目标血运重建手术从PCI到随访结束后的下列联合终点:心血管死亡心肌梗死,PCI-CURE 基线特征,波立维+单纯标准治疗标准治疗(n=1313)(n=1345)年龄(平均,岁)61.661.4男(%)69.7 69.9 女(%)30.330.1既往心肌梗死(%)27.3 26.0 既往 PCI(%)13.4 13.8 既往 CABG(%)12.013.0,PCI-CURE 长期结果心血管死亡或心肌梗死的联合终点,0.15,0.10,0.05,0
18、.0,10,0,40,100,200,300,400,累积事件率,31%RRRp=0.002n=2658,随访天数,标准治疗 波立维+标准治疗,12.6%,8.8%,PCI-CURE 30 天结果心血管死亡、心梗、或紧急血运重建的联合终点,0,5,10,15,20,25,30,随访天数,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,累积事件率,30%RRRp=0.03n=2658,标准治疗 波立维+标准治疗,6.4%,4.5%,波立维+单纯p 值 标准治疗%标准治疗%PCI 至 30 天重要1.61.4NS危及生命的0.70.7其它重要的0.90.7轻微1.00.7NSPCI 至随访结束时重
19、要2.72.5NS危及生命的1.21.3其它重要的1.51.1轻微3.52.10.03,PCI-CURE 安全性出血并发症,PCI-CURE 结论,在CURE研究中接受PCI治疗的2658例患者中，从随机分组至随访结束，波立维治疗能使心血管死亡和心肌梗死联合终点相对危险降低 31(p=0.002)从PCI至随访结束，长期使用 波立维能使心血管死亡和心肌梗死联合终点相对危险降低 25(p=0.047)对需要行PCI的急性冠脉综合征患者，在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上应用波立维，能够获得早期的有益作用以及持续的长期益处,PCI-CURE 临床意义,PCI-CURE 试验证实了以下处理的益处:在
20、标准治疗（包括阿司匹林）的基础上早期（PCI之前）开始应用波立维对已行PCI的不稳定性心绞痛/非Q波性心肌梗死患者,在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上长期 给予波立维证实在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上加用波立维的总体安全性和耐受性CURE 和 PCI-CURE 的结果均提示，不论处理策略和计划的差异，对所有适合的不稳定性心绞痛/无Q波性心肌梗死患者，均应尽早开始波立维治疗,The CREDO TrialClopidogrel for the Reduction of EventsDuring Observation执行委员会主席:Professor Eric J.Topol主要研究者 Do
21、ctor Steven R.Steinhubl,PCI后的血小板激活早期和长期缺血事件的危险,1.Mak K-H et al.J Am Coll Cardiol.1996;27:494-503 2.Steinhubl S et al.Circulation.1999;100:18(suppl):I-380.Abstract 1993,支架植入的并发症,动脉粥样血栓形成性疾病的并发症,CREDO目的,在接受标准治疗（包括阿司匹林）的患者中，评价波立维75mg与安慰剂长期（1年）治疗的长期疗效在接受PCI的患者中，评价预先给予300mg负荷剂量治疗对28天时死亡（所有原因），心梗（Q或非Q波）或U
22、TVR联合终点的影响评价波立维的安全性，尤其是大出血事件的发生及被迫停用研究药物的频率,CREDO 终点,1年终点到1年时首次出现下列的任何事件：死亡，心梗或中风28 天终点到28天时首次出现下列症状群的任何事件：死亡，心梗或急性 TVR,1 年,CREDO 波立维在PCI患者中的疗效和安全性,A组,B组,n=2116 患者,PCI,28天,安慰剂负荷剂量+ASA 325 mg,安慰剂+ASA 81325 mg,波立维 75 mg+ASA 81325 mg,PCI前324 小时,波立维负荷剂量300 mg+ASA 325 mg,波立维 75 mg+ASA 325 mg,波立维 75 mg+AS
23、A 325 mg,基线特征,基线时的合并用药,GPIIb/IIIa拮抗剂的应用,需要PCI的临床诊断,PCI病人长期波立维治疗的益处,波立维*,安慰剂*#,心梗，中风或死亡(%),随机化后的月数,0,3,6,9,12,8.5%,11.5%,0,5,10,15,见效早,受益随着时间增加,良好治疗的病人,终点(联合)%发生事件的病人RRR,95%CI波立维*安慰剂*(n=1053)(n=1063)心梗，中风，死亡 8.511.526.9,(3.9 to 44.4)心梗，死亡 7.910.424.0,(-0.9 to 42.7)死亡1.72.3 24.6,(-38.9 to 59.1)心梗6.78.
24、420.8,(-8.4 to 42.1)中风0.90.910.0,(-21.3 to24.0)任何 TVR13.113.6 4.0,(-21.3 to 24.0)任何血管再建21.321.0-1.1,(-21.7 to16.0),波立维长期疗效:1 年的结果,波立维的亚组分析结果,CREDO-1 年结果,1年的长期结果显示心梗，中风和死亡的联合终点RRR减少了27(p=0.02)这种益处在所有的病人亚组均一致CREDO 研究的患者接受了全美最好的标准治疗：几乎半数患者接受了GPIIb/IIIa抑制剂治疗，波立维在GPIIb/IIIa的基础上显示出进一步的益处从用药到行PCI的时间很短:3 24
25、 小时(遵循方案);平均=9.8 小时,1 年,CREDO,A组,B组,n=2116 病人,PCI,28 天,安慰剂负荷剂量+ASA 325 mg,PCI前324小时,波立维负荷剂量300 mg+ASA 325 mg,波立维75 mg+ASA 325 mg,波立维 75 mg+ASA 325 mg,波立维预先治疗的早期疗效,波立维预先治疗的早期疗效,CREDO-28天结果,28天的结果显示波立维预先治疗有带来益处的趋势(300mg 负荷剂量):RRR=18.5%;p=0.23资料显示PCI的时间很重要(6h 和 24h);负荷剂量要尽可能早在静脉用 GPIIb/IIIa基础上加用波立维有进一步
26、的益处，安全性相似,总的安全性结果,没有观察到致死性的出血或颅内出血波立维的治疗持续1年，大出血的发生没有统计学显著意义的增加(8.8%vs.6.7%,p=0.07)，小出血的发生率非常相似约2/3 的大出血发生在CABG的病人中：两组的CABG 病人大出血的发生率都较高,CREDO主要结果,CREDO支持在PCI人群中长期（1年）使用波立维CREDO 显示:波立维的长期治疗（1年）可以显著地减少PCI病人的死亡，心梗和中风(RRR 27%,p=0.02)在PCI前（6小时）波立维的负荷剂量可以显著地减少28天时的死亡，心梗和UTR发生率(RRR 39%,p=0.051)。CREDO 的益处:
27、对所有的亚组病人是一致的与患者原来接受的治疗无关(接受GPIIb/IIIa拮抗剂治疗的患者在28天时显示出更多的益处)在1年时大出血事件无统计学意义的增加(8.8%vs.6.7%,p=0.07)，小出血事件相似,不稳定心绞痛/非Q波心梗,l入院后立即给予波立维300mg负荷剂量+阿司匹林，24小时后给予波立维75mg+阿司匹林服用至少1个月（2002年最新美国ACC/AHA指南推荐为可信度A级）最好用至9个月（2002年美国ACC/AHA指南推荐为可信度B级）,择期PTCA/支架术,至少在手术前服用6天3波立维75mg+阿司匹林（参见PCI-CURE临床研究，PCI择期手术前服用波立维75mg
28、+阿司匹林，中位数天数为6天）术后24小时后给予波立维75mg+阿司匹林服用至少1月（2002年最新美国ACC/AHA指南推荐为可信度A级）最好用至9个月（2002年美国ACC/AHA指南推荐为可信度B级）,急诊PTCA/支架术,入院后拟急诊PTCA/支架术，则在手术前3小时给予波立维300mg负荷剂量+阿司匹林，随即手术术后给予波立维75mg+阿司匹林服用至少1月（2002年最新美国ACC/AHA指南推荐为可信度A级）最好用至9个月（2002年美国ACC/AHA指南推荐为可信度B级）,PTCA/支架术前,如果PTCA/支架术前使用抵克立得：停用抵克立得，24小时后直接改用波立维即可（此方法适用于任何适应证）如果PTCA/支架术前使用阿司匹林：不用停阿司匹林，加用波立维即可,尊请批评指正！,Thank you for your attention!,
