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1、第八章 以葫芦脲为受体的的分子识别与组装,葫芦脲类主体物质,葫芦脲的分子填充模型及传统木桶外型的类比,8.1 葫芦脲结构,8.2 葫芦脲的发现,1905 年Behrend（德国）等利用甲醛和苷脲(尿素和乙二醛的缩合物)在酸性条件下缩合成环制得一种新的大环化合物,当时分析结果确定结构为:C10H11N7O4.2H2O，后来发现其为错误结果。但是该化合物对强酸、强碱均十分稳定。尽管未确定其结构,他仍制备了一系列的金属加合物,元素分析结果表明得到了水合物。1981 年Freeman 等重新研究此反应，得到了一种无色晶状化合物，由X-射线衍射分析，确定其结构为(C6H6N4O2)6。它是一种具有空腔的
2、桶状大环，顶部和底部两端为羰基氧。因其形状酷似葫芦(Cucurbitaceae)，故Freeman 等提议用葫芦脲(Cucurbituril，简称CB)命名这种大环化合物，由于其系统命名太复杂，该俗名目前已被学术界广泛接受和使用。,8.3 葫芦脲合成,葫芦脲的合成路线,苷脲,Day 等详细研究了酸催化合成葫芦510脲中的反应机理以及酸的类型、酸的浓度、反应物浓度、反应温度等对产物分配的影响。结果表明，H2SO4 最有利于葫芦6脲的生成，其次是TsOH 和HCl，随着H2SO4 浓度的降低，葫芦6脲在产物中的比例降低。而以HCl 催化时，最佳反应温度是100。,Synthesis of CB6
3、and CBn homologues,Chem.Commun.,2009,619629,Synthesis of free CB10,由于葫芦脲的高度稳定性，其衍生化一直是一个悬而未决的问题。2003 年Kim 等在85水溶液中用K2S2O8 将葫芦6脲处理 6 hrs，结晶得到了全羟基化葫芦6脲，收率45，可与铂离子成络合物。这是第一次实现葫芦脲的直接官能团化，从而使葫芦脲进一步衍生化成为可能，且该葫芦脲衍生物具有良好的溶解性，大大扩展了葫芦脲的应用前景。,葫芦n脲的直接衍生化,X-射线晶体衍射图证实羟基位于葫芦脲骨架结构的外围该反应机理目前还不十分清楚.但有人提出了过硫酸钾氧化机理：缓慢释
4、放出H2O2.提纯：丙酮扩散，重结晶采用类似的方法可以得到葫芦5,7,8脲的衍生物。,化合物7 在NaH 的存在下与烯丙基溴化物反应得到烷基化衍生物8，而8 可继续与硫醇反应得到10，7 也可以与丙酸酐在三乙胺的作用下得到酰基化衍生物9。,Pathway to CB6 involving stepwise addition of glycoluril monomer 1,寡聚葫芦脲合成,Step-growth cyclo-oligomerization route to ns-CBn,8.4 葫芦6脲晶体结构及其结构参数,Chem.Commun.,2009,619629,葫芦n脲结构参数比较,
5、CBn with odd n(n=5,7)are nicely soluble in neutral water whereas CBn with even n(n=6,8,10)are poorly soluble.Fortunately,CBn exhibit good aqueous solubility under acidic conditions or in the presence of certain metal cations(e.g.Na2SO4)and many CBn guest complexes exhibit good solubility in water,葫芦
6、脲水溶性,固态葫芦脲具有很高的热稳定性，葫芦5,6,8脲加热到420仍不分解，而葫芦8脲在HCl 中100下持续加热会转化为较小的葫芦脲。通过环张力能计算，发现葫芦6脲最稳定，葫芦7脲略差一些(环张力能约4.2 kJ/mol)，而葫芦5,8 脲则要差的多(环张力能25.2 kJ/mol)。葫芦脲具有刚性结构，能够与分子和离子形成高选择性和稳定性的配合物，从而在超分子化学中有着极其重要的应用。全羟基化葫芦6脲的尺寸与葫芦6脲相当，可以溶于DMSO、DMF 等溶剂，最重要的是羟基可以进一步衍生化，而具有巨大的应用潜力。,葫芦n脲结构稳定性比较,8.5 葫芦脲的分子识别,葫芦脲是一类拥有内腔的大环穴
7、状配体，其疏水内腔和由极性羰基基团形成的端口，使其具有极强的高度专一的主客体键合能力。Mock对葫芦6脲作为合成受体键合客体分子的性质进行了广泛的研究。由于葫芦脲同系物空腔和端口尺寸随着缩合数的增大而增大，从而可以键合各种大小不同的分子和离子。,8.5.1 脂肪铵离子的识别,Freeman报道，酸性溶液，加入一倍量的葫芦6脲可以使脂肪胺的甲基质子信号移向高场0.6-1.0 ppm,说明两者形成配合物。其中脂肪胺的阳离子端与葫芦脲的羰基偶极的负端键合，而输水客体端基则穿入空腔，相对于溶剂酸性水环境而言，葫芦脲空腔为质子屏蔽区，因此位于内腔的质子呈现较大的化学位移变化。这归因于主体分子12脲羰基的
8、磁各向异性。Mock和Shil等进一步详细研究了葫芦脲与各类脂肪铵离子在酸性溶液（甲酸溶液）中的相互作用，可通过1H-NMR和紫外光谱监测。如：向异丁基胺（(CH3)2CHCH2NH2的稀甲酸溶液中加入葫芦脲，导致脂肪胺甲基质子谱的减弱，伴随着另一个两重峰的出现，推测配合物计量比为1：1。,葫芦6脲与各类胺配合物的离解常数,(a)Structure of the CB6.9n=6 complex,and(b)plot of log Ka versus chain length for 9n.,(9n=H3N(CH2)nNH3),从上表看出：(1)数据中离解常数均较低，说明葫芦脲对这些胺均有极高
9、的亲合力。(2)葫芦6脲可包结分子尺寸为0.5 nm的多亚甲基链。对正烷基胺的包结配位稳定性为：1 5 6 7,正丁胺最稳定。可能是四个碳链的正丁胺能完全充满葫芦脲空腔。更长的链则深至第二个端口外，影响其稳定性。对于二胺，情况与此类似，烷基链含4-6个碳时，稳定性最好。（3）小的环烷基也能被包结，环丁基甲胺环及环戊基甲胺最佳，甚至超过正丁胺。环烷基甲胺离子比相应的环胺离子容易被包结，后者因为立体因素铵离子被拖离极性的羰基而移向空腔中部，影响其稳定性。（4）环己烷分子尺寸太大，不能被包结。,（5）苯环是葫芦6脲包结尺寸的上限，尽管苯环分子尺寸略大于葫芦脲空腔，但仍可被包结。如：对位取代苯衍生物可
10、被包结，而邻位或间位则不能，立体位阻起了主导作用。其中对位取代苯包结后，其主体笼形结构发生明显变形。因此多数芳胺的配合物稳定性均较弱。与环胺不同，在苯环与铵离子间引入一个亚甲基，其稳定性显著下降，因为苯环占满空腔，引入亚甲基会使铵离子远离羰基，影响其稳定性。（6）铵离子可与葫芦脲端口6个羰基交替形成三个氢键，。小分子胺有利于形成这种氢键，但是较大客体分子，则因为碳链完全占据空腔，对称性氢键会迫使分子采取不利于主客体相互作用的构象。根据结构模型发现，氮上两个氢质子形成氢键，而另一个伸向外腔。,Values of Ka(M1)for hostguest complexes of CB6CB8 wi
11、th various guests,CB6CB8对其他有机胺分子的识别,Kinetic and thermodynamic self-sorting,The half-life for dissociation of CB6.25 is 26 years approximately 100-fold slower than avidin biotin,pH 调控包结模式,High values of Krel with CB7 and CB8,8.5.2 有机染料客体,大小适合的染料分子与葫芦脲可形成比较稳定的包结配合物。由于众多染料分子疏水性较强，可与葫芦脲空腔产生疏水相互作用非线形染料分子
12、必须变形，以适合葫芦脲的刚性腔体。线形分子如苯酚蓝与葫芦脲（Ks=93dm3/mol）的包结配位比-环糊精（Ks=1.3 dm3/mol）稳定.,酸性条件下苯酚蓝易于分解形成苯醌和对位二取代的苯胺。葫芦脲的包结配位使其稳定性大增，如在0.10 mol/dm3 盐酸溶液中其分解速率很低，苯酚蓝半衰期为7小时，而无主体 仅3分钟，-环糊精存在时也仅为7分钟。,有些极性很强的分子，在水中溶解度很好，如骨螺紫为有4个电负性氧的铵离子，虽可能与葫芦脲的极性羰基端口存在相互作用，但在酸性溶液中没有观察到稳定化作用，说明其没有进入主体空腔。,尺寸匹配对包结配位影响极大,Neugebauer和Knoche利用
13、吸收光谱法研究了葫芦脲与4-氨基-4-硝基偶氮苯（分散橙3，DO3）和4,4-二氨基偶氮苯（Diam）在盐酸水溶液中的包结配位热力学和动力学特性。研究发现葫芦脲与偶氮染料形成1：1配合物，在酸度 1mol/dm3 以下时，DO3与葫芦脲按下式进行分步配合反应。,第三步为控速步。两种染料均可与葫芦脲形成稳定配合物。葫芦脲对染料的包结在纺织工业中有重要研究意义。,1:2 host:guest complexe,8.5.3 金属离子,葫芦脲对金属离子的包结目前研究相对较少,Buschmann等报道了在水溶液中葫芦脲对碱金属离子和其他阳离子的配合作用。葫芦脲在纯水中溶解度极低，因此采用了含有不同金属离
14、子浓度的饱和溶解法。主客体间形成了化学计量比1：2的配合物。因为两个金属离子键合点位被刚性空腔隔开，第一个阳离子的键合不会影响第二个阳离子的键合，所以Ks,1和Ks,2基本相当。,葫芦脲与金属离子的配位是基于葫芦脲羰基基团对电荷稠密的阳离子是优良的给体，其与金属离子的配位优于冠醚。葫芦脲刚性结构阻止配位过程的构型变化，因此所有给电子原子均处于一个平面，有利于键合。羰基键较之醚键，极性更高，对键合有利。葫芦脲与18冠6 比较，前者与阳离子的键合能力更强。葫芦脲与（2，2，2）穴醚对金属阳离子的键合能力相当，配合物常数（除H+,K+外）均处于同一数量级，甚至葫芦脲更高。（K+半径 0.138 nm
15、与穴醚0.14 nm匹配理想，因此（2，2，2）穴醚与K+的配位稳定常数优于葫芦脲。,Knoche和Buschmann以对甲苄胺离子（MBAH+)作为指示剂测定了碱金属离子和铵离子与葫芦脲的包结配位作用。结果表明：葫芦脲与金属离子形成1：1和1：2 配合物，前者占主导地位。后者只有在金属离子浓度很高时才形成，可能是同性离子存在静电排斥作用。Na+半径为0.102nm与葫芦脲端口直径0.40nm差别较大，尺寸并不匹配，但其形成的配合物最为稳定，由此推测，溶剂分子可能参与配位过程。,葫芦脲与一些阳离子的配位稳定常数（lgKs）与离子半径对应图,Kim等通过向溶于0.2 mol/dm3 硫酸钠水溶液
16、的葫芦脲中扩散乙醚的方法得到葫芦脲与钠离子形成配合物的单晶，X-射线研究结果发现，每个端口分别有两个钠离子和五个水分子与羰基作用，形成“盖”式结构，而葫芦脲的空腔还包结了3个水分子。化学式为：C36H36N24O12)Na4(H2O)10.3(H2O)(SO4)2.10H2O 向此溶液中加入四氢呋喃后，观察到THF在葫芦脲空腔的核磁信号。单晶衍射表明THF取代了空腔内的水分子。钠离子与水分子的结构没有变化。,葫芦脲铯配合物作为主体分子包结和释放四氢呋喃客体分子,将硫酸钠换为氯化铯，Kim等发现葫芦脲每侧端口仅通过四个羰基结合一个铯离子，形成类似上面钠离子的盖式配合物。此时葫芦脲空腔则仅有一个水
17、分子。向其中加入THF分子，同样观察到THF进入空腔的信号，晶体结构表明一个铯离子被包结在端口，而一个THF包结到葫芦脲空腔。而当加入酸后，离子和THF分子分别从葫芦脲端口和空腔解离出来。因此可通过改变溶液酸碱度来控制葫芦脲对底物分子的配位作用，为人工受体可逆地结合模型底物提供了成功的范例。,葫芦8脲与Cu(环胺)(H2O)2+的配合物,包结在葫芦8脲中的环胺，其内部还可以再结合Cu2+等金属离子，形成Cu(cyclen)(H2O)2+，Cu2+处于5 个配位键的中心，水分子被键合在环胺中轴线的上方，并略有倾斜。环胺与外部葫芦脲大环几乎平行，二者平面之间存在4倾角。图 是其X 射线晶体衍射图样
18、。,8.5.5 其他客体分子,Kim等发现MV2+/葫芦8脲的1：1 配合物氧化失去一个电子，迅速产生2：1 配合物(MV+)2/葫芦8脲11，MV+二聚化常数约为2107(Lmol-1)，比MV+单独在水溶液中高105倍。虽然该机理尚不明确，但为研究用电化学控制的分子机器提供了帮助。,(MV+)2/葫芦8脲配合物配比的变化,Jeon 等发现缺电子的二甲基紫精阳离子(MV2+)与富电子的2,6-二羟基萘(DHNp)发生电荷转移作用，能与葫芦8脲形成稳定的1:1:1 包合物 12，CB8-DHNp-C1VC122+（12a）(或C1VC162+，12b)。12a(12b)具有双亲性，可自发形成巨
19、囊，透射电镜(TEM)图像显示巨囊直径约为20 nm。通过氧化还原反应会破坏电子转移体系，导致囊坍塌。这种独特的囊有许多潜在的应用价值，如开发智能材料。,葫芦8脲三元配合物,Ong将紫精(4,4-二吡啶)通过共价键连接在以羧基为终端的树枝状多胺的焦点处，得到(多胺3-V2+)13，再以13 为客体分子与葫芦7脲在水溶液中反应得到配合物14。树枝状多胺内部有一定的空腔，也可以包结客体分子，广泛用作主体分子，并可用于药物输送26，而在此处用作客体，却较为少见。,树枝状客体分子与葫芦7脲的配合物,Miyahara 等研究发现小的气体分子如He、Ne 和H2(分子直径分别为2.60、2.89 和2.7
20、5)可自由出入十甲基葫芦5脲，另一方面,大的气体分子如Kr、Xe 和CH4(分子直径分别为3.60、3.96 和3.80)则没有显著吸收，中等大小的气体分子如N2、N2O、CO2 等则可被反复吸附或释放。NMR 以及X 射线晶体衍射图表明气体分子在葫芦脲空腔内键合。Miyahara将CO2 含量为5(vol)%的空气循环通过十甲基葫芦5脲粉末，1h 后CO2 的浓度降为0.01(vol)%，且该葫芦脲可以在较低温度下(110)再生，在控制温室气体领域有一定的应用价值。,葫芦脲同系物与相应客体,8.6 超分子催化,1983年 Mock报道了葫芦脲对有机铵离子的包结配位作用，随后研究了对1，3-偶
21、极环加成的催化作用。发现在葫芦脲的存在下，反应明显加速，为原反应5.5104倍。Mock详细考察了RN H2+CH2C=CH和RNH2+CH2CH2N3(R=H,t-Bu)在葫芦脲催化下的环加成反应，认为在葫芦脲催化体系中其可以包结两个底物，使环加成在空腔内进行。,由于底物在葫芦脲空腔中的取向，催化产物近为1,4-加成产物。反应过程中，能形成二元或三元包结配合物，相互之间达到平衡。R=H,从葫芦脲和两反应物形成三元配合物到葫芦脲和产物的配合物转化速率是未催化时的5.5104倍，产物从葫芦脲空腔解离是一个慢过程，为控速步，实际催化速率提高了4.9102倍；R=t-Bu-时，叔丁基尺寸过大导致其产
22、物不能解离。得到类似于轮烷的组装体。,环加成配合物中间体的结构推测,Kim 等研究了两分子反-4,4-二氨基茋的盐酸盐(DAS)在葫芦8脲中发生高立体选择性的2+2光反应。通常反式DAS 在紫外光照射下会异构化为顺式DAS(18)。但是在葫芦8脲的存在下，它会在异构化反应发生前迅速与反式DAS 生成1:2 的主客体配合物，当两分子DAS 取向相同时发生光致环化反应，生成构型保持的二聚体。这表明合理的设计可使客体分子的双分子反应具有高的区域和立体选择性。,反式DAS 在葫芦8脲中的立体选择性22光反应,Cucurbituril Adamantanediazirine Complexes and
23、Consequential Carbene Chemistry,J.Org.Chem.2012,77,51555160,Structures of host cucurbiturils CB7,CB8,palladium nanocage(PdNC),and guest molecules adamantanediazirine and its derivatives,Partial 1H NMR spectra of:(a)1a in D2O,(b)1aCB7 in D2O,(c)1aCB8 in D2O,and(d)1aPdNC in D2O.,Inclusion complexes of
24、 the antitumour metallocenes Cp2MCl2(M=Mo,Ti)with cucurbitnurils,Dalton Trans.,2008,23282334,Hydrolysis chemistry of molybdocene dichloride(1)and titanocene dichloride(2)showing the major species present at physiological pH.The structure of the exact species in an aqueous solution is dependent on co
25、ncentration,pH and salt.Cp2MCl2(aq)is used to refer to solutions in the text.,1H NMR spectra of(A)an aqueous solution of molybdocene dichloride(1,10 mM,D2O,pD=2)and in the presence of Q7(B)0.5 equiv.and(C)1.0 equiv.,1H NMR spectra of the multi-stepped titration of a 2.1 mM molybdocene dichloride D2O
26、 solution(pD=2)by Q7,demonstrating the monomeric aquated form 1a encapsulated in preference to the dimeric form 1b to form Q71a.Oxygen was excluded from all solutions and vessels by gassing with argon,but residual amounts of oxygen entered the experiment at each manipulation,causing the formation of
27、 Q7*.Q7*caused peaks 1a and 1b to broaden and move later in the experiment,as the Q71a peak was not affected.,1H NMR spectrum of Cp2TiCl2(aq)(2,2 mM)at pD=2 and in the presence of 1 equiv.of Q7(middle spectrum)and Q8(top spectrum).,No degradation of either Q7 or Q8 was observed in the titration expe
28、riments of aqueous solutions of titanocene dichloride.,Graph showing the effect of Q7 and Q8 on the rate of reaction of Cp2TiCl2(aq)(2)in phosphate buffer at pD 7.0.Values were obtained by integration of the Ti-bound Cp signal relative to the Q signals.,Hyperchem models illustrating the encapsulatio
29、n of the aquated forms of molybdocene dichloride,Cp2Mo(OH)(OH2)+(1a,left)and titanocene dichloride,Cp2Ti(OH)2(2b,right)present under physiological conditions in Q7.,轮烷（包含互锁的“轮”和“轴”分子）在超分子化学和纳米技术中，扮演着重要的角色。因为“轮”分子能够在“轴”分子进行可控制的运动，通常轮烷分子能够被制备一个准轮烷分子。在轮烷或者准轮烷的形成过程中，CBn分子的环状结构及其键合特性表明，它可以作为“轮”分子。文献所报道的所
30、有CBn的配合物包括轮烷、聚轮烷、聚准轮烷等都是首先以CBn的准轮烷为原材料得出。,准轮烷、轮烷、聚轮烷,8.7 葫芦脲超分子组装,Kim 利用二吡啶基二胺类型客体分子与CB6形成稳定的准轮烷，并通过加入不同的金属离子，构筑了多个配位键联结的聚轮烷。,Kim用CB6作为主体，用末端吡啶基的脂肪族客体作为配体合成了大量的通过金属配位的聚轮烷。,一系列金属连接的聚轮烷,Cu 2+Co 2+Ni 2+Ag+,2004年Kim 还利用分子间的非共价干扰（氢健、疏水作用、-堆积等）合成了一个作用于金表面的聚轮烷。,通过非共价干扰形成的聚轮烷,2006年，Kim用二己氨分子作为客体，构筑CB6 和-环糊精
31、形成了一个混合的三准轮烷（3 pseudorotaxane），这对组装超分子材料提供了一个新方向。,Org.Lett.,2006,8，815-818,分子项链 2004年，Kim通过共价干扰，非共价干扰，配位作用合成了新奇的项链状的分子项链。图显示一个非共价干扰超分子组装形成的CB8分子项链。,图 CB8 和CB6分子项链,J.Am.Chem.Soc.,2004,126:1932-1933,Kim课题组，还还曾利用金属配键作用，构筑了如下金属联接的分子项链：,Angew.Chem.Int.Ed.1999,38,637-640,图 金属配位的CB6分子项链,左图显示了几个通过金属与吡啶类客体配位
32、所形成的CB6的分子项链J.Am.Chem.Soc.,2002,124:2140,Kim等用含有多个吡啶单元的多聚紫精与CB6作用制得了超级的准轮烷分子如下图所示：,准轮烷树状分子,树状准轮烷分子可通过调节pH值用于输运分子。,图11,Angew.Chem.Int.Ed.,2001,40:746749,准轮烷分子的设计合成,杨频等人的工作,主体：CB6；客体：1，6-二咪唑基己烷二溴酸盐（1）,2准轮烷分子晶体结构,2准轮烷分子晶体结构。,利用该类型的准轮烷与金属离子（Cu 2+,Zn 2+,Ni 2+,Cd 2+,Cr 3+,Co 3+,Ag+，Ru 3+等）作用可构筑新型的超分子聚集体，分子聚轮烷或分子项链：,通过分子设计合成具有各种不同结构修饰的新型葫芦脲同系物和衍生物，同时伴随客体分子的多样化，葫芦脲的在超分子化学领域的基础研究与应用将获得不断的发展。尤其是基于葫芦脲的分子开关、存储器、传感器为纳米新技术提供了可能。目前葫芦脲的直接功能化的进展，大大拓宽了葫芦脲化学的研究领域，将为葫芦脲的研究带来应用研究的高潮。,
