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1、间充质干细胞治疗单倍体造血干细胞移植术后肠道重度aGVHD1例并文献复习张杉杉12,张茜L21 .甘肃中医药大学第一临床学院，甘肃兰州730000;2 .中国人民解放军联勤保障部队第九四O医院血液科，甘肃兰州730000【摘要】移植物抗宿主病(Graft-VerSUS-hostdisease,GVHD)是异基因造血干细胞移植尤其是单倍体移植后的严重并发症,涉及皮肤、肝脏、胃肠道等靶器官。胃肠道急性GVHD(GlaGVHD)的主要临床表现为腹泻，严重者可出现血便、腹痛、肠梗阻等。间充质干细胞作为一种具有自我更新能力和多向分化能力的非造血干细胞，可调节多种免疫细胞，并在一定条件下发挥免疫抑制作用“
2、叫对急性胃肠道移植物抗宿主病有良好的治疗作用。我科收治1例单倍体移植后急性肠移植物抗宿主病并发IV级病例，经间充质干细胞输注后痊愈。报告如下：【关键词】间充质干细胞，单倍体移植，胃肠道aGVHDOnecaseofseveregastrointestinalaGVHDafterhaploidhematopoieticstemcelltransplantationtreatedwithmesenchymalstemcellsandliteraturereviewZhangShanshan,ZhangQian.TheFirstClinicalMedicalCollegeofGansuUniversi
3、tyofChineseMediCine,LanzhouGansu730000;DepartmentofHematology,the940thHospitalofJoint1.ogisticsSupportForceofChinesePLA,LanzhouGansu730000AbstractGraft-versus-hostdisease(GVHD)isaseriouscomplicationafterallogeneichematopoieticstemcelltransplantation,especiallyafterhaploidtransplantation,involvingtar
4、getorganssuchasskin,liver,gastrointestinaltract,etc.ThemainclinicalmanifestationsofgastrointestinalacuteGVHD(GI-aGVHD)arediarrhea,andbloodystools,abdominalpainandintestinalobstructionmayoccurinseverecases.Asakindofnon-hematopoieticstemcellswiththeabilityofself-renewalandmultidirectionaldifferentiati
5、on,mesenchymalstemcellscanregulatevariousimmunecellsandexertimmunosuppressiveeffectundercertainconditions11-31,whichhasagdeffectonacutegastrointestinalgraft-versus-hostdisease.Acaseofacuteintestinalgraft-versus-hostdiseasecomplicatedwithgradeIVafterhaploidtransplantationwas【通讯作者】：张茜(1966-),女，主任医师,医学
6、博士,E-mail：。甘肃省自然科学基金：自体脂肪干细胞移植对膝关节损伤修复的研究(21JRIRA183)admittedtoourdepartmentandrecoveredafterinfusionofmesenchymalstemcells.Thereportisasfollows:KeywordMesenchymalstemcells;Haploidtransplantation;ThegastrointestinalaGVHD1临床资料患者，男，23岁，因“确诊急淋白血病1年余，单倍体造血干细胞移植术后6月”为主诉入院。患者2019年6月因咳嗽、气短就诊，查体：左肺呼吸音消失，右肺呼
7、吸音粗。查血常规:WBC40.1109LN0.62109LLym38.77IO9ZLxHGB98gLPLT35109Lo外周血涂片：原淋80个、幼淋10个。骨髓：有核细胞增生极度活跃。原淋+幼淋占97.2%。免疫分型：约94.9%的细胞(占有核细胞比例)表达CD7、部分表达CD34、CDI3、CD33、CDu7、HLA-DRo融合基因筛查：WT1ABL1=94.2,WTl阳性。染色体核型正常。胸水细胞免疫分型：异常细胞免疫表型与骨髓一致，考虑为白血病浸润。PET-CTJ.左肺胸膜、脾脏、全身多发增大淋巴结及中轴骨四肢骨近端骨髓FDG代谢均异常增高，2、左肺胸腔大量积液：左下肺膨隆不全。明确诊断
8、：急性早前T淋巴细胞白血病，WTl阳性，高危。于2019年6月26日给予VDCLP方案化疗，化疗2周复查骨髓未缓解，脑脊液正常；化疗4周复查骨髓：原淋+幼淋占14%o随后给予HyPerCVADB方案治疗，复查骨髓：ALL完全缓解(ComPleteremission,CR)。残留白血病细胞(MRD):2.5%o给予西达苯胺+CAM及HD-MTX序贯化疗3疗程后复查骨髓:原淋+幼淋占19.2%,WT1ABL1=69.717%,提示复发。再次给予FLAG方案化疗2周期，MRD：5.1%以上。与患者及家属充分沟通后预行父供子HLA半相合造血干细胞移植(hapl-HSCT)治疗。2020年3月5日开始预
9、处理，采用改良BUCy联合化疗，3月16日回输异体骨髓，3月17、18日回输异体外周血干细胞，回输NC计数为11.4X108个kg,CD34+CD38-计数为3.54X106个/kg。抗人胸腺淋巴细胞球蛋白+骁悉+环抱素+短程MTX预防GVHD发生，+5d给予美罗华预防EBV激活，静丙免疫封闭。+6d开始G-CSF+TPO促进造血功能恢复。+7d送检GVHD预测为低风险，但出现发热，予以泰能抗感染治疗后体温有所下降，仍间断低热。+15d粒系植活，出无菌间，+21d血小板植活。出现持续高热，反复留痰培养、血培养未找到病原学证据，CMV/EBV-DNA为0,先后予舒普深、达托霉素等联合抗感染效果仍
10、不佳。+28dGVHD预测值0.6高风险(无特别提示)，嵌合体呈完全嵌合状态。考虑有植入综合征可能，予甲泼尼龙80mgd(dl-d15)冲击治疗后逐渐减量至体温正常并出院。院外定期复查血象稳定，复查骨髓：缓解骨髓象，嵌合体为完全嵌合。患者于移植后半年(2020年9月)进食后出现腹痛，伴恶心、呕吐，呕吐物为绿色水样胃内容物，腹泻,20次/d(约2500mld),初为鲜红色血样便，后转为黑色水样便，便后有长条状肠粘膜脱出。脱出肠粘膜送病理检查回报(图1-2)：炎性渗出、坏死物及出血。行GVHD预测，提示高风险。结合临床表现及相关化验检查,排除感染、药物不良反应等其他原因导致的腹泻、腹痛。依据Glu
11、cksberg标准诊断为：IV级肠道aGVHDo给予甲强龙2mg(kgd)即100mg静滴1次/日冲击治疗并大剂量丙种球蛋白支持治疗，联合环抱素75mg静滴2次/日，同时减少经口摄入、胃肠外营养补充热量、维持水电解质平衡。7天后症状无改善，腹痛加重，便血量增多，考虑糖皮质激素耐药，激素逐渐减停。给予MSCLOXlO6l次kg静脉输注，输注后第二日腹痛症状有所减轻，间隔2日后序贯给与同等剂量MSC输注，腹痛、便血症状逐渐消失，腹泻量明显减少，于2周后再次给予MSC输注，L0X106l/次kg,患者未再腹泻，无腹痛、便血症状。MSC治疗有效，且无输注MSC相关不良反应，达到CR后出院。但患者于1月
12、后复查骨髓原淋+幼淋占53.6%,提示复发，给予诱导化疗后效果不佳，死于化疗后造血功能衰竭。图1 ： 202()年9月16日肠粘膜病理可见炎性渗出图2： 2020年9月16日肠粘膜病理可见部分坏死组织Figure 2: Pathological examination of intestinal mucosa onFigure I: Inflammatory exudation of intestinal mucosa onSeptember 16, 2020September16,2020showedpa11ialnecrotictissue2讨论异基因造血干细胞移植(allogeneich
13、ematopoieticstemcelltransplantation,alloHSCT)目前是治疗复杂难治性血液系统疾病的最有效方案凶明移植物抗宿主病(Graft-versus-hostdisease,GVHD)是移植后严重威胁患者生命的主要并发症，常见累及的靶器官有皮肤、胃肠道、肝脏等，其中肠道急性移植物抗宿主病(gastrointestinalacutegraft-versus-hostdisease,GIaGVHD)是aGVHD第二位受累的靶器官，主要表现为腹泻、血便和肠梗阻等。与移植后患者的生存率和病死率显著相关。目前，单倍体半相合移植能够增加患者移植的机会，但同时导致aGVHD的发
14、病率显著增加，使患者的生存质量明显降低，目前一线治疗方案为糖皮质激素，单使用糖皮质激素有效率可达到50%,但仍有部分患者耐药KMSC有免疫调节及组织修复能力1，作为新的治疗aGVHD方法，临床上已获得显著的疗效。MSC可抑制T淋巴细胞增殖、阻断树突状细胞分化和成熟，间接抑制T淋巴细胞的活化，抑制自然杀伤细胞的增殖以及诱导调节型T淋巴细胞的扩增而发挥免疫调节作用，从而减轻或延缓aGVHD的发生发展。多项研究结果证明，MSC尤其对GbaGVHD患者的疗效会更加明显网。国外进行的间充质干细胞治疗以及给予患者应用安慰剂治疗难治性aGVHD的随机、双盲、对照、In期临床研究结果表明，间充质干细胞对GIa
15、GVHD有显著疗效。MSC因其免疫调节能力，在治疗aGVHD和慢性GVHD(cGVHD)方面有极大的潜力。2004年，LeBlanc”等首次报道1例患儿发生肠道IV级难治性aGVHD,在应用激素治疗耐药后，给予静脉输注骨髓MSC,患儿腹泻和高胆红素水平较前获得明显好转，且在之后1年的随访中生活质量仍然良好。另有研究时用MSC治疗8例发生重度aGVHD的患者，6例有效，其余2例无效且很快死亡。在此期间，将该6例患者的GI-aGVHD病理检查结果与同期不使用MSC治疗的16例激素耐药GI-aGVHD病理检查结果对比，该6例患者病理结果明显优于对照组。另有动物及人体实验结果表明，MSC输注无急性毒性
16、表现【。本例患者静脉输注MSC后肠道症状明显改善，提示MSC是治疗GI-aGVHD的一个安全有效的方案。此患者治疗后复发考虑与其难治高危有关，移植前患者经多次化疗均未达到MRD,治疗中多次复发，治疗效果较差。与抗排异治疗是否有关，目前没有明确的证据。康慧珠旧研究发现，MSC输注组患者移植后肿瘤的复发率与未输注MSC组对比没有显著的差别。Gao等网研究发现MSC组肿瘤复发率与对照组接近。此类病人-般体质差，应注意热能、蛋白质及多种维生素的补充，腹痛可适当给予解痉止痛剂，消化道出血可应用生长抑素止血等治疗。目前MSC治疗allo-HSCT后GVHD已有相关临床及基础研究，大多数发现MSC对急慢性G
17、VHD有较好的治疗作用，但尚缺乏大样本随机对照试验验证。参考文献1 DOMINICIM,LeBLANCK,MUELLERI,etal.Minimalcriteriafordefiningmultipotentmesenchymalstromalcells.TheInternationalSocietyforCellularTherapypositionstatementJI，Cytotherapy,2006,8(4):315-7.2 SHUAIHZ.ResearchoftheeffectofamnioticMesenchymalStemCellsonacuteGVHDD,2016.帅华洲.人羊
18、膜间充质干细胞对急性移植物抗宿主病影响的研究D,2016.3 WANGL,MADX,LIUSF,elal.alStromResearchAdvancesofPreventiveandTherapeuticEffectofMesenchymalCellsonGraft-Versus-HostDisease-ReviewJ.JournalofExperimentalHematology,2019,(01):283-7.王利，马得勋，刘书锋，等.间充质干细胞防治移植物抗宿主病的研究进展J.中国实验血液学杂志,2019,(01):283-7.4 Chineseconsensusofallogeneic
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20、diseasefollowinghematopoieticcelltransplantationJ.PloSone,2018,13(1):e.7 ALCAZERV,PEFFAULTDELATOURR,AderF,etal.Graftfailureafterallogeneichematopoieticstemcelltransplantation:DefinitionandriskfactorsJ).Bulletinducancer,2019,106(6):574-83.8 GARNETTC,APPERLEYJF,PAVLUJ.Treatmentandmanagementofgraft-ver
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29、ransplantationJ.Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology,2016,34(24):2843-50.【基金项目】甘肃省自然科学基金：自体脂肪干细胞移植对膝关节损伤修复的研究(21JRIRA183)联勤保障部队第九四。医院面上项目：干细胞及其衍生物在预防低氧应激及免疫排斥损伤中的作用研究(2021yxky042)【作者单位】I甘肃中医药大学第一临床医学院，兰州730000；2中国人民解放军联勤保障部队第九四。医院全军血液病中心，兰州730000【作者简介】张杉杉(1991-),女，河南灵宝人，在读研究生，研究方向：主要从事血液系统疾病研究Email：电话：甘肃省兰州市七里河区联勤保障部队第九四。医院规培楼224【通讯作者】张茜(1966-),女，甘肃武威人，主任医师，硕士研究生导师，研究方向：主要从事血液系统疾病研究，Email：_电话：甘肃省兰州市七里河区联勤保障部队第九四。医院内科楼九楼血液内科
