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1、,获得性血友病诊断与治疗,病例,患者、女、76岁，因“左小腿肿胀伴疼痛20天，下肢瘀斑10天”于2014.7.7入院。20天前患者出现左小腿肿胀伴疼痛，无服用特殊药物，否认误食老鼠药等毒药，否认蛇虫咬伤史。当地医院查左小腿软组织CT提示“左小腿后中上段肌群挫伤伴血肿”，凝血因子活性比率：1%；诊断：左小腿血肿伴感染、获得性凝血因子缺乏症予血浆输注、维生素K1、补充凝血因子等治疗 左小腿肿胀稍缓解，进一步治疗来我院,既往体健，30年前因子宫肌瘤于当地医院行“子宫全切术”，4年前车祸外伤史。无相关家族史。体格检查：Bp123/65mmHg，轻度贫血貌，四肢可见散在瘀斑，左下肢肿胀，皮温不高，有压痛
2、，全身皮肤未见皮疹。全身浅表淋巴结未扪及。咽无充血，双侧扁桃腺无肿大。双侧甲状腺未扪及肿大。胸骨无压痛，心肺查体无异常，肝脾肋下未及。各关节无红肿，活动正常。,辅助检查,2010.9.14外院骨髓涂片：骨髓增生活跃，涂片未见肿瘤细胞；2010.9.16外周血涂片：白细胞增多，异型淋巴细胞占2%，血小板少见；2010.9.17血常规：WBC 12.54109/L，Hgb 88g/L，PLT 273109/L；凝血功能：APTT 65.4sec，FIB 5.35g/L。,入院诊断：获得性凝血因子缺乏症左小腿血肿入院后即予输注新鲜冰冻血浆、止血敏等止血治疗，并完善相关检查。,2014.9.17血常规
3、：WBC 8.4109/L，RBC 2.631012/L，Hgb 79g/L，PLT 270109/L，ESR 57mm/h，RRC 0.039；凝血功能：PT 12.4sec，APTT 82.4sec（参考值：28.0-43.0sec），FIB 4.94g/L，TT 15.5sec；空腹血糖、肾功能、电解质均正常；肝功能：ALT 106U/L，AST 56U/L，ALB、TBIL、DB正常；甲功七项、肿瘤三项、贫血三项均正常；CRP 19.9mg/L，ASO、RF正常，IgA 1.2g/L，IgG 4.0g/L，IgM 0.24g/L，C3、C4正常；乙肝两对半：HBsAb、HBeAb、HB
4、cAb阳性；HBV-DNA荧光定量 500IU/ml；术前免疫三项正常；ENA抗体全套、ANCA、ACA均正常；地贫一套、G6PD活性、Coombs test及Hams test均正常；,2010.9.17胸片、心电图检查正常；2010.9.20腹部+盆腔B超：肝脾胰不大，未见占位，子宫及双附件区未见占位；2010.9.26全腹+盆腔CT：肝脾轻度增大，两侧胸腔少量积液，左侧胸膜增厚粘连，胆、胰、双肾及输尿管、膀胱、子宫、双侧附件区未见明显异常；,2010.9.19：F:C 2.2%（参考值：77.3-128.7%），F:C 74.6%，F:C 91.4%，F:C 47.8%，F:C 88.5
5、%，F:C 129.4%，F:C 86.5%，F:C 89.2%；2010.9.26：血友病筛查+vwf：APTT 84.7sec（参考值：31.5-43.5sec），Fib 4.01g/L，因子（：C）1%（参考值60.0-150.0%），因子（：C）117%，血管性血友病因子（VWF：Ag）112%（参考值50.0-160.0%）；2010.9.26：因子抑制物检测：25.2Bethesda单位数/ml（参考值：正常人为0个Bethesda单位数/ml）。,结合病史及上述检查结果，基本排除血管性血友病、结缔组织疾病、血小板减少性紫癜、肿瘤、药物、家族遗传等原因致凝血功能异常，考虑患者第二次
6、妊娠产生抑制物致使因子缺乏，诊断：获得性血友病A。,治疗观察表 1,治疗观察表 2,体内产生的具有灭活凝血因子VIII促凝活性（FVIII:C）的抗体（即中和抗体）引起FVIII水平降低，包括两大类：同种免疫抗体（allo-antibodies）:血友病（HA）患者输注FVIII制品后产生的抗FVIII抗体自身免疫抗体（Auto-antibodies，获得性FVIII抑制物)非血友病患者自发产生的抗FVIII抗体-获得性血友病,一.FVIII抑制物定义,二、获得性血友病A(AH）,非血友病A患者体内自发性产生针对FVIII的特异性自身免疫性抗体,中和或灭活F活性，引起F水平降低，导致临床严重，
7、甚至威胁 生命的出血。发病率约1.11.35/105年，男：女发病率45%：55%可见于任何年龄（289岁），多成年发病（5080岁），儿童期少见。,三、AH自身抗体特性,多属多克隆抗体，以IgG1和IgG4为主,少数为IgM、IgA或混合型。其中IgG4主要抑制FVIII，抗体的结合位点为FVIII：A2区(454509位AA)、A3区(18041819AA)、C2区(21732332AA)。,A2,B,A3,C1,A1,C2,1,-19,336,719,1691,2025,2332,NH3,抗体阻止F与F结合,抗体阻止F复合物形成,抗体阻止F与磷脂结合,Arg372,Arg840,Arg1
8、689,COOH,F蛋白质结构与抗体作用部位,0,3,6,9,12,15,1,10,100,残余的FVIII活性(%),孵育时间（h）,FVIII抑制物I型与II型的动力学模式,I型抑制物，产生于血友病A，属同种异体抗体，可完全灭活FVIII:C，无残余FVIII:C。II型抑制物，产生于获得性血友病，属自身抗体，快速灭活期，随后为平衡期，有剩余的FVIII:C。,病因与发病机制,据汇总文献报道的六组854例的统计：自身免疫病占6%21.5%，平均为17%18%，,（一）FVIII自身抗体的自身免疫性疾病,FVIII自身抗体的自身免疫病,抗体产生机制：免疫病相关炎性反应会导致急性相反应蛋白（I
9、L-6、CRP）被抗原提呈细胞提呈给免疫系统，免疫系统细胞产生自身抗体。FVIII就是这样一种蛋白，可以部分解释获得性FVIII抗体的产生。,（二）妊娠/分娩后FVIII抗体,据6组854例统计，占6.0%21%。分娩后1个月1年（中位数为2个月）出血症状。抗体滴度多 5Bu，可自行消失。预后良好，97%患者可以治愈。机制:胎儿FVIII进入母体，导致母体产生针对FVIII的抗体；母体自身免疫病出现的先兆；与胎盘分泌的因子有关。,恶性肿瘤,抗体产生机制：细胞对未知抗原/B细胞与T细胞之间 相互作用产生异常反应导致免疫功能失调。例如，CLL患者CD+5的B细胞亚群扩增导致针对FVIII的抗体产生
10、增加。,（三)恶性肿瘤 854例统计,占5.5%18%FVIII抗体的恶性肿瘤,(四）药物 据六组854例的统计，占3%6%（平均为5.6%）。高敏感性药物：青霉素族及其衍生物、磺胺类药、喹诺酮类、氯霉素、苯妥英钠、-干扰素、卡介苗、复达华等。停药后多会自行消失。,（五）皮肤病 占4.5%6.0%。主要见于银屑病、大疱性天疱疮、剥削性皮炎、多型性红斑狼疮、非特异性皮炎、荨麻疹、寻常疣等。,（六）其他 外科手术、哮喘、结节病、活动性肝炎、真性红细胞增多症、感染、糖尿病。,四、临床表现,无出血史者突然急性、严重出血，多自发性或创伤后皮肤，粘膜出血。出血程度往往比血友病A严重，8%为致命性。主要为广
11、泛黏膜，皮肤出血和肌肉血肿，内脏出血：血尿、黑便，月经过多和产后出血，甚至颅内出血。很少关节出血和畸型。出血程度并不与抗体滴度平行。临床过程可在数月内缓解，也可持续数年，死亡率8%22%。,五、抑制物实验室诊断（参照WFH实验室手册）,1、筛选试验：APTT延长，PLT,PT，TT正常.2、纠正试验：延长的APTT不能被正常血浆纠正.3、F:C减少，且随孵育时间呈进行性下降。4、F抑制物滴度测定(Bethesda法)：检测患者血浆中的抗体灭活正常人血浆中的FVIII的能力。一个Bethesda单位定义为检测系列中，剩余的FVIII:C为50%时的患者血浆稀释度。本试验对血友病A出现抑制物较为敏
12、感，对AH不甚敏感，尤其对AH抗体滴度低时。5、改良Bethesda试验：即将患者血浆用缓冲液稀释后，与正常人血浆混合，共同温育测Bethesda单位；同时将正常人血浆和乏FVIII血浆用缓冲液稀释后，也同共温育测Bethesda单位为对照。本法提高了敏感度，较为理想的方法。,六、诊断,既往无出血史或无家族出血史的非HA患者突然自发性出血同时实验室检查：APTT延长，PLT,PT，TT正常.F:C减少，且血浆中存在非时间依赖性F抑制物。病因诊断:有明显病因者占42%53%。获得性血友病A的诊断与治疗的国际共识（50th ISTH推荐）诊断 急性或新近出血，且同时不可解释的aPTT延长.,七、鉴
13、别诊断,血友病A伴抑制物产生：多幼年发病，多关节畸型，既往有出血史，可有阳性家族史，男发病LA：LA(+),FVIII多10%，易发生血栓,两种血友病的临床鉴别,七、获得性血友病A治疗,原则：1、治疗原发病 2、止血 3、清除抗体,（二）控制出血治疗的策略,一线治疗rFVIIaaPCC如旁路制剂无效-选如下治疗rFVIII/h FVIIIDDAVP仍无效-选如下治疗 猪 FVIII一线治疗失败-选如下治疗免疫吸附加/或血浆置换（仅限于威胁生命的出血时),（二）清除抑制物方案,一线治疗 Corticosteroids：抗体滴度5Bu，有效率60%70%。二线治疗 Rituximab（美罗华）也可
14、选如下治疗 Azathioprine（100200mg/d)Vincristine（VCR 12mg/次)Mycophenolate Cyclosporine（环孢素A200300mg/d），不推荐 单用IVIG,清除抑制物,确诊后立即接受免疫抑制治疗开始单用corticosteroids或联合CTX以根除自身抗体建议corticosteroids 1 mg/kg/d，PO，4-6 周,或单用，或与CTX合用CTX 1.5-2 mg/kg/day 6周如一线治疗失败或禁忌，换二线治疗免疫耐受方案加免疫吸附治疗仅限于威胁生命出血患者不推荐大剂量IVIG用于 AHA患者抑制物的清除治疗,挽救免疫抑
15、制/调节治疗,AzathioprimeRituximab(anti-CD20)(Stasi R et al,Blood 2004;103:4424-8)375mg/M2/wk x410 patients8(4-96 BU)CR;2(100 BU)PR add pulse pred,CR3 relapse CR with re-treatmentCyclosporine(Brox AG et al.Am J Hematol 1998;57:87-8)2 CDA(Cladribine(Sallah S et al.Blood 2003;101:943-5),利妥昔单抗（CD20、美罗华）,CD20
16、与B细胞结合，抑制B细胞产生抗体。每周375mg/m24周或812周。用后第一周FVIII水平升高，抗体降低，以后持续变化，直至缓解（80%）和部分缓解（20%）。,国外报道,国外的文献报道,使用CD20后F:C 在1 周内即可恢复到基线水平,但其F抗体在2 个月以上逐渐转阴。Stasi等认为,对高滴度抗体的患者,需要CD20联合免疫抑制剂如环磷酰胺治疗,才可获得完全缓解。这是由于高滴度抗体由表达CD20的B细胞和不表达CD20 的浆细胞共同分泌,而CD20对不表达CD20 的浆细胞无效,故需要同时加用免疫抑制剂,抑制抗体产生。,W iestn er A,Cho H J.R ituxim ab
17、 in the treatm ent of acqu ired factor!inhib itor J.B lood,2002,100:3426-3428.,国外报道,Kain等报道1例AH患者，最初对泼尼松龙、环磷酰胺治疗有效，但在随后的10年间先后对各种免疫抑制剂如泼尼松龙、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素以及IVIg治疗均无效，pF制品、APCC、rFa 制品、止血芳酸等也无效。但连用美罗华（375mg/m2,qw4）后的4个月里，抗体滴度从268BU降至1BU以下并得以维持，不再有严重的出血。,国内报道,获得性凝血因子异常二例报告,其中一例用美罗华获得较好疗效樊建玲,傅卫军,侯 健第二军医大
18、学学报 2007 年7月,第28 卷获得性血友病1例报告并文献复习，报道用美罗华获得较好疗效张 岩1,孙 佳1,王书杰2,周道斌2,赵永强2中国实用内科杂志2007年12月第27卷第23期,血浆透析和免疫吸附 必须迅速清除抗体以制止严重出血时用。尤其对有高滴度抗体（30Bu），且对泼尼松龙治疗无效或有危及生命的大出血患者有效。应与免疫抑制剂联合用以获得长期缓解和防止抗体再度出现。,IVIG 与抗体结合抑制抗体活性,低滴度抗体的效果较好。剂量：1g/kgd2d或0.4g/kgd5d，有效率25%37.5%；与其他免疫抑制剂合用，有效率为50%。,免疫抑制治疗后的检测频率,推荐获持续完全缓解后随访aPTT 和 监测 FVIII:C:12 月，每 6 个月 一次 推荐对抑制物根除后和持续缓解的AH患者，尤其 FVIII:C 极高者按照ACCP 指南抗血栓治疗,
