毒理学教程第三版周宗灿课件.ppt

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1、毒理学 TOXICOLOGY,化学物质快速出现，环境污染日益严重,第一章 绪论,一、概念二、毒理学的研究内容三、毒理学的分类四、毒理学的研究意义五、毒理学的研究进展,一、概念,毒理学是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制(biological mechanisms)、危险度评价(risk assessment)和危险度管理(risk management)的科学。毒理学是研究外来化学物、物理和生物因素对机体产生有害作用的条件、毒作用的表现特征和作用机制、毒作用的危险度评价和安全范围判定，并为制订预防发生中毒的有关办法和法规提供科学依据。,外源性化学物质(xenobiotics)

2、在人类生活的外界环境中存在，通过与机体接触进入机体，在体内产生一定生物学作用的一类化学物质，又称“外源性物质”。,毒物 在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源性化学物质(xenobiotics)称为毒物(toxicant)。毒物可以是固体、液体和气体；与机体接触或进入机体后，能与机体相互作用，发生物理化学或生物化学反应，引起机体功能和(或)器质性的暂时性或永久性损害，严重的甚至危及生命。,毒 物,外源化学物天然毒素：动植物中合成化学物：3千万种，常用的8-10万种,内源化学物含氧自由基、含氮自由基、同型半胱氨酸等,毒物的分类 依据毒物的来源可分为两大类：I类：

3、天然毒物，包括动植物和微生物毒素，如毒蘑素、蛇毒、河豚鱼毒素、细菌毒素、真菌毒素。此外，还有天然有毒气体，矿物毒物等。I I 类：人工合成的化学物质，包括工业毒物、环境污染物、食品添加剂及食品污染物、农用化学品、日用化学品、医用化学品、军事毒药、放射性核素等。,按其用途和分布范围可分为：工业化学品：如生产用原料、辅助剂以及生产中产生的中间体、副产品、杂质、废料和成品等食品添加剂及食品污染物：如天然的或食品变质后产生的毒素，以及各种食品添加剂如糖精、香精、食用色素和防腐剂等日用化学品：如化妆品、洗涤用品、家庭卫生防虫杀虫用品等农用化学品：如化肥、农药、除草剂、植物生长调节剂、瓜果蔬菜保鲜剂和动物

4、饲料添加剂等医用化学品：如各种用于诊断、预防和治疗的化学物质，如血管造影剂、医用消毒剂和药物等。,环境污染物：如废水、废气和废渣中的各种化学物质。生物毒素（biotoxin）也称为毒素，它是活的生物体产生的一种特殊毒物。根据其来源可分为以下几种：动物毒素：由低等动物产生的毒素，如蛇毒、蝎毒；植物毒素：由植物产生的毒素，如秋水仙碱、龙葵素；霉菌毒素：由某些霉菌产生的毒素，如黄曲霉毒素；细菌毒素：为细菌产生的毒素，其中存在于细菌细胞内的毒素称为内毒素，在细菌内合成后排出菌体的毒素称为外毒素。军事毒物：主要指用于军事上的一些化学物质，如芥子气等各种战争毒剂等。放射性核素：即具有放射能的元素。,毒性

5、毒效应,指化学物引发机体有害作用的固有能力。毒性是物质内在的不变的分子性质，取决于物质的化学结构。,指化学物对机体健康的有害作用，受条件（接触途径、进入机体剂量和浓度、机体生理状况等）影响。,任何一种化学物在一定条件下都可能对机体产生有害作用。药物与毒物的区别在于适当的剂量。,选择毒性(selective toxicity)在一定的条件下，一种外源性化学物质只对某种生物有损害作用，而对其他种类的生物则没有损害作用，或者只对生物体内某些组织器官产生毒性，而对其他组织器官无毒性作用。,选择毒性的原因：物种和细胞学的差异不同生物及其组织器官对外源性化学物质亲和 力的差异 金属离子-不同植物不同生物及

6、其组织器官对外源性化学物质在体 内生物转化过程的差异 氰化物-动植物不同生物及其组织器官对外源性化学物质所致 损害的修复能力的差异,毒性作用根据其作用特点、发生的时间和部位，按不同的方法进行分类：速发和迟发性毒性作用局部和全身毒性作用可逆和不可逆作用过敏性反应高敏感性与高耐受性特异体质反应,相同剂量下个体反应数量,外源化学物对机体的毒性作用过程,外源化学物,吸收分布代谢 终毒物排泄,靶器官分子 细胞 器官,毒效应,毒物动力学,毒效动力学,中毒：生物体受毒物作用引起的功能或器质性改变后出现的疾病状态,二、毒理学的研究内容,1.毒物的暴露相：研究外源化合物进入机体的各种可能途径(呼吸道、消化道、皮

7、肤等)及影响吸收的各种因素，包括化合物本身、机体机能状态及环境因素等。2.毒物的动力相：研究外源化合物吸收入血后，在体内的转运、分布、贮存、代谢转化以及自体内排出的过程和规律。3.毒物的毒效相：研究外源化合物进入组织、器官后与机体之间的相互作用及其在靶器官引起有害作用的过程和特点。4.中毒机理的探讨：从不同水平(整体、器官、细胞及分子)研究毒性损伤的机理。5.预防、诊断、急救解毒及相应的治疗措施。6.安全性评价：通过全面分析动物实验资料，综合评价在实际生产环境中，外源化合物对人群可能造成的危害，为制定卫生标准在内的各项预防措施提供依据。,毒理学的两个基本功能,检测理化因素产生有 害作用的性质(

8、危害性鉴定功能),评价在特殊暴露条件 下出现毒性的可能性(危险度评价功能),描述毒理学(descriptive toxicology)机制毒理学(mechanistic toxicology)管理毒理学(regulatory toxicology),毒理学研究的三个主要研究领域：,（一）描述毒理学（descriptive toxicology)通过一定的方法研究毒物对生物（人、动物、植物）的毒性 有无 性质 强弱 是机制毒理学和管理毒理学的基础,（二）机制毒理学（mechanistic toxicology)研究化学物对生物机体产生毒作用的细胞、生化、分子机制。用途：预防、治疗、管理。,证实与

9、人类直接相关的实验动物中所观 察到的损害(如癌症、出生缺陷等)有机磷 验证与人类可能无关的发生于实验动物 中的有害效应 糖精 设计和生产较为安全的化学物以及合理 治疗化学中毒和临床疾病 反应停进一步加深对相关基础学科的了解 河豚毒素,机制毒理学研究资料主要有以下四方面用途,（三）管理毒理学（regulatory toxicology)根据描述、机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规、条例和管理措施并使之付诸实施，以确保化学品、食品、药品等进入市场足够安全，以保证人民群众身心健康。（如卫生标准的制定）,三、毒理学的分类,1.从机制研究可分为：细胞毒理学、遗传毒理学、膜毒理学、

10、生化毒理学、分子毒理学。2.从研究内容上可分为：描述性毒理学、机制性毒理学和管理毒理学(也有称为法规毒理学)三部分。3.从研究对象可分为：昆虫毒理学、兽医毒理学、人体毒理学和植物毒理学。4.从研究领域可分为：药物毒理学、环境毒理学、食品毒理学、工业毒理学、临床毒理学、法医毒理学、分析毒理学、军事毒理学、管理毒理学。5.从研究的靶器官或系统可分为：肝脏毒理学、肾脏毒理学、神经毒理学、生殖毒理学、免疫毒理学、皮肤毒理学、血液毒理学。,毒理学分支,毒理相关学科,四、毒理学发展史-毒物的发展史古代：毒药的历史可追溯到公元前4500年之前，常是作为武器、解毒药或医疗药。南美箭毒树（马钱子属马钱科），见血

11、封喉，用于毒镖和毒箭。,第一份下毒杀人的记录出现在基督时代的罗马帝国。埃及艳后就用奴隶来实验天仙子、颠茄和亚萨普蛇毒（最后其自杀所选用的蛇）。,上品120种为君无毒，主养命，多服久服不伤人，如人参、阿胶；中品120种为臣，无毒或有毒，主养性，具补养及治疗疾病之功效，如鹿茸、红花；下品125种为佐使，多有毒，不可久服，多为除寒热、破积聚的药物，主治病，如附子、大黄。,中国我国最早的一部药物学专著神农本草经，是秦汉时期众多医学家总结、搜集、整理当时药物学经验成果的专著。将药物按其功能分为上品、中品和下品。,中国公元610年，隋代巢元方著的诸病源候论公元752年，唐代王焘的外台秘要等古代医书中均注意

12、了有毒物质的毒性。公元1247年，宋代宋慈著法医学洗冤集录中记载了服毒、解毒和验毒方法。公元1590年，明代李时珍本草纲目对许多毒物均有记载。,中世纪（15、16、17世纪）：出现下毒、试毒者，最流行的毒药是砒霜近代 毒药的正式研究开始于19世纪早期，标志是生理学家克劳德伯纳得研究马钱子的药效1814年，出版毒理学专著1830年，几乎所有的的无机化学物的成分都能通过化学分析的方式而得知，但不能分析出有机毒药1851年，比利时化学家让塞尔维斯塔提取出生物碱,现代 20世纪初，砒霜使用率很高20世纪中期，则非常流行使用氰化物毒药20世纪以后，工业大发展，化学药品增多了，人工毒药纷纷出现。,毒物毒性

13、等级划分（针对正常人）6级 剧毒 少于5mg/kg 少于7滴 5级 极毒 5-50mg/kg 7滴至1勺 4级 很毒 50-500mg/kg 1勺至1盎司 3级 有毒 0.5-5g/kg 1盎司至1品脱或1磅 2级 轻毒 5-15g/kg 1品脱至1夸脱 1级 微毒 15g/kg以上 1夸脱或2.2镑以上,名称：砷、三氧化二砷、氧化亚砷、白砷、灰砷、金属砷，砒霜。毒性：5级 性质：纯净的砷是灰色的晶体，具有金属性；自然状况下是白色的粉末状。谋杀中，多以固体吞食物出现，其实作为汽状一样可以用作毒药使用。但固体与气体中毒症状是有区别的。,发作时间：症状最快会在1.5h内出现，急性中毒者会在24h内

14、死亡。解毒：洗胃，注射“凝固剂”，肾透析手术 注意：砷中毒的症状与胃炎有相似之处，慢性砷中毒会引发结肠炎,传统毒药-砷,症状：出现皮疹，甚至皮肤癌变。最常见的则是胃剧痛，还有腹泻并带血，呕吐，体温下降，血压下降，头晕，痉挛，严重的是昏迷，血液循环停止导致死亡。如果不是猝死，则中毒者会出现头疼、语言混乱或瘫痪，几天之内，砷会侵入肝脏和肾脏。砷一般可以在患者的头发、指甲和尿液中找到，但如果是猝死者，则砷会在消化系统中被找到。慢性中毒者手脚会极度疼痛，局部肿胀，脱发，心力衰竭等。,名称：氰化物，钾氰化物，钠氰化物、氢氰化物 毒性：6级 性质：除氢氰化物为液体，氰气和氰化氢为气体外，其它为白色固体，带

15、有刺鼻的杏仁味道。固体需要吞食，气态可由皮肤吸收。另外比较特殊的是某些基质化合物遇到胃里的盐酸会合成氰化物。,传统毒物-氰化物,症状：无论固体、液体或气体中毒，会导致人失去知觉、抽搐或死亡。摄入量可致死的话，中毒者呼吸急促，头晕，面色发红，恶心，呕吐，心动过速，血压下降，抽搐，4h内死亡，就算注射钠硝酸盐，10h后仍会死亡。中毒的尸体有杏仁味，但不是所有的人能闻出来，另外死者的血液变成樱桃红色。发作时间：1-15分钟，若是吸入氰化物，则瞬间死亡。解毒：强调迅速（半小时之内），服用戊基亚硝酸盐，洗胃，吸纯氧或注射硫代硫酸盐（吸入氰化物）。,毒性：6级 性质：无色水晶粉末，刺鼻气味，可通过皮肤和眼

16、睛中毒。很多植物含有马钱子碱 症状：破坏中枢神经，导致强烈反应，最终会导致肌肉萎缩。中毒者会窒息，无力及身体抽搐。中毒者会先脖子发硬，然后肩膀及腿痉挛，直到中毒者蜷缩成弓形。并且只要中毒者说话或做动作就会再次痉挛。尸体仍然会抽搐，面目狰狞。马钱子碱中毒是十分痛苦的，其表现与破伤风有类似。发作时间：10-20分钟 解毒：服用活性碳，洗胃，绝对的静置，不可有任何声音或强光。注意：少于常量的摄入不会引起任何症状，甚至可以杀死肠道中的寄生虫,传统毒药-马钱子碱,中国传统的毒药断肠草：是野生藤本植物，学名雷公藤，茎高三四米，叶互生，花小色白，根、茎、叶剧毒。它是葫蔓藤科植物葫蔓藤，一年生的藤本植物。其主

17、要的毒性物质是葫蔓藤碱。据记载，吃下后肠子会变黑粘连，人会腹痛不止而死。一般的解毒方法是洗胃，服碳灰，再用碱水和催吐剂，洗胃后用绿豆、金银花和甘草急煎后服用可解毒。,中国传统的毒药鸩酒：一种传说中的猛禽，比鹰大，鸣声大而凄厉。其羽毛有剧毒，用它的羽毛在酒中浸一下，酒就成了鸩酒，毒性很大，几乎不可解救。五毒散：用金叶菊、黑心莲、沾了瘴毒的桃花、苗疆寒碧潭中的紫藤、再加上碧蚕蛊五种毒物烧灰炼成的剧毒毒药。金蚕蛊毒：天下毒物之最。此毒传自苗疆，以金蚕制粉成毒，无形无色七巧化骨散：至毒之药。人一旦中之，在半个时辰内就会皮肉溃兰，销骨为水。天山雪莲：新疆天山特产花卉。将此嚼碎服下能制百毒。,氰化物：氢氰

18、酸、氰化钾，一克可杀500人毒鼠强：超过氰化物几倍 是德国科学家在1949年首次合成的，化学名称为“四亚甲基二砜四胺”，其毒性极大，被实验动物食入后，毒物未达到胃里毒性便发作，每1000克体重使用0.2毫克，几分钟即可死亡，且化学结构非常稳定，不易降解，可造成二次、三次中毒。,世界著名的毒药-普通毒药,尼古丁：略强过毒鼠强 蛇毒：氰化物的30倍 蓖麻毒素：其毒性是氰化物的70倍，也就是说一克可杀35000人,世界著名的毒药-普通毒药,相思子毒素：成年人摄入的致死剂量小于0.01克，其毒性强度是蓖麻毒素的70 多倍，中毒的人会全身内脏溃烂而死。来源：相思子毒素是从豆科藤本植物相思子的种子中提取的

19、一种剧毒性高分子蛋白毒素，其含量约占种子2.8%3.0%,世界著名的毒药-剧毒毒药,沙林毒气 毒性：一滴针眼大小的沙林毒气液体就能导致一名成人很快死亡 症状：受害者会因为肺部肌肉萎缩窒息而死，死前会出现抽搐、口吐白沫和视力模糊等症状。VX钒化合物神经毒素炭疽毒素：在100平方公里的范围内造成大规模杀伤要用4吨蓖麻毒素，只需用一千克炭疽毒素孢子 肉杆菌毒素：一克可以杀1200万人，是目前已知在天然毒素和合成毒剂中毒性最强烈的生物毒素,世界著名的毒药-剧毒毒药,肉杆菌毒素：猪肉中的肉杆菌分泌出的毒素，是一种含有高分子蛋白的神经毒素，它主要抑制神经末梢释放乙酰胆碱，引起肌肉松弛麻痹，特别是呼吸肌麻痹

20、是致死的主要原因。从肉毒杆菌中分离出毒素结晶至今已获得七种（A，B，C，D，E，F和G）类型的毒素，能引起人员中毒的主要是A、B和E型毒素，其中以A型军用意义最大。A型结晶毒素是由19种氨基酸组成的单一蛋白质，分子量为90120万，化学结构目前尚不清楚。A型肉毒毒素的气溶胶对人吸入的致死量为0.3g。,肉毒毒素经消化道吸收中毒，一般经过1272h的潜伏期，开始出现全身中毒症状。早期症状有恶心、呕吐及腹泻等，继之出现头痛、头昏、眩晕、软弱无力，中毒的重要特征为视力紊乱：复视、斜视、瞳孔散大、视力模糊，同时伴有眼球震颤，这是眼内外肌麻痹的结果。严重病人有吞食、咀嚼、语言、呼吸等困难，排痰及抬头困难

21、，共济失调等，神志清楚。症状继续发展则出现进行性呼吸困难，全身肌肉松弛性麻痹。继则脉搏加快，血压下降，短时间抽搐，意识丧失，最终因呼吸衰竭、心力衰竭或继发肺炎等而死亡。通过呼吸道吸入中毒，一般症状发展迅速且严重。,毒理学发展史-毒理学的启蒙和发展启蒙 近代毒理学的研究始于16世纪，瑞士医生帕拉塞尔斯(Paracelsus,14931541)，最先奠定毒理学的实验基础，萌发了近代毒理学，摆脱了直观和经验研究的模式，尝试用实验研究、分析对比和逻辑推理的方法来观察事物的本质和规律，取得前所未有的成就。,毒理学发展史-毒理学的启蒙和发展启蒙 帕拉塞尔斯关于毒理学的名言：Alle Dinge sind

22、Gift und nichts ist ohne Gift;allein die Dosis macht,dass ein Ding kein Gift ist.All things are poison and nothing is without poison,only the dose permits something not to be poisonous.所有的物质都是毒物，没有一样没有毒，只有剂量才能使药物不成为毒物”。,毒理学发展史-毒理学的启蒙和发展发展 1813年，西班牙籍学者奥菲拉 Orfila(1787-1853)27岁出版了第一本毒理学专著“Traite de tox

23、icologie(普通毒理学)”，并提出毒理学是一门独立的学科。法国生理学家Claude Bernard(18131878)研究一氧化碳和箭毒的毒性作用及性质。19世纪末德国科学家出版了许多有关实验方法及描述多种毒物的专著，促进了近代毒理学的成熟。,毒理学发展史-毒理学的启蒙和发展发展 20世纪发展为现代毒理学，形成多学科交叉建立学术队伍1958年美国发行第一份专业杂志“Toxicology and applied pharmacology毒理学和应用药理学”。1960年，美国是第一个成立了毒理学会的国家。我国自20世纪80年代开始形成，于1993年12月9日正式成立中国毒理学会。,法医毒理学

24、(forensic toxicology)药物毒理学(drug toxicology)环境毒理学(environmental toxicology)职业毒理学(occupational toxicology),毒理学研究的其他领域,环境毒理学,定义：是研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。环境毒理学属于环境科学的范畴，也是生命科学和毒理学的分支学科。,环境毒理学的研究对象,各种生物特别是对人体产生危害的各种环境污染物，包括物理性、化学性及生物性污染物，其中以环境化学物为主要研究对象。,环境毒理学的研究任务,机理研究，探索早期检测指标与生物标志物，为

25、制定环境卫生标准和有效防治环境污染对人体健康的危害提供理论依据；研究损害作用及其机理、早期损害指标及防治理论和措施；保护包括人类在内的各种生物的生存和持续健康的发展。,五、毒理学的研究方法-研究意义,从生物医学角度研究化学物对生物机体的损害作用并指出有害影响发生的机率的科学。其研究目的是为保护生物体的健康或安全提供科学依据，因此从学科性质上毒理学属于预防医学，贯穿了预防为主的思想。研究对象广泛，包括化学因素、物理因素、生物因素，而生物体包括人、动物、植物，因此毒理学与药理学、生理学、病理学、化学、生物化学、生物学有联系；因而，毒理学在临床医学、药学、环境保护、动物学、优生优育、职业劳动保护和食

26、品卫生等领域中均有广泛用途。,毒理学的研究方法,对已知化学物的毒理学评价和危险性分析,已知疾病的环境病因探索,游离的动物脏器、组织、细胞（体外实验 in vitro test）,整体动物（体内实验 in vivo test）,流行病学研究,受控的临床研究,环境毒理学研究方法,体内实验法(in vivo test):多用于检测外源化学物的一般毒性。急性毒性试验亚急性毒性试验 亚慢性毒性试验慢性毒性试验,环境毒理学研究方法,体外实验法(in vitro test)：利用游离器官、培养细胞或细胞器进行 毒理学研究，多用于对机体急性毒作 用的初步筛选，作用机制和代谢转化 过程的深入研究。,动物试验,体

27、内试验,体外试验,一般毒性试验,特殊毒性试验,微生物试验,哺乳动物试验,急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性慢性毒性,致突变致癌致畸,致突变,器官水平组织水平细胞水平亚细胞水平分子水平,环境毒理学研究方法,人体观察(Human Toxicology)临床毒理学 通过中毒事故的处理和治疗人体志愿者试验：低浓度、短时间、轻度、可逆,环境毒理学研究方法,流行病学研究(Epidemiological Study)描述性流行病学调查：提出病因假 设、已知病因了解严重程度 分析性流行病学调查：验证假设，确定因果关系,药物毒理学之药害事件,3、磺胺酏剂与肾脏损害 药物：二甘醇的磺胺酏剂；治疗：感染性疾病；美国，马森

28、吉尔药厂，未经批准，采用二甘醇代替酒精；危害：肾功能衰竭；,药物毒理学之药害事件,4、拜斯停与横纹肌溶解症 药品名：西立伐他汀钠片 治疗：高脂/胆固醇血症；德国拜尔公司，1997年上市；我国2000年4月进口；危害：横纹肌溶解症，肾损害；FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。,药物毒理学之药害事件,5、盐酸苯丙醇胺与脑卒中 药物：盐酸苯丙醇胺，PPA;鼻塞；含于多种感冒药中（当时的 康泰克、康得、感冒灵胶囊）；危害：出血性脑卒中；FDA于2000年11月6日，我国于2000年11月14日撤销一切含PPA的制剂。,药物毒理学之药害事件,6、氨基糖苷类抗生素与耳聋

29、药物：庆大霉素，卡那霉素；治疗：感染性疾病；危害：我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占60%，约100万。,按研究对象分 昆虫毒理学兽医毒理学 人体毒理学 植物毒理学,六、毒理学展望,1.从高度综合到高度分化,按研究领域分药物毒理学环境毒理学食品毒理学工业毒理学 临床毒理学 法医毒理学 分析毒理学 军事毒理学 管理毒理学,按靶器官分肝脏毒理学肾脏毒理学神经毒理学生殖毒理学免疫毒理学血液毒理学皮肤毒理学,毒理学展望,1.从高度综合到高度分化,按机制研究分细胞毒理学遗传毒理学膜毒理学生化毒理学分子毒理学,第一个“R”是替代试验(Replacement)，即利用简单的生物系统如培养的细菌，哺乳 动物和

30、人的组织、细胞以及特殊的动物器官 或非生物构建体系等方法取代动物试验 第二个“R”是减少动物的使用数量(Reduction)，在保证实验质量的前提下，选 择合适动物和方法，改进实验设计，减少动 物用量第三个“R”是精化和改良技术(Refinement)，尽量减轻实验过程对动物造成不必要的痛苦和伤害第四个“R”责任(Responsibility)，主要是增 强人们的伦理观念，不仅对动物负责，更 要对人类负责，保证各类产品进入市场后，在正常和可预见的使用条件下对消费者无伤害,毒理学展望,2.毒理学方法的替代与更新(3R原则),应用基因组学、蛋白质组学的原理和技术 为建立高通量毒性检测，有害因素鉴定

31、方 法提供了技术支特 毒理基因组学生物标志物：发展个体的危险度评价 转基因生物的应用,毒理学展望,3.新技术新方法的应用,危险度评价程序的四个步骤 危害性认识 剂量-反应关系评价 接触评定即明确人群接触特定化学物总量，并阐明接触特征危险度特征分析,毒理学展望,4.危险度评价和危险度管理,人类基因组计划(HGP,1990)环境基因组计划(EGP,1998)毒理基因组学(Toxicogenomics,2000)系统毒理学(Systems toxicology,2002)表基因组学(Epigenomcs,2003),毒理学展望,5.系统毒理学,通俗而言，系统毒理学是将毒理基因组学，传统毒理学和生物信

32、息学融合在一起而形成的一个体系，系统毒理学不仅要收集细胞成分信息，而且要了解这些成分对毒物应答的对应信息，因此，必需进行系统的结构生物学“应激测试”以获取生物体对该应激的适应、生存或死亡等方面的资料。,化学品安全管理的基本模式,第二章 化学物对机体的作用-毒效学,一、毒效应谱二、剂量-反应关系三、毒性参数和安全阈值,一、毒物（toxicant,poison,toxic substance）及其损害作用 在一定的条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变、甚至危及生命的化学物质。,机体对环境有害因素的反应 p19 图2-1,外源化学物在机体内可引起一定

33、的生物学效应，其中包括损害作用和非损害作用。损害作用是外源化学物毒性的具体表现。有害作用也称为健康效应，即引起功能紊乱、损伤、疾病或死亡的生物学效应。,1.毒性（toxicity）定义：是指外源化学物质与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，或简称为损伤生物体的能力。解释一种化学毒物对机体的损害能力越大，其毒性越高。剂量是影响化学毒物毒性的关键因素。还要考虑接触条件对化学毒物毒性及性质的影响，包括接触途径、接触时间、速率、频率等因素。毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害；而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性。,二、毒性及其分级,影响毒性的因素

34、：性质：化学物的自身特征决定。剂量：指动物机体每公斤体重接触毒物的量（mg/kg)或环境中浓度（mg/L、mg/m3）来表示。暴露特征：接触途径：经注射、口服、体表皮肤粘膜、呼吸道吸入等。接触期限：接触时间的长短。接触速率：单位时间内接触的量，高者毒性大。接触频率：单位时间内接触的次数，高者毒性大。,接触期限急性毒性试验 24小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验 在1个月或短于1个月的重复染毒亚慢性毒性试验 在1个月至3个月的重复染毒慢性毒性试验 在3个月以上的重复染毒,接触频率,毒作用的浓度范围,1,2,3,A,C,C,B,A,B,单次染毒,重复染毒,图2-1 在不同的染毒频率和消除率的条件下

35、，剂量和靶器官内浓度的关系,靶器官中的浓度,线A消除极慢的化学物（T1/2，1年）；线B消除率等于染毒频率（T1/2，1天）；线C消除率快于染毒频率（T1/2，5小时）；每天染毒一次。,2.选择毒性（selective toxicity）定义：指某种化学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其它组织器官不具有毒性作用。,化学毒物出现选择毒性的原因：物种和细胞学差异（动、植物细胞）不同生物或组织器官对化学毒物生物转化过程的差异（磺胺类药物抗菌机理）不同组织器官对化学毒物亲和力的差异 不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异,3.毒性分级 毒

36、理学研究不同实验条件不同的毒性终点（toxic endpoint）如：急性：死亡 亚慢、慢性：生理、生化代谢血液或病理学方面的变化 遗传毒性：基因突变、chro畸变、畸形、肿瘤形成 故分级标准不多，但不统一,物质毒性级别的划分,外源化学物对机体的损害作用具有下列特点：,1.机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受 到影响，寿命可能缩短；2.机体功能容量降低；3.机体维持内稳态的能力降低；4.机体对外加应激的代偿能力降低；5.机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。,三、毒性作用分类,外源化学物对机体的毒性作用可按以下几方面进行分类：1.速发或迟发性作用 2.局部或全身作用 3.可逆或不可逆

37、作用 4.过敏反应 5.特异体质反应,1.速发或迟发性作用,速发作用指某些化学毒物与机体接触后在短时间内出现的毒效应。如氰化钾和一氧化碳等引起的急性中毒。解释：一般说来，接触毒物后迅速中毒，说明其吸收、分布快，作用直接；反之则说明吸收缓慢或在作用前需经代谢转化。中毒后迅速恢复，说明毒物能很快被排出或被解毒；反之则说明解毒或排泄效率低，或已产生病理或生化方面的损害以致难以恢复。,1.速发或迟发性作用,迟发作用指机体接触化学毒物后，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。如：有机磷类物质具有迟发神经毒，在急性中毒恢复后10天左右，可出现肢体麻痹、共济失调等病变。又如：致癌性外源化学物，人类一般要在初

38、次接触后1020年才能出现肿瘤。,2.局部或全身作用,局部毒性作用是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。如：接触具有腐蚀性的酸碱所造成的皮肤损伤；吸入刺激性气体引起的呼吸道损伤等。,2.局部或全身作用,全身毒性作用是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。如：一氧化碳引起机体的全身性缺氧。有些物质两种作用兼而有之。例如四乙基铅可作用于皮肤的吸收部位，然后分布至全身对中枢神经系统和其他器官产生毒作用。,3.可逆或不可逆作用,可逆作用是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。一般情况下，机体接触外源化学物的浓度愈低，时间愈短，造成的损伤愈轻，则脱离接触后其毒

39、性作用消失得就愈快。不可逆作用是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。,3.可逆或不可逆作用,化学物的毒性作用是否可逆，在很大程度上还取决于所受损伤组织的修复和再生能力。例如：肝脏具有较高的再生能力，因此大多数肝损伤是可逆的；反之，中枢神经系统的损伤，多数情况下是不可逆的。,4.过敏反应,定义：过敏（超敏）反应(hypersensitivicy)，也称变态反应(allergy)，是一种异常的免疫增强。指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同的抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。,4.过敏反应,引起这种过敏性反应

40、的外源化学物称为过敏原，过敏原可以是完全抗原，也可以是半抗原。许多外源化学物作为一种半抗原，当其进入机体后，首先与内源性蛋白质结合形成抗原，然后再进一步激发抗体的产生。当再次与该外源化学物接触后，即可引发抗原抗体反应，产生典型的变态反应症状。变态反应是一种有害反应，没有典型的S型剂量-反应关系曲线，但对特定的个体来说，变态反应与剂量有关。例如一个经花粉致敏的人，其过敏反应强度与空气中花粉的浓度有关。,4.过敏反应,常见的过敏原呼吸道-花粉、尘螨、霉菌等；消化道-鱼、虾、肉、蛋、牛奶等；皮肤-昆虫的毒素、化学物质香精酒精等；肌肉、静脉-化学药物（青霉素）及异种动物血清等,4.过敏反应,过敏反应的

41、常见疾病（一）过敏性休克 1.药物过敏性休克 2.血清过敏性休克（二）呼吸道过敏反应 过敏原：尘土、花粉、霉菌、动物皮屑或呼吸道感染等。常见病：过敏性鼻炎和过敏性哮喘。（三）消化道过敏反应 过敏原：鱼、虾、蛋、奶及一些药物。常见病：过敏性胃肠炎。（四）皮肤过敏反应 过敏原：多种抗原，或冷热刺激、日光照射、寄生虫感染等。常见病：荨麻疹、湿疹、皮炎、神经血管性水肿。,皮肤过敏症,眼睑水肿,荨麻疹,湿疹,5.特异体质反应,通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。例如：苯丙酮酸尿症：临床上常简称为 PKU，可怕的智力障碍遗传病，属常染色体隐性遗传。是因苯丙氨酸羟化酶基因缺陷引起的氨基酸代谢障碍性

42、疾病。由于缺乏苯丙氨酸羟化酶不能生成酪氨酸，大量苯丙氨酸脱氨后生成苯丙酮酸，随尿排出。患病儿童患者因苯丙酮酸中毒造成大脑损伤，可出现先天性痴呆。本病属常染色体隐性遗传。其发病率随种族而异，美国约为1/14000，日本1/60000，我国1/16500。,关于乳制品问题有人喝乳产生腹泻现象，可判断为“乳糖不适症”，其原因是体内缺少乳糖分解酶，不能使乳糖分解产生果糖和葡萄糖。同样有人不能喝酒，主要也是乙醇分解酶的问题,图.搅拌型酸奶 1 培养罐 2 冷却器 3 杯灌装机,图.凝固型酸奶 1 杯灌装机 2 培养室 3 速冷室,联合作用的类型协同作用：指两种或两种以上化学污染物同时或数分钟内先后与机体

43、接触，其对机体产生的生物学作用强度远远超过它们分别单独与机体接触时所产生的生物学作用的总和。相加作用：指多种化学污染物混合所产生的生物学作用强度等于化学污染分别产生的作用强度的总和。,环境化学物的联合毒性作用,独立作用：指多种化学污染物各自对机体产生毒性作用的机理不同，互不影响。拮抗作用：是两种或两种以上的化学污染物同时或数分钟内先后输入机体，其中一种化学污染物可干扰另一化学污染物原有的生物学作用，使其减弱，或两种化学污染物相互干扰，使混合物的生物作用或毒性作用的强度低于两种化学污染物任何一种单独输入机体的强度。,增强作用：一种环境化学物本身对机体并无毒性，但能使与其同时进入机体的另一种环境化

44、学物的毒性增强，这种作称为增强作用或增效作用。,联合作用类型的评定,1、联合作用系数法2、等效应线图法,参见p 111,四、靶器官(target organ),化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择毒性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。毒物直接发挥毒作用的器官称为靶器官，出现毒性效应的器官称为效应器官。效应器官可以是靶器官，或不是靶器官。例如马钱子碱中毒可引起抽搐和惊厥，靶器官是中枢神经系统，效应器官是肌肉。,如何区分靶器官和效应器官？,高危险人群,在相同的环境刺激下，少数人反应强烈，而多数人反应不大。这些易受环境因素损害的易感人群称为高危人群。对个

45、体危害的原因：暴露于有害因素暴露的特定时间（年龄、生理状况、营养）个体的易感性（遗传因素、性别、年龄、健康状况）,哪些人可能是高危人群？,五、生物学标志(biomarker),生物学标志是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为接触标志，效应标志和易感性标志。,接触生物学标志(biomarker of exposure)是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂

46、量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。,效应生物学标志(biomarker of effect)指机体中可测出的生化、生理、行为等方面 的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括反映早期生物效应(early biological effect)、结构和或功能改变(altered structurefunction)、及疾病(disease)三类标志物。,易感性生物学标志(

47、biomarker of susceptibility)是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。,生物学标志,接触标志,效应标志,暴露,吸收剂量,靶剂量,生物学效应,健康效应,易感性标志,图2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系,如何寻找和建立biomaker?,六、剂量反应关系,剂量(dose)是决定外源

48、化学物对机体损害作用的重要因素。,反应（response）指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。分为量反应和质反应两类。量反应：通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应称为量反应。质反应：用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应。,（1）、效应和反应效应(effect)是量反应，指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示

49、，例如毫克等。例如某种有机磷化合物可使血液中胆碱酯酶的活力降低，四氯化碳能引起血清中谷丙转氨酶的活力增高，苯可使血液中白细胞计数减少等，均为各种外来化学物在机体引起的效应。反应(response)是质反应，指接触某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。如：乐果的注射量和小鼠死亡率的关系；职业病中的苯长时间接触与白血病发生率的关系（14/105)。,（2）、剂量-效应关系和剂量-反应关系 随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中

50、所占比例增加。,如果某种外源化学物与机体出现的某种损害作用存在因果关系，则一定存在明确的剂量-效应或剂量-反应关系。剂量-反应关系研究所得参数可比较不同化学物的毒性；是安全性评价和危险性评定的重要内容。,（3）、剂量-反应曲线,定义 以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率或比值为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。分类 常见的剂量-反应曲线有以下4种形式：1直线；2抛物线；3S形曲线（对称/非对称）；全或无反应,毒效产生的受体理论（基于细胞生物学理论）,生物体存在内源性配体，如细胞膜受体、胞浆受体、核受体配体与受体特异性结合，引发受体构象改变，刺激下游信号系统，如钙离子信