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1、新版GMP质量控制和质量保证的理解和探讨浙江省食品药品检验所 李会林,质量风险管理是本版药品生产质量管理规范重要的理念第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。,质量风险管理与
2、质量控制和质量保证的关系药品生产质量管理规范所控制的目标就是基于对质量风险的控制来达到我们为之所进行的一切努力的总目标保证产品安全、有效，质量可靠符合要求。风险:危害发生的可能性及危害的严重性的集合体可能性:危害可能的概率与频率严重性:危害造成的后果的严重程度危害:对健康造成的损害产品质量(安全性、有效性、质量)的损失或可用性问题所导致的危害质量控制和质量保证是质量风险管理最重要技术支撑,通过科学性、正确性和有效性进行的质量控制和质量保证，为产品出具准确、可靠的质量分析报告以证明所生产的产品质量是否安全、有效和符合要求如何科学性、正确性和有效性进行的质量控制和质量保证的工作的展开和可持续性发展
3、,第十二条 质量控制的基本要求：（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；（四）检验方法应当经过验证或确认；（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检
4、查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。,质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程，包括原辅料、包才、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立、取样、检验和产品稳定性考察和市场不良反该样品的复核等工作。实验室是质量控制活动的主要载体，其核心目的在于获取反映产品质量的真实客观的检验数据，为质量评估提供依据。,质量控制和质量保证的五大要素:人 机 料 环 法质量控制和质量保证的第一大要素 人员,诚信第四条 企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。任何一个从事质量检验和质量管理的人员，他的职业生涯应始终以真实诚实为地线在检查中真实
5、性的问题常在下列的记录中可见:1，环境的记录2，仪器的使用记录3，各个中间体的在线检验记录4，水系统、净化空气系统的在线监控和维护保养记录5，各个原、辅料的进库检,6，成品出厂检验（一些鉴别）7，仪器的SOP在检查中真实性的问题常在现场检查中可见:1，仪器性能2，特殊的试剂3，稳定性图谱的调用伪造环境的记录、仪器的使用记录、各个原、辅料的进库检验和成品出厂检验的记录有诚信不良记录的人员不适应从事质量检验和质量管理工作,数量、资格、职责、能力、培训第七条 企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。第十二条 质量控制的基本要求：（一）应当配备适当的设施、设
6、备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；第十八条 企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。第二十三条 质量管理负责人（一）资质：质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知
7、识培训。,第二十五条 质量受权人（一）资质：质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。第二十七条 与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。第二百一十八条 质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。第二
8、百一十九条 质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。,质量控制实验室的检验人员职责:1，确认实验条件2，按规定的标准和相应的的操作规程操作3，真实的记录实验过程、计算结果4，及时的实事求是的报告不合格及异常情况5，妥善的保留样品直至实验结果审核通过6，实事求是的报告所有经手检验的实验结果，并保留所有的实验记录。质量控制实验室的管理人员职责:1，监督实验室流程的有效实施和管理2，制定样品接受规程3，确保实验用的相关物料和仪器设备的使用和控制4，制定实验结果的评估批准程序5，对实验室的流程实施有效的管理6，评估批准实验结果7
9、，决定实验室多余样品的处置,检验人员的数量与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目的检验工作量（包括检验项目的数量和频率）的相符性。检验人员的技术水平的质量与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目的检验技术难度相符性。学历与专业培训的次数和内容是否与本人从事的检验相关对培训效果和实际检验操作能力的现场考核常用精密仪器和常规检验的基本操作和对基本原理的正确理解,对检验所得的精密仪器数据或图谱的正确分析检验标准的正确理解和操作：对有关的仪器使用和检验方法的SOP的正确理解和操作检验结果的计算和判断新版GMP强调了取样人需经授权。取样人的健康要求：有传染病和身体暴露部分有伤口的人员不宜进
10、行取样操作。取样人的专业技术要求：熟悉取样方案和取样流程，掌握取样技术和取样工具的使用，了解样品被污染的风险以及相应的安全防范措施。,质量控制和质量保证的第二大要素 仪器设备第七条 企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。第十二条 质量控制的基本要求：（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；第八十二条 主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。第八十五条 已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。第八十六条 用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况
11、以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。,第九十条 应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。第九十一条 应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。第九十二条 应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。,第九十三条 衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，
12、标明其校准有效期。第九十四条 不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。,辅助检验用的普通的仪器设备(如电炉、离心机、震荡仪、超声仪、脱气、抽滤、真空泵、氮吹仪、水浴锅、蒸发仪、冰箱、空调、粉碎机、除湿机等）的确认是否可正常运转型号及技术指标范围的符合性放置及运行的环境是否产生干扰或被干扰,直接参与实验并出具数据的精密仪器仪表及严格控制实验条件的精密设备(如各类光谱仪、色谱仪、天平、烘箱、马富炉、溶出仪、熔点仪，崩解仪、脆碎仪、PH计、水分测定仪、电位滴定仪等）的确认,型号及技术指标范围的符合性(设备、仪器的能力与本实验室承担的检品要求的相符合性)
13、类型、技术指标必须与各个标准中的实验要求相匹配天平 称样量 100mg 万分之一 称样量100mg（可放宽至50mg）十万分之一HPLC、GC、UV等精密测定仪器的各类检测器、柱子、控温设备、泵、比色皿(不同规格的石英杯),可调节的波长范围旋光仪的光源(钠灯、汞灯、卤素灯）旋光仪和折光仪的控温设备 原子吸收分光光度法中消解用的石墨炉马富炉 烘箱的温度范围 离心机的转速及温度的控制 恒温水浴锅的精度测定熔点的温度计(0.5刻度，校正值的限度)用于含FNA样品炽灼残渣的铂金坩埚,仪器状态:是否可正常运转(合格证)是否经相关计量部门鉴定或校验并贴有有效的标识企业质量管理部门对计量部门的计量校验报告的
14、有效性和符合性（与实际使用的技术指标是否涵盖是否相符）进行审核认定。是否有专人保管是否按要求建立自校或复验程序，并及时按程序进行自校或复验,企业质量管理部门应对有些虽经计量部门校验，但使用率高、不稳定、易出现波动的仪器建立计量部门校验效期内的期间（自校）核查并纳入仪器使用的SOP，期间核查的内容和时间长短可视仪器的性能而定。企业质量管理部门应对有些虽可不经计量部门强行校验，但它们的一些性能（如精密度、准确度、重现性）将会直接影响检验结果的正确性的仪器设备建立科学合理自校程序并纳入仪器使用的SOP。企业质量管理部门应对有些虽经计量部门强行校验，但检验的项目未涵盖一些用于药品测定的重要性能项目的仪
15、器设备建立特定项目的科学合理自校程序并纳入仪器使用的SOP，如溶出度仪的标准水杨酸片校正法、紫外-可见分光光度计的准确度的校正（重铬酸钾法）、红外分光光度计的吸光度的波数准确度的校正（聚苯乙烯膜法）等。,是否建立了正确的仪器使用和维护保养的SOP制定正确的SOPSOP必须与现场的仪器类型型号相匹配SOP必须步骤清晰技术参数指标合理，具有可操作性SOP中应涵盖仪器的使用注意事项、维护保养及期间检查或日常自校程序,是否有使用登记记录和旅或童验、维护保养的记录用于定量分析的玻璃仪器(容量瓶、移液管、刻度吸管、滴定管、比重瓶等）应经有关计量部门或企业内有检验资格的员工进行定期校验，并逐一标明校验合格标
16、识及效期标识,企业内有校验资格的员工资格的符合性校验标准和校验物质的正确性和符合性校验标准和校验物质使用的环境和操作记录的正确性和符合性,符合GMP要求的仪器、设备的科学管理和使用运行还应包含如下几方面:仪器、设备的放置环境防震、防潮、防尘、防高温称防强光防环境污染：仪器与仪器在实验中的污染 如GC避免与HPLC及可能产生大量有机气体的仪器设备置同一室 水分测定仪避免与溶出仪崩解仪或可能产生大量水气的仪器设备实验区域置同一室 红外仪避免与产生水气、二氧化碳、有机气体的仪器或实验区置同一室,原子吸收分光光度计应置于洁净程度较高的区域。各精密仪器应尽量远离进行灼烧、蒸馏、水浴等处理操作的通风柜。采
17、用正确的仪器维护保养装置和方法 如水分测定仪的除进气中的水分的干操装置,实验人员必须按规定的SOP进行操作根据实际实验情况及时更新错误的SOP，注意对作废的SOP的清场。实验的原始记录、仪器使用记录、仪器维护保养和自校记录必须与所规定的SOP相吻合各个实验室的仪器设备均应指定专人维护保养，并做好记录主要的仪器(主要指精密仪器）应进行使用登记，谁使用谁登记，登记的信息应具可追溯性:开关机状态、时间、样品、人员。最好记录一些主要的参数（溶剂、波长、柱子、流动相、载气、选择的溶出度方法)。,质量控制和质量保证的第三大要素:物料一实验室涉及的物料试剂试药各类标准溶液标推摘定液培养基菌种第十二条 质量控
18、制的基本要求：（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；（四）检验方法应当经过验证或确认；（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。,第二百二十二条 取样应当至少符合以下要
19、求：（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：1.经授权的取样人；2.取样方法；3.所用器具；4.样品量；5.分样的方法；6.存放样品容器的类型和状态；7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；9.贮存条件；10.取样器具的清洁方法和贮存要求。,（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（
20、如生产的开始或结束）；（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。,第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1.采用新的检验方法；2.检验方法需变更的；3.采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠；（四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器
21、和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致；（五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对；,（六）检验记录应当至少包括以下内容：1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；2.依据的质量标准和检验操作规程；3.检验所用的仪器或设备的型号和编号；4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；5.检验所用动物的相关信息；6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；7.检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；8.检验
22、日期；9.检验人员的签名和日期；10.检验、计算复核人员的签名和日期。,（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记录；（八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查；（九）必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。动物应当有标识，并应当保存使用的历史记录。,第二百二十五条 企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样应当至少符合以下要求：（一）应当按照操作规程对留样进行管理；（二）留样应当
23、能够代表被取样批次的物料或产品；,第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。第二百五十一条 质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。,（三）成品的留样：1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原
24、料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；,4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；5.留样观察应当有记录；6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；7.如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。,（四）物料的留样：1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如
25、输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。,第二百二十六条 试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：（一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估；（二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期；（三）应当按照
26、相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其他检验；,（四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录；（五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录；（六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录；（七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人；（八）检定菌应当
27、按照规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应当对检定菌的生长特性有不利影响。,第二百二十七条 标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求：（一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用；（二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件；（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录
28、。,第二百三十一条 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。第二百三十二条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。第二百三十三条 持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应当按照第七章和第五章的要求进行
29、确认和维护。,第二百三十四条 持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容：（一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；（三）检验方法依据；（四）合格标准；（五）容器密封系统的描述；（六）试验间隔时间（测试时间点）；（七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的中华人民共和国药典规定的长期稳定性试验标准条件）；（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。,第二百三十五条 考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内
30、包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。第二百三十六条 某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。,第二百三十七条 关键人员，尤其是质量受权人，应当了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应当有书面协议，且均应当保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。,待侧样品一实验室检验的所有样品:各个产品和中间体、原辅料和包材的抽取的样品及其留样和稳定性考察样品样品的管理程序 取
31、样登记并编号 保存分发检验留样 保存 处置,取样1人员2方法3环境4取样器具5放置样品的容器,留样1，每批均应有留样;成品为市售包装，原料药可模拟包装；应有代表性2，数量:成品为全检量的两倍;物料应至少足够进行鉴别检验3，存储条件:成品按注册批准条件，放置有效期后一年；物料按规定条件4，记录:应有每年至少一次的目视检验记录5，留样的调用使用均应经公司授权部门批准,稳定性实验持续稳定性考察:是上市产品的稳定性考察。产品研发阶段获取的药品稳定性数据有其局限性，商业化生产后需要继续证明产品有效期内的质量留样、稳定性考察、持续稳定性考察对比,稳定性考察的样品坏境的符合性稳定性考察的样品的包装的符合性稳
32、定性考察的样品的样品数量的符合性稳定性考察的样品的考察时间的符合性稳定性考察的样品的考察项目的符合性,稳定性考察的样品的考察结论的符合性产品稳定性考察实验的规范性管理与操作产品稳定性考察样品，特别是重点考察样品应有足够的样品数量;包装要符合规定;稳定性考察的样品环境应符合要求，应按该药品标准中规定的储藏条件进行留样考察。稳定性重点考察的项目应按药典的稳定性指导原则进行(片剂、胶囊应考察：外观、有关物质、溶出度、含量。原料应考察:外观、熔点、水分、有关物质、含量。注射液应考察:外观、PH、有关物质、可见异物、无菌、含量。),试剂、试药、试液、标准溶液、标准滴定液的符合性外观性状(颜色、澄清度)的
33、符合性瓶签信息的正确性和完整性配置方法的正确性存储装置和环境的正确性、符合性有效期的科学性和合理性有毒有害(剧毒、易爆、强氧化、强腐蚀）试剂、试药、试液的存储、保管、使用的符合性标准溶液、标准滴定液配置方法和标化记录的正确性和完整性,标准滴定液的标化、配制、储藏和使用除另有规定外，用于国家局颁布的药品标准检验中所用到的标准滴定液必须以中国药典附录规定的方法进行配制、标化。另有规定是指标准的各论中详细标明的方法或指定的参考方法。用于配置标准滴定液的溶液应采用分析纯以上级别的化学试剂，而用于标定标准滴定液的基准物应该是具备由国家技术监督局或国家质量监督检验检疫总局批准的标准物质证书的基准试剂或标准
34、物质,当配置的标准滴定液按规定的方法不必标定时，用于配置标准滴定液的溶质应采用具备由国家技术监督局或国家质量监督检验检疫总局批准的标准物质证书的基准试剂或标准物质，称样和溶解、稀释必须精密、准确。F值应是标准规定的称样量与实际准确的称样量之比。标准滴定液的标定必须是双人以上进行配置、标定和复核标定。一般标定三分以上，复核标定三分以上，并根据标定方法的误差规定个人的三分间和两人的六分间的F值的RSD的限度。F值的规定范围应为,标准滴定液的有效期一般为三个月。超过效期后应重新配置、标定和复核标定，如果剩余的过期标准滴定液量较多，可不必重新配置，但必须按标定程序进行标定和复核标定，RSD的限度。F值
35、的规定范围应同上标准滴定液的配置和储藏条件应该科学、合理。装置应具备遮光、密闭，阴凉，特别是高氯酸标准滴定液的防潮装置、氢氧化钠标准滴定液的防二氧化碳的聚氟乙烯瓶的装置(这些装置是非常重要的，否则这些标准滴定液的有效期就不一定“有效”了)硫代硫酸钠标准滴定液必须取放置一个月以上的硫代硫酸钠标准滴定液的储备液进行标定。,标准滴定液的标签(瓶签)与标定记录在瓶签应有的信息是:标准滴定液的名称和标示摩尔浓度、标定的F值、配制日期、配置时温度、标化日期、复核日期、配制人、标化人、复核人、有效期。标定记录必须详细可追溯，除以上信息外还应记录标准物质的来源、批号，干燥条件、精密的称样量、定量稀释体积、滴定
36、管编号及量程，准确记录消耗标定和复核标定各分体积和空白液的体积，计算公式，计算结果及相应的RSD,标准试液、试剂试液配制、储藏、标签和使用试剂、试液应注意正确的储藏条件(有的应置于冰箱中保存的，如检查重金属的硫代乙酰胺试液等；有的应进行水封液面的如溴液；有的应避光、阴凉保存；强酸、强氧化液体试剂应有防护措施，如应放置在有沙土保护、可相应固定的器具内，并应置于试剂架底层）对配制试液的效期的规定要科学合理(有机试液、不稳定的试液效期应短点，而无机试液可适当长点，在容器密封性能好的情况下可一年)。按药典的要求需临用新配制的试液应及时新鲜配制，不得使用过期的试液。,标准试液、试剂试液配制应严格按药典或
37、标准各论规定配置，不得进行任何简化和改变。标准试液、试剂试液标签应正确标注，按药典或相应的标准配制的试液，应采用药典或相应的标准所规定的名称，不得擅自更改按药典附录配制的试液可不必表明浓度和溶剂，除此之外，标准试液、试剂试液标签应正确标注浓度和溶剂。任何标准试液、试剂试液标签应正确标注配置时间、有效期。,毒剧品的保管和领用:属于毒剧品(包括危险级的易爆品)的试剂、试液必须置于保险箱内，由双人双锁保管，并应实施严密的领用登记制度。领用登记本上应记录入领用人、使用目的、审核批准人、发放人、发放量、剩余量、发放日期。应建立对毒麻剧品的实验剩余、残留及意外泄露、倒反等处理和紧急处理措施并建立程序文件发
38、放到各个实验场所和人员,标准品、对照品、工作对照品、菌种的符合性标准品、对照品管理的符合性来源性和有效性的符合性存储环境的符合性实物和台帐的符合性实际的数量与日常检验的需求量的符合性工作对照品管理的符合性瓶签信息的正确性和完整性来源性和有效性的符合性,标准品、对照品、工作对照品的分类及使用范围和权限用于药品检验的标准品、对照品应来源于中检所、USP、EP、BP和JP。可在国内的检验机构用于药品的检验和仲裁工作对服品 按国家食品药品监督管理局规定，凡目前国家没有建立的，暂由省级药检所标定。可在国内的检验机构用于药品的检验.由于标准品价格昂贵，而企业常年检验使用量大。企业可以以中检所、USP、EP
39、、BP和JP的标准品为对比标化部分工作对照品供企业内部使用。但必须有详细的标化记录，标化的方法应正确，标准物质可溯源，并有详细的复核及期间核查程序，均应有SOP等文件支持。,企业自行标化应关注可朔源性(必须有上级标准品或对照品的朔源比对)标化方法的科学性和合理性标化记录的正确性和完整性标化结果统计的正确性及与实样瓶签信息的相符性有效期与复验期制定的科学性和合理性,各类标准品对照品的储藏和使用效期化学药品、抗生素、生化药品的对照品应按说明书储藏若说明书未注明储藏条件的，抗生素、生化药品的对照品一般应放置于5以下;化学药品的对照品可参照其药典原料药标准项下的储藏条件进行相应的储藏;,各类对服品开启
40、后的储藏与使用化学药品、生化、抗生素的对照品若是充氮保存的对照品则一律开封后一次性使用；而未充氮保存的生化、抗生素对照品在开启取样的同时把剩余的立即转移至另一干燥的小体积的容器内进行密封，置于干燥冷藏处，只要处理的迅速产密，仍可继续使用。未充氮保存化学对照品一般在使用前要进行干燥的，在开启使用后，只要重新拧紧瓶盖即可，但如果标签上标明水分的，表明使用前不再进行干燥而是以标签上的水分进行折算的，则要同生化、抗生素的对照品同法操作,各类对照品的使用效期各个对照品有效期可以以其所附的说明书为依据抗生素对照品凡己有新的批号，则老的批号废止化学药品的对照品应具体情况具体把握,对配制成溶液状的对照品溶液的
41、管理与使用浓度较低的对照品溶液，一般一次性使用。如果要想把浓度高的对照品储备各液延长使用时间，则应对其进行溶液的稳定性考察（注意考察条件），根据考察结果而定。储藏时注意密封、冷藏(但不能结冰)。但诺是对照品储备液中含易挥发的溶剂，则不宜久置（反复开启易改变浓度)应对照品的使用目的结合对照品储备液稳定性考察的结果，指定有效期：用于定性分析(鉴别）的对照品储备液诺略有降解一般情况可继续使用；用于定量分析的对照品储备液不得有降解，否则不可继续使用。,菌种管理的符合性菌种瓶签信息的正确菌种来源性和有效性的符合性菌种传代的次数、间隔时间和方法的符合性菌种储藏装置及环境的符合性菌种种类及数量与台帐的相符性
42、及与实际日常检验量的相符性废弃菌种的灭活(包括日常菌检实验中阳性菌的废弃物）的方法及记录的符合性菌种一般传5代，从菌种保存中心获得的冷冻干燥菌种为第0代算起，既总传代次数为5次（从省所购买的斜面己经是第二代）。菌种传代应有详细的记录(来源、时间、数量）,培养基来源的符合性对已开启的培养基的储存环境及期效的符合性培养基的灵敏度实验方法及操作判断的符合性,质量控制和质量保证的第四大要素:环境第六十三条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。第六十四条 实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、
43、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。第六十五条 必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。,第六十六条 处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。第六十七条 实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。,实验室的空间与布局是否有与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验顶目和要求相适应的检验操作空间是否有符合各个产品、中间体、原料药、辅料和药包材的抽取的样品的留样和储存的空间是否有与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目和要求相适应的特殊的检验操
44、作空间,在同一检验操作空间内进行的检验操纵是否会产生相互干扰而影响检验结果的准确性微生物室、无菌室和阳性菌室布局的合理性(包括人流和物流)在同一精密仪器间内的仪器、设备检验操纵时是否会产生相互干扰而影响检验结果的准确性试剂、试药、各标准溶液、标准滴定液放置空间和环境的符合性,实验室的安全保障措施易然易爆的物品的放置空间和环境的符合性现场的消防设备与装置放置位置的合理性和可操作性检验人员检验中与剧毒物质接触时的防护措施合理性和可操作性检验人员检验中发生意外时的急救措施合理性和可操作性实验室的规范性管理是否建立实验室管理制度，并在实验室明显的位置张贴公示实验室各级人员是否正确执行了实验室管理制度,
45、质量控制和质量保证的第五大要素:各个法规性文件和报告、证书和记录第二百二十条 质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。第二百二十一条 质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：1.质量标准；2.取样操作规程和记录；3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；4.检验报告或证书；5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；6.必要的检验方法验证报告和记录；7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。,（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录
46、，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况；（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；（四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。,第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1.采用新的检验方法；2.检验方法需变更的；3.采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数
47、据准确、可靠；,（四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致；（五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对；（六）检验记录应当至少包括以下内容：1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；2.依据的质量标准和检验操作规程；3.检验所用的仪器或设备的型号和编号；4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；,5.检验所用动物的相关信息；6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；7.检验结果，包
48、括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；8.检验日期；9.检验人员的签名和日期；10.检验、计算复核人员的签名和日期。,（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记录；（八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查；（九）必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。动物应当有标识，并应当保存使用的历史记录。,药品质童标准的类型及地位中国药典国家药品监督管理局地升国标准国家药品监督管理局新药转正标准国家药品监督管理局新药试行标准国家药品监
49、督管理局药品注册标准国家药品监督管理局药品进口注册标准国内市场上的有效期内药品的质量必须符合上述标准之一国家标准是最低标准，是药品在整个有效期内所必须符合的标准。企业质量管理部门必须随时关注上述标准的有效性，注意国家药品标准的更改、更正和更新的时限,为了降低上市产品在货架期内的质量风脸，企业必须建立科学合理的企业产品的内控质量标准国家标准是最低标准，是药品在整个有效期内所必须符合的标准。内控质量标准是针对近期刚生产的产品的，所以为了确保产品在整个有效期内符合国家标准，内控质量标准必须高于国家标准。,有的国家标准欠完善，缺少应进行控制的项目，在内控标准中应给予增定。企业产品的内控质量标准的检验项
50、目不能少于该产品的国家标准。,该产品的国家标准欠完善，缺少应进行控制的项目(如在生产工艺中所用的一、二类有机溶剂，由于不同的厂家的产品工艺不同，各自使用的有机溶剂不同，故在国家标准中往往无法统一残留有机溶剂的测定种类，而国家标准暂不定入。)，企业产品的内控质量标准应予以定入。,应在关键项目、易降解的项目的指标上与国家标准拉开适当的差距(含量、有关物质、溶出度、熔点、水分、PH)。以给于产品质量一定的降解的空间以确保出厂的近期生产的产品在进入市场后能经历时间和环境的考验。在失效期之前的每一天均能符合该产品的国家标准。应在关键项目，特别是测定误差较大的检验项目上，适当提高指标，避免边缘产品出厂后，
