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1、Pharmacodynamics,徐江平,第一节Drug Action and Pharmacological Effects,血管收缩心率加快血压升高,NE,-R,一、药物作用与药理效应(Drug action&Pharmacological effect),药物作用:对机体细胞的初始作用特异性(Specificity)：构型、电荷、分子大小,药理效应：引起的机体反应兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibition)：功能降低,阿托品 M,GlandsEyeSmooth muscleHeartBlood vesselCNS,选 择 性,(Selectivity),(Atrop
2、ine),第二节Therapeutic Effects and Adverse Reactions,药物作用,副作用毒性反应停药反应后遗效应变态反应特异质反应,对因治疗对症治疗补充(替代)治疗,治疗作用和不良反应,治疗剂量出现的与治疗无关的作用,1.副作用(Side effect),2.毒性反应(Toxic reaction,Toxicity)用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸,急性毒性(Acute toxicity)，LD50慢性毒性(Chronic toxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis),
3、二硝基酚,白内障,氨基糖苷类抗生素,耳聋,蝮蛇抗栓酶致出血,13,环丙沙星致光敏性皮炎,重大事件,Thalidomide babies,3.停药反应(Withdrawal reaction)突然停药后原有疾病加重 也称反跳(Rebound reaction),长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高,苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦,长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月 长期大量使用链霉素造成的永久性耳聋,4.后遗效应（After effect）,停药后残留药物引起的生物效应,5.变态反应（Allergy）,仅见于少数特异质病人，很小量即可引起。,6.特异质反应（Idiosyncrasy）特异
4、质病人对某种药物反应异常增高,遗传性 G-6-PD（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,第三节Dose-effect Relationship,是从量的角度阐明药物作用的规律性。在理论上有助于说明药物作用的性质，在实践上可以为临床用药提供参考数值。药物的药理效应随着剂量或浓度的增加而增加，二者间的规律性变化叫做量效关系(dose-effect relationship)。,量效关系,量反应(graded response)：药理效应可以用数或量分级表示者，叫做量反应。如心率、血压、排钠量等。质反应(all or none response
5、，quantal response)：药理效应以阳性或阴性(全或无)表示者叫做质反应。例如生存或死亡,惊厥或不惊厥等。,量反应及质反应:,描述药理效应强弱的指标。,量效曲线（Dose response curve）,100名受试者产生同一效应 所需药物浓度频数图,变异性(variability),最大效应(maximum effect),药物浓度,效应强度,同类药物比较，等效时的剂量称为效价强度。在比较两个药物的效价强度时，两药引起相同效应时它们剂量的比较。例如氢氯噻嗪100mg 与氯噻嗪1g的排钠效应大致相同，则氢氯噻嗪的效价强度为氯噻嗪的10倍。,效价强度(potency),药物引起的最大
6、效应称为药物的效能。也称最大效应。此时即使再增加剂量或浓度效应也不再增强。,效能(efficacy),能引起药理效应的最小剂量(minimum effective dose，concentration)或称阈剂量(浓度)(threshold dose，concentration),最小有效量（浓度）,试比较A，B，C的效能和效价强度,效应强度,药物浓度,100%,50%,0,半数中毒量（TD50或TC50）：在一定试验条件下引起50%受试动物产生毒性反应的剂量。该值是经统计学处理所得的结果。,半数致死量（Median lethal dose,LD50或LC50）：在一定试验条件下引起50%受试
7、动物死亡的剂量。该值是经统计学处理所得的结果。,Some Acute Oral LD50 ValuesCategoryDoseSpecies Chemical(mg/kg body weight)Practically nontoxic15 000Slightly toxic10 000Mouse 乙醇 5 000Moderately toxic 4 900Rat 氯化钠 750Rat 阿托品 500Highly toxic 250Rat 胺甲萘(杀虫药)50Extremely toxic 13Rat 对硫磷(杀虫药)5Supertoxic 3Rat 华法林 0.4Duck 黄曲霉素B1,治疗
8、指数(Therapeutic Index)表示药物安全性,安全范围(Safety range):ED95和LD5之间的范围。治疗窗(Therapeutic Window):产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人，少数可有毒性或无效。,第四节Mechanisms of Drug Action,改变理化条件影响细胞物质代谢影响生理物质转运、递质释放、激素分泌改变酶的活性影响细胞膜离子通透影响核酸代谢影响免疫功能非特异性作用作用于受体,药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）,第 五 节Interaction of Drug and Receptor,Any large molecule in a c
9、ell to which a drug binds to produce its effect,Definition of Receptor,任何能与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子,一、受体概念,Receptor,Drug binding to receptor,D+R,D-R Complex,High affinity:for its endogenous ligand at physiological concentrations.Selectivity:structural and steric specificity.Saturability receptors exists i
10、n finite numbers.Reversibility binding must occur non-covalently due to weak intermolecular forces(H-bonding,van der Waal forces).,44,二、受体的特性,三、药物与受体作用学说,1.占领学说（occupation theory）：Clark 和 Gaddum（1933年）首先提出：药物只有占领受体，才能产生效应。效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。Ariens 提出修正（1954年）：药物激动受体产生效应，不仅需要亲和力（Affinit
11、y）而且还需要有内在活力（Intrinsic activity,）,Clark 受体结合量与效应的关系,2.速率学说（rate theory）,Paton（1961年）提出：药物效应的产生是药物分子与受体碰撞的频率，而与占领受体的数量无关。药物与受体：1.结合、解离均较快者为激动剂；2.结合快，解离稍慢着为部分激动剂；3.结合快，解离更慢着为拮抗剂。,3.二态模型学说（two model theory）,激动药：对R*亲和力大，结合后产生效应；部分激动药：对R与R*均有不同的亲和力；拮抗药：对R与R*的亲和力对等，牢固结合受体但不产生效应，能减弱或阻断激动药的作用。,实例图,Transduct
12、ion,Different receptor types are linked to effector systems either directly or through simple or more-complex intermediate signal amplification systems.Some examples are:7-transmembrane GPCRs Ligand-gated ion channels(Ionotropic receptors)Single-transmembrane receptors(Receptor tyrosine kinases)Solu
13、ble steroid hormones(Nuclear receptors),51,四、受体类型(Receptor classes),Receptor types,52,激动药（Agonist）=100部分激动药(Partial agonist)0%100%拮抗药（Antagonist）=0,五、作用于受体的药物分类,降低其亲和力，而不改变内在活性 增加激动药剂量后量效曲线平行右移,竞争性拮抗药(Competitive antagonist),与激动药竞争同一受体，可逆性结合,Agonist+antagonist,Increased agonist+antagonist,激动药 递增剂量的竞
14、争性拮抗药,激动药,剂量比,对数浓度（激动药）,最大效应（%）,非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist,Irreversible antagonist),在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax.,激动药,药物的对数浓度,最大效应（%）,脱敏(desensitization)长期用激动药 后反应性下降,六、受体的调节 维持机体内环境稳定,非特异性脱敏：对某类激动药 脱敏后，对其它受体激动药 也反应性下降 机制 受体有共同反馈调节机制 信号传导通路某共同环节被调节,特异性脱敏：仅对某类激动药 脱敏 机制 受体磷酸化；受体
15、内移,增敏（hypersensitization）长期用拮抗药后反应性增强,特例：,Nicotine是N-R的激动剂,长期吸烟的人脑组织中N-R数目上调！,第六节Factors affecting drug response,药物因素Pharmaceutical Factors,机体因素Biological Factors,药物因素Pharmaceutical Factors,1.药物剂型,硝酸甘油舌下含服：口服：2.5-5mg贴皮：10mg,剂型是药物的应用形式，对药物效应的发挥起非常重要作用a改变药理作用的性质 b影响药物疗效和毒副作用 c影响药物作用的潜伏期和持续时间 d靶向作用如静脉乳
16、剂、微球制剂、脂质体制剂、纳米囊和纳米球制剂均具有一定的靶向作用和缓释性。,a.给药间隔与给药次数 给药间隔与血药 浓度波动b.给药时间 时辰药理学（昼夜变化规律）c.给药途径 吸收速度和数量；作用也有 差异d.服药与饮食 扑热息痛、布洛分等退热药，不可同服糖。地高辛、洋地黄不能与牛奶同服。e.反复用药,2.给药方式,3.联合用药与药物相互作用（1）药代动力学性药物相互作用：四环素+Fe2+、Ca2+发生络合吸收 阿司匹林+香豆素类 血浆蛋白结合 出血,影响药物吸收 胃复安增强肠 蠕动，使药物吸收减少。(b)竞争与血浆蛋白结合 结合能 力弱的血浆浓度高。(c)影响肝药酶活性 诱导或抑制。(d)
17、对药物在肾脏排泄的影响,药动学的相互作用,（2）药效动力学性药物相互作用：生理性拮抗和协同 咖啡因+催眠药 兴奋或镇静作用受体水平的拮抗和协同 阻滞剂+Adr 高血压危象干扰神经递质的转运 三环类抑制CA再摄取 Adr升压作用,（3）配伍禁忌,静脉滴注时尤为注意:分层，沉淀，变色，产生气体或潜在变化。,机体因素Biological Factors,1.AGE（年龄）,小儿的药物代谢清除率较高小儿对药物较敏感发育阶段，易受药物影响,老年的器官功能降低对药物敏感性增高,小儿药物常用量计算,小儿剂量(mg)=每平方米用药量(mg/m2)体表面积(m2)体表面积(m2)=体重(kg)0.035+0.1
18、或=(年龄+5)0.07,小儿药量按成人剂量折算表,老年药理学特点,药动学 血浆蛋白含量降低 肝功能下降 排泄是影响老年人药动学的最重要因素 药效学 个体差异较大,易引起药物毒副作用 对药物的耐受性相应也较差 老年人的用药剂量，一般为成年人剂量 的3/4左右。,肾小球滤过率,心脏指数,生活能力,肾血流量,最大呼吸能力,功 能（%）,年 龄（岁）,药物反应和药物代谢酶活性有性别差异。,2.GENDER（性别）,酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应;女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感,激素作用：雌、孕激素抑制药物代谢女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠
19、宁T1/2为男性的2倍,3.SIZE/OBESITY（体重和肥胖）,影响分布容积,影响清除率,遗传是药物反应的决定因素，可影响PK、PD,4.GENETIC FACTOR（遗传因素）,a.药物吸收障碍b.药物分布异常c.代谢过程异常:乙酰化代谢 琥珀胆碱代谢 遗传性高铁血红蛋白血症 药物引起溶血性贫血,如特异质(idiosyncrasy)反应,Extensive metabolizers(EM),肝脏疾病：影响 PK,肝实质损伤 酶活性降低肝组织结构紊乱 血流量改变,5.DISEASE（疾病）,葡萄糖醛酸转移酶,磺基转移酶,乙酰基转移酶,谷胱甘肽转移酶,酶活性（mmol/min/mg蛋白）,左
20、：正常人 右：肝脏疾病患者,普萘洛尔血浆浓度（g/L）,肝硬化,正常,h,肌酐清除率(ml/min),10,11-30,31-60,61-90,90,(h),头孢平（Cefepime）血浆浓度（mg/L),药理学效应,安慰剂绝对效应,非特异性药物作用,非特异性医疗效应,自然恢复,无治疗,安慰剂,总效应,6.PLACEBO EFFECTS（安慰剂效应）,源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响有效达30%以上，疼痛、咳嗽、焦虑、紧张、感冒等。心绞痛和心衰的控制有效。不良反应30%，嗜睡、头晕、乏力、注意力分散、恶心、口干，腹痛、腹泻、白细胞等,致敏反应：药物性变态反应耐受性：机体对药物反应性
21、 快速耐受性：麻黄碱耐药性：病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性麻醉药品的药物依赖性和药物滥用,7.VARIATION IN RESPONSE TO DRUGS（药物反应变异）,药物依赖性（drug dependence）是麻醉药品（多为成瘾性药物，非指全身或局部麻醉药）或精神药品所具有的严重不良反应。躯体依赖性（维持机能和生命活动）精神依赖性（强烈的渴望，不择手段获得）“摇头丸”的主要成分为中枢兴奋剂甲基苯丙胺和MDMA(替甲基苯丙胺)的混合物。可导致精神障碍,与精神分裂症十分相似。,8.种族（ETHNICITY）,Genes,SocialCulturalEnvironment,INTRINSIC
22、,EXTRINSIC,心率降低（%）,心平均动脉压降低率降低（%）,运动,站立,静卧,静卧,站立,中国人,白人,In the age of the Genome，Why do people respond differently to drugs?,Variability in:-Drug metabolism genotypeDrug transporter genotypeDrug receptor genotypeDrug/drug/environment/genotype interactions,GeneChip Analysis,Personalized Medication in
23、 the Future,In the future(?years),your doctor will be able to select the best drug to treat your disease and the appropriate dose based on knowledge of your specific genetic makeup!,XenobioGeneChip,Prescribed Dose,Administered Dose,.Patient Compliance.Medication Errors,Concentration at Locus of Acti
24、on,.rate of extent of absorption.body size and composition.distribution in body fluid.binding in plasma and tissue.rate of elimination,.physiological variable.pathological factors.genetic factors.interaction with other drugs.development of tolerance.drug-receptor interaction.functional state.placebo effects,Intensity of Effect,Thank You!,
