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1、环孢素肾毒性的理性思考,新山地明:平衡的选择,目录,什么是环孢素肾毒性全面分析环孢素肾毒性的临床影响:获益风险发生环孢素肾毒性的危险因素安全的双重保障:理性选择,规范使用,环孢素肾毒性:历史,Calne 等于1978年首次在肾移植患者的临床研究中提出环孢素存在肾毒性,Transplantation Proceedings,36(Suppl 2S),229S233S(2004),环孢素作用机制,环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖,抗原提呈细胞,T辅助细胞CD4,供体 HLA,IL-1,T辅助细胞CD4,IL-2受体,IL-2受体,IL-4,5,6受体,B 细胞,补体激活,肾 脏
2、,免疫反应的激活和扩增,细胞免疫,体液免疫,Buurman WA et al.J Immuol.1986;136:4035-4039Morris PJ.Cyclosporine.In:Morris PJ,ed.Kidney transplantation:Principles and Practice.3rd ed 1988:285-317,环孢素肾毒性机制,环孢素肾毒性、免疫抑制功效均与钙调神经蛋白抑制密切相关,环孢素亲合素,环孢素,钙调神经蛋白活性,活化T 细胞核因子(NFAT)去磷酸化,转录因子进入细胞核,活化、转录相关基因:IL-2、IL-2受体、干扰素、肿瘤坏死因子等等,免疫抑制疗效
3、,Transplantation Proceedings,36(Suppl 2S),229S233S(2004),环孢素还可以影响其他基因的转录，例如NO合成酶、TGF-、内皮素1等等，导致其肾毒性,环孢素肾毒性概述,特征改变肾小动脉改变，尤其是入球小动脉肾小管间质改变分类急性毒性慢性毒性,Transplantation Proceedings 2004;36(Suppl 2S):135S-138S,环孢素肾毒性组织学改变,急性肾毒性功能性无结构改变肾小管毒性肾小管空泡改变肾小动脉毒性 肾小动脉平滑肌细胞凋亡、早期透明样变慢性肾毒性肾小管间质纤维化肾小管纤维化和萎缩慢性肾小动脉病变透明样组织代
4、替小动脉平滑肌,目录,什么是环孢素肾毒性全面分析环孢素肾毒性的临床影响:获益风险发生环孢素肾毒性的危险因素安全的双重保障:理性选择,规范使用,在肾毒性和免疫抑制疗效之间:如何权衡?,肾毒性,免疫抑制功效的收益,?,环孢素的收益:器官移植领域,环孢素诞生后器官移植存活率提高20-30%全球超过50万器官移植患者依靠环孢素健康生活,环孢素的收益:器官移植领域,罗马La Sapienza大学肾移植存活率：环孢素前时代 vs.环孢素后时代环孢素显著提高肾移植患者存活率,P0.05,Transplantation Proceedings,36(Suppl 2S),158S162S(2004),生存率(%
5、),环孢素的收益:其他领域,环孢素治疗各型肾病综合征,实现安全性和疗效的完美平衡有效使蛋白尿得到缓解，并长期维持缓解肾毒性危险很低,免疫抑制剂安全性比较:环孢素 vs.环磷酰胺,Immunosuppressive agents in childhood nephrotic syndrome:A meta-analysis of randomized controlled trials,免疫抑制剂治疗儿童肾病综合征:随机、对照临床研究荟萃分析,Kidney International,Vol.59(2001),pp.19191927,研究设计,17项随机对照研究(1966-1999)631例儿童
6、肾病综合征患者涉及免疫抑制剂环磷酰胺苯丁酸氮芥 环孢素,Kidney International,Vol.59(2001),pp.19191927,肾毒性并不是环孢素常见的不良反应,环孢素最常见的不良反应为牙龈增生和多毛,患者比例(%),Kidney International,Vol.59(2001),pp.19191927,环孢素的常见不良反应更加轻微,环孢素不引起骨髓抑制、感染等严重不良反应CTX最常见的不良反应为白细胞减少和血小板减少,Kidney International,Vol.59(2001),pp.19191927,小结,对于器官移植领域环孢素显著降低移植物丢失危险，提高存活
7、率对于肾病综合征环孢素有效缓解蛋白尿，肾毒性发生率很低与其他免疫抑制剂比较环孢素最常见的不良反应更加轻微,应用环孢素的收益风险,目录,什么是环孢素肾毒性全面分析环孢素肾毒性的临床影响:获益风险发生环孢素肾毒性的危险因素安全的双重保障:理性选择,规范使用,危险因素分析:研究1,Risk factors for cyclosporine-induced tubulointerstitial lesions in children with minimal change nephrotic syndrome,Kidney International 2002:18011805,研究设计,研究目的确定
8、儿童MCD肾病综合征患者长期接受中等剂量环孢素发生肾毒性的危险因素研究对象37例儿童肾病综合征患者激素依赖型28例激素抵抗型9例MCNS 29例FSGS 3例MCD 3例,Kidney International 2002;61:18011805,环孢素用法,环孢素剂量起始剂量3 mg/kg维持谷浓度100-150ng/ml环环孢素疗程至少18个月(平均30.3个月),Kidney International 2002;61:18011805,环孢素肾毒性 vs.各方面因素,重度蛋白尿持续时间 vs.环孢素肾毒性,重度蛋白尿持续时间30天，发生肾毒性危险增加,重度蛋白尿持续时间,环孢素诱导的肾
9、小管间质损害发生率(%),Kidney International 2002;61:18011805,环孢素疗程vs.环孢素肾毒性,环孢素疗程24个月，发生肾毒性危险增加,环孢素疗程,环孢素诱导的肾小管间质损害发生率(%),Kidney International 2002;61:18011805,环孢素肾毒性的独立危险因素,发生环孢素肾毒性的独立危险因素包括环孢素疗程24月环孢素治疗期间，重度蛋白尿持续30天,Kidney International 2002;61:18011805,危险因素分析:研究2,Risk factors for cyclosporine-induced nephr
10、opathy in patients with autoimmune diseases.International Kidney Biopsy Registry of Cyclosporine in Autoimmune Diseases,N Engl J Med.1992 Jun 18;326(25):1654-60,研究设计,192例自身免疫病患者成人129例儿童63例疾病种类1型糖尿病葡萄膜炎牛皮癣 干燥综合征多软骨炎,环孢素用法起始剂量:8.2mg/kg/天 疗程:4-39月,N Engl J Med.1992 Jun 18;326(25):1654-60,环孢素肾毒性发生情况,41例
11、患者发生环孢素诱导的肾病成人37例儿童4例环孢素肾病定义至少中度局灶性间质纤维化合并肾小管萎缩、肾小动脉改变,N Engl J Med.1992 Jun 18;326(25):1654-60,环孢素剂量 vs.环孢素肾毒性,发生环孢素肾病的患者，其环孢素起始剂量高于未发生环孢素肾病的患者,环孢素起始剂量(mg/kg/天),N Engl J Med.1992 Jun 18;326(25):1654-60,血清肌酐水平升高最大幅度vs.环孢素肾毒性,发生环孢素肾病的患者，其血清肌酐水平较基线升高的最大幅度高于未发生环孢素肾病的患者,血清肌酐较基线时升高的最大比例(%),N Engl J Med.1
12、992 Jun 18;326(25):1654-60,患者年龄 vs.环孢素肾毒性,发生环孢素肾病的患者，其年龄大于未发生环孢素肾病的患者,患者年龄,N Engl J Med.1992 Jun 18;326(25):1654-60,环孢素肾毒性的危险因素,多变量回归分析现实,环孢素肾毒性危险因素包括高龄环孢素起始剂量过大血清肌酐升高幅度大下列因素不是环孢素肾毒性危险因素血清肌酐升高的时间血压升高,N Engl J Med.1992 Jun 18;326(25):1654-60,研究结论,下列措施可以将环孢素肾毒性的可能性降至最低剂量30%,N Engl J Med.1992 Jun 18;32
13、6(25):1654-60,小结,环孢素肾毒性的危险因素环孢素疗程24月环孢素治疗期间，重度蛋白尿持续30天高龄环孢素起始剂量过大血清肌酐升高幅度大,目录,什么是环孢素肾毒性全面分析环孢素肾毒性的临床影响:获益风险发生环孢素肾毒性的危险因素安全的双重保障:理性选择,规范使用,安全的双重保障:理性选择,规范使用,选择正确用法,选择正确剂型,低剂量、持续治疗,新山地明 微乳化环孢素,疗效、安全性的平衡,小剂量环孢素抑制肾小管凋亡,大鼠缺血/再灌注诱导肾小管凋亡模型研究环孢素治疗组的凋亡细胞显著低于未治疗组,每高倍视野下凋亡细胞数目(/HPF),Clinical and Experimental P
14、harmacology and Physiology 2002;29:852854,*P 0.001,*,*,小剂量环孢素抑制肾小管凋亡,环孢素治疗组的凋亡细胞显著低于未治疗组,皮质,外髓层,内髓层,无环孢素治疗组,环孢素治疗组,Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 2002;29:852854,小剂量环孢素未引起明显肾毒性,临床研究证实:持续、低剂量环孢素治疗，未引起肾毒性，保护肾功能,*疗程4年的患者,每5年进行肾活检；,FSGS临床研究,小剂量环孢素未引起明显肾毒性,临床研究证实:持续、低剂量环孢素治疗，未引起肾毒性，
15、保护肾功能,MGN临床研究,小剂量环孢素未引起明显肾毒性,临床研究证实:持续、低剂量环孢素治疗，未引起肾毒性，保护肾功能,*6例CsA复发患者进行肾活检；#45例患者进行肾活检,MCD和儿童肾病综合征患者临床研究,新山地明:微乳化环孢素,新山地明环孢素微乳浓缩剂型四种成分的精确平衡亲脂性溶剂亲水性溶剂表面活性剂环孢素,新山地明:改善传统环孢素化学性质,新山地明与水接触后自然形成透明的微乳液促进吸收显著改善药代动力学,环孢素原药,传统环孢素剂型,新山地明,新山地明:剂型改善使临床用药更易掌控,减少剂量提高疗效,方便调整剂量可预测疗效便于监测,新山地明:平衡的选择,新山地明:持续、低剂量治疗,疗效和安全性完美平衡,总结,环孢素肾毒性的发生机制与其免疫抑制机制相关环孢素在器官移植和其他自身免疫病患者中，获益风险避免危险因素可以将环孢素肾毒性的发生危险降至最低选择正确的用法和剂型可以避免环孢素肾毒性，提高疗效和安全性,Thank You!,
