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1、,抗菌药物临床应用策略,河北医科大学第二医院药学部 张志清,目录,概述抗菌药物分类抗菌药物临床应用管理抗菌药物治疗性应用策略外科围手术期预防性应用抗菌药物策略抗感染治疗新挑战,目录,抗菌药物临床应用的现状,各种病原微生物所致感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最常见，抗菌药物是临床最广泛应用的药物之一目前已用于临床的抗菌药品种200余种，抗菌药过多使用及滥用普遍门诊普通感冒患者约75使用抗菌药物，大量病毒感染用抗生素外科患者手术前预防用抗菌药者达95以上，预防用药严重过度我国人均抗菌素使用量、静脉输液量居世界之首对危重病人严重感染认识不足、延迟治疗、频繁更换治疗方案,1,不合理应用抗菌药的后
2、果,耐药性：随着大量抗菌药物临床应用，抗菌药物耐药性问题就像滚雪球一样严重的影响临床医疗和病人安全。毒副反应：一些药物具有耳毒性或肾毒性、肝毒性，如耳毒性药物使用不当，是造成药物继发性耳聋的主要原因。一些药物会造成造血系统的影响，还有一些药物可能影响儿童骨骼、牙齿的生长发育。妊娠期和哺乳期抗菌药物使用有可能对胎儿和婴儿产生不良影响。抗菌药物造成的菌群失调、二重感染和院内感染：长期使用广谱抗生素和联合使用抗生素可能造成人体正常菌群的失调，引发二重感染或霉菌感染，也是造成院内感染的主要因素之一。抗菌药物引起人体的变态反应。抗菌药物资源有限，研发费用昂贵。,1,抗菌药物的分类-按结构分类,-内酰胺类
3、抗生素：青霉素和头孢菌素均属此类。氨基糖苷类：庆大霉素、妥布霉素、依帕米星、依替米星等。四环素类：四环素、强力霉素、米诺环素等。氯霉素类：氯霉素大环内酯类：红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等 林可霉素类：林可霉素、克林霉素碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、比阿培南糖肽类及其他：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星抗真菌：两性霉素B、氟康唑、制霉菌素、卡泊芬净、米卡芬净抗厌氧菌：甲硝唑、替硝唑、奥硝唑,2,浓度依赖性：药物的杀菌作用取决于峰浓度，浓度越高抗菌活性越强，而与作用时间关系不密切。氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类、两性霉素B等时间依赖性：抗菌活性与
4、药物同细菌接触的时间密切相关，而与峰浓度关系较小。大多数-内酰胺类、克林霉素类。频繁的给药或连续输液可以增大 TMIC值，提高杀菌效果。,抗菌药物的分类：按药代/药效特点分类,2,单次高剂量给药，最高血药浓度和最小抑菌浓度（MIC）的比值必须达到一定程度,血药峰浓度,时 间,MIC,浓度依赖性,2,血药浓度,血药浓度超过MIC的时间（红色箭头）越长疗效越好,时 间,MIC,时间依赖性,血药浓度,2,头孢菌素类抗菌药物分类及特点,头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性第一代头孢菌素（）头孢唑啉（）第二代头孢菌素 头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素 头孢噻肟（凯福隆）头孢哌酮（先锋必）头孢曲松
5、（罗氏芬）头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）,2,酶抑制剂复合剂对产酶耐药菌独特的抗菌作用,酶抑制剂灭活-内酰胺酶,酶抑制剂头孢或青,头孢或青到达青霉素结合蛋白,头孢或青可能被-内酰胺酶降解,头孢或青,2,酶抑制剂复合剂要求,1.青霉素或头孢菌素对酶不稳定2.酶抑制剂与配对青霉素或头孢菌素的药代参数相近3.配对比例最适,2,b内酰胺酶抑制剂,舒巴坦 他唑巴坦 克拉维酸抑酶作用 入CSF,2,肠杆菌科+铜绿、沙雷+不动杆菌 肠球菌+嗜麦芽窄食单胞菌+中枢感染+,氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦,含b内酰胺酶抑制剂复方制
6、剂,2,酶抑制剂复合剂适应证,1.革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产ESBLS菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。2.混合感染：G+与G，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染3.不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染,2,氟喹诺酮类药物,经验性治疗可用于肠道感染社区获得性呼吸道感染社区获得性泌尿系统感染其他感染性疾病药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药,严格控制氟喹诺酮类药物临床应用,2,氟喹诺酮类抗菌药物的不良反应,中枢神经系统：轻中度（头昏头疼、
7、眩晕、失眠、视觉异常），重度（神志异常、幻觉、抽搐/惊厥）心脏：致QTc延长肝损害:转氨酶升高、黄疸、肝衰竭光毒性：服用后,暴露皮肤出现损害,轻者红癍,重者出现大疱性皮炎对人体软骨细胞有体外毒性致血糖改变:糖尿病者高血糖或低血糖，正常人发生高血糖，一般发生在用药3天之内环丙沙星与磺脲类合用致严重低血糖左氧氟沙星与降糖药合用致低血糖莫西沙星可致磺脲类浓度降低,但未见血糖改变加替沙星与磺脲类合用致后者药效改变,但未见药物相互作用,2,左氧氟沙星耐药的大肠埃希菌发生率,1-10%10-25%25-50%50-70%70%未上报数据,2,左氧氟沙星耐药的肺炎克雷伯菌发生率,1-10%10-25%25-
8、50%50-70%70%未上报数据,2,环丙沙星耐药的铜绿假单胞菌发生率分布,1-10%10-25%25-50%50-70%70%未上报数据,1-10%10-25%25-50%50-70%未作药敏 未上报数据,陕西,2,环丙沙星耐药的鲍曼不动杆菌发生率分布,1-10%10-25%25-50%50-70%70%未上报数据,1-10%10-25%25-50%50-70%70%未做药敏 未上报数据,2,抗菌药物分级管理,将抗菌药物分为非限制使用、限制使用与特殊使用三类进行分级管理非限制使用：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物限制使用：药物在疗效、安全性、对细菌
9、耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性特殊使用：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物新上市的抗菌药物疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少或并不优于现用药物药品价格昂贵,3,抗菌药物分级管理制度,以下药物作为“特殊使用”类别管理第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等碳青霉烯类抗菌药物：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂等,3,抗菌药物分级管
10、理办法,一般对轻度与局部感染患者应首先选用非限制使用抗菌药物进行治疗；严重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只对限制使用抗菌药物敏感时，可选用限制使用抗菌药物治疗；特殊使用抗菌药物的选用应从严控制。,3,抗菌药物分级管理办法,严格医师和药师资质管理临床医师-非限制使用抗菌药物中级以上专业技术职务任职资格-限制使用抗菌药物高级专业技术职务任职资格-特殊使用抗菌药物临床使用特殊使用级抗菌药物，经抗菌药物管理工作组认定的会诊人员会诊同意，会诊人员由感染性疾病科、呼吸科等副高级以上任职资格的医师和抗感染专业临床药师担任门诊处方不得开具特殊使用级抗菌药物紧急情况下，医师可越级使用抗菌药物，处方量限于1
11、天,3,抗菌药物临床应用基本原则,一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订（一）品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。（二）给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。（三）给药途径：（四）给药次数：（五）疗程：（六）抗菌药物的联合应用要有明确指征,4,抗菌药物临床应用基本原则,给药途径：轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物 重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效,
12、4,给药次数,为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外),4,疗程,抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后7296小时，特殊情况，妥善处理败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发,4,“理想”抗菌方案抗菌作用独特在感染部位药物浓度足够高对患者安全,4,抗菌药物治疗性应用策略,抗菌药物
13、治疗性应用策略,（1）依据抗菌谱选择有效药物,4,青霉素：球菌和某些革兰阴性杆菌及厌氧菌阿奇霉素：球菌与支原体氧氟沙星：杆菌与支原体、军团菌,抗菌药物治疗性应用策略,（2）依据药动学特点决定给药策略,4,抗菌药物治疗性应用策略,（3）避免引起病原菌的耐药性：选用敏感率较高的药物，加强用药目的性 避免频繁更换或中断抗菌药物 减少抗菌药物的外用 难治感染（支气管扩张、肺脓肿）、特殊感染（结核等）联合用药 病程长者，不同抗感染方案交替应用,4,(4)感染部位药物浓度足够高,抗菌药物治疗性应用策略,4,抗菌药物在CSF中的浓度,脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSF中浓度难测 CSF浓度MIC CS
14、F浓度MIC CSF浓度MIC 氯 青 链 苄星青 SD 氨苄 庆大 林可 TMP 哌拉西林 妥布 克林 美洛西林 曲松 红 克拉 拉氧头孢 他定 苯唑 阿奇 吡嗪酰胺 唑肟 酮康唑 多粘 氟康唑 噻肟（0.8/d）伊曲康唑 伏立康唑 呋辛 两性B 乙胺丁醇 西丁 乙硫异烟胺 氨曲南 甲硝唑 美罗培南 阿昔洛韦 磷霉素 氧氟沙星 环丙 阿米卡星 万古,抗菌药物治疗性应用策略,4,不合理治疗性使用抗菌药物,选用对病原体无效或疗效不强的药物；剂量不足或过大；用于无细菌并发症的病毒感染；病原体产生耐药后仍继续用药；过早停药或感染已控制不及时停药,4,外科围手术期预防性应用抗菌药物策略,围手术期抗菌药
15、物应用究竟有无作用?围手术期应用抗菌药物是预防什么感染？哪些情况需要抗菌药物预防？怎样选择抗菌药物？什么时候开始用药？抗菌药物要用多长时间？,5,外科手术预防用药目的,预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染。整个手术期间（从切开皮肤到关闭切口）保持血和组织中有效抗菌药物浓度，充分覆盖手术造成的高危污染期,此时手术部位流出的血液和组织液有强大的杀菌活性，能把造成污染的细菌杀灭于立足未稳之际（定植以前）。,5,外科手术预防用药,基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药物。1.清洁手术：通常不需预防用抗菌药物，仅在下列情况时可考虑预防
16、用药：（1）手术范围大、时间长、污染机会增加；（2）手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果；（3）异物植入手术；（4）高龄或免疫缺陷者等高危人群。2.清洁-污染手术：上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手术，或经以上器官的手术，以及开放性骨折或创伤手术。由于手术部位存在大量人体寄殖菌群，手术时可能污染手术野引致感染，故此类手术需预防用抗菌药物。3.污染手术：由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。此类手术需预防用抗菌药物。4.术前已存在细菌性感染的手术，属抗菌药物治疗性应用。,5,围手术期抗菌药物选择,临床围术期选药要结合手术部位常见病原菌、
17、切口类别和病人有无易感因素，原则上应选择相对广谱，效果肯定，安全及价格相对低廉的抗菌药物头孢菌素类：首选二代头孢：对G+球菌和G-杆菌都具有强的杀菌活性，特别适用于清洁-污染手术的预防氨基糖苷类：有耳肾毒性，选择应特别注意喹诺酮类药物：一般不用，仅可用于泌尿系手术大环内酯类：属抑菌剂,一般不作为预防用药,5,围手术期抗菌药物选择,病人对-内酰胺类药物类过敏 G+球菌（葡萄球菌、链球菌）克林霉素 G-杆菌氨曲南万古霉素一般不做为预防用药,耐甲氧西林葡萄球菌发生率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染
18、,5,常见手术预防用抗菌药物表,大环内酯类抗生素,具大环内酯环14元环 红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素15元环 阿奇霉素16元环 麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素,5,大环内酯类特点,抗菌谱窄，对G+作用强，对G-球菌、厌氧菌具一定作用,对非典型胞内病原体（支原体、衣原体、军团菌等）具良好作用快效抑菌剂口服吸收,组织分布广，胞内浓度高、难入CSF不良反应少，酯化物肝毒性较明显,5,卫生部细菌耐药监测网,东北,华北,西北,西南,华中,华东,128家部属部管级医院,5,金葡、表葡和溶葡菌对不同药物的耐药率（R）,5,不同细菌对红霉素耐药情况,5,抗菌药物给
19、药时机,抗菌药物给药时机与手术感染率的关系2847例选择性清洁或清洁污染切口,5,首剂用药时机极为关键应在手术开始前20120 min开始给药，保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度(MIC90)在手术室给药而不是在病房给药 应静脉给药,2030 min 内滴完,不宜放在大瓶液体内慢慢滴入,否则达不到有效浓度。肌注、口服存在吸收上的个体差异，不能保证血和组织的药物浓度，不宜采用,抗菌药物给药时机,5,抗菌药物给药时机,手术时间较短(1500 ml)，应给第个剂量，必要时还可用第次如选用半衰期长达78 h 的头孢曲松,则无需追加剂量清洁-污染手术手术预防用药时间为24h，必要时延长至48
20、h污染手术可依据患者情况酌量延长,5,围手术期病人抗菌药物使用合理性评价标准,5,预防用药易犯的错误,适应证的掌握时机不当时间太长选药不当，缺乏针对性，起点高用法用量不当,5,抗感染治疗新挑战-感染变化,G-菌(7成)肠杆菌科耐药产ESBLs增加 葡萄糖非发酵菌耐药增加G菌(3成)耐药葡(MRSA MRSE)，PRSP,肠球菌混合感染多真菌增加,6,抗感染治疗新挑战-感染变化,耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）耐万古霉素肠球菌（VRE）超广谱-内酰胺酶（ESBLs）高产头孢菌素酶（AMPC酶）碳青霉烯类酶（金属酶及-内酰胺酶）,6,抗
21、感染治疗新挑战-感染变化,严重耐药菌的定义：MDR(多重耐药)对3类抗生素耐药XDR(泛耐药)对除1或2种（粘菌素或替加环素）外的所有抗生素耐药PDR(全耐药)对所有抗生素耐药*,PDR,XDR,MDR,非MDR,6,ESBLs(，)菌株耐药率,大肠杆菌 肺杆 奇异变形 E+E-E+E-E+E-头孢噻肟 87.1 7.6 80.4 8.3 64.0 5.4头孢他定 27.3 2.8 51.3 8.1 27.9 4.8头孢吡肟 32.9 2.6 37.1 4.1 27.9 4.3哌拉西林 98.3 49.9 98.2 28.2 85.9 16.7 环丙沙星 71.8 41.8 45.3 16.6
22、 66.3 27.9SMZ-TMP 73.1 53.9 66.6 24.5 88.2 52.1,6,ESBLs(，)菌株耐药率,大肠杆菌 肺杆 奇异变形 E+E-E+E-E+E-亚胺培南 0.3 0.2 1.5 0.9 1.2 1.7美罗培南 0.3 0.2 1.5 1.1 0 1.4厄他培南 0.7 0.5 2.0 2.3 0 4.6哌拉/他唑 5.6 2.4 24.2 8.2 2.4 4.1哌酮/舒巴 6.2 1.1 14.3 4.5 1.2 2.4头孢西丁 12.6 8.5 22.4 13.4 11.4 4.5阿米卡星 10.8 4.8 26.1 7.0 43.0 7.2,6,ESBLS感染的用药,碳青霉烯类酶抑制剂复合剂（含克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦）头霉素类三、四代头孢不确切,6,结语,2011年世界卫生日主题：抵御细菌耐药性 今天不采取行动 明天将无药可用,感谢聆听！,
