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1、2023新生儿FC受体抑制剂在神经系统自身免疫性疾病治疗中的研究进展摘要神经系统自身免疫性疾病是人体免疫系统攻击自身神经系统，从而造成相应组织结构破坏和功能损伤的一类疾病。大量的基础研究和长期的临床实践已证实，干预性地清除致病性自身抗体能够有效减轻免疫损伤、抑制病情进展、改善预后。新生儿FC受体（FCRn）介导的IgG循环保护机制成就了IgG的长半衰期和血浆中的高水平。FCRrI抑制剂能够靶向阻断FcRn与IgG的结合，加快IgG的清除，降低IgG水平。因此，将FcRn抑制剂用于治疗神经系统自身免疫性疾病理论上有助于加快致病性IgG的清除、取得良好的临床疗效，应用前景可观。近年来这方面的研究已
2、取得了较大的进展，文中将对此进行综述。神经系统自身免疫性疾病是机体免疫系统功能异常导致神经系统被攻击损害的疾病，以免疫细胞活化和自身抗体过度产生为主要特征。流行病学数据显示，我国该类疾病的总体发病率为1.964/10万人，平均住院日为8-21d1,该类疾病严重影响患者的身心健康，并带来了沉重的医疗负担。在神经系统自身免疫性疾病发病过程中，致病性IgG具有重要意义。IgG的长半衰期得益于新生儿FC受体（neonatalFcreceptor,FcRn）介导的IgG循环保护途径2o当FcRn与IgG的结合被FcRn抑制剂靶向阻断后，加速了IgG（包括致病性IgG）的降解和清除。目前，多种FcRn抑制
3、剂在神经系统自身免疫性疾病治疗的研究中已显示出良好的疗效和广阔的应用前景。我们以自身免疫性疾病神经系统自身免疫性疾病免疫球蛋白G新生儿Fc受体FcRn抑制剂autoimmunediseases,neurologicalautoimmunedisease,immunoglobulinGIgGFcRnFcRninhibitors等作为主题/关键词/摘要，通过中国知网、万方、维普及PubMedxWebofScience.GOogIeSCholar数据库，检索国内夕卜2023年4月前已发表的相关文献和资料，检索语种限定为中文和英文。根据已找到的资料总结了FcRn抑制剂在神经系统自身免疫性疾病治疗中的研
4、究进展，并综述如下。-、FcRn的生物学特点与FcRn抑制剂治疗机制FcRn是一种位于细胞膜表面的Fc受体，其结构与主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex)-I类分子类似，是由相对分子质量约50000的o三链和相对分子质量12000的R2m轻链非共价结合组成的异二聚体30FCRrl最初在新生儿肠上皮细胞中被发现，被认为是一种负责将母体IgG转运至胎儿的受体4;后续研究发现，FcRn能够保护IgG和白蛋白不被胞内溶酶体降解，借助FcRn介导的pH依赖性再循环,IgG或白蛋白的血浆半衰期得以延长,那些未与FcRn结合的IgG和白蛋白将被转运至溶酶体中降解
5、50目前已完成/正在进行临床研究的FcRn抑制剂是Fc片段/人源化抗单克隆抗体，在酸性和中性环境下对FcRn的亲和力都高于野生型IgG,可特异性阻断体内FcRn与IgG的结合,加快致病性IgG的清除,从而缓解症状或控制病情进展6oFcRn抑制剂的应用使得靶向治疗IgG介导的神经系统自身免疫性疾病更为精准。二、FCRn抑制剂在神经系统自身免疫性疾病中的研究致病性IgG自身抗体在许多神经系统自身免疫性疾病如重症肌无力(myastheniagravis,MG)、视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitisopticaspectrumdisorder,NMOSDX慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(ch
6、ronicinflammatorydemyelinatingpolyneuropathy,CIDP自身免疫性脑炎(autoimmuneencephalitis,AE多发性硬化(multiplesclerosis,MS)等的发病机制中起着核心作用。目前，FcRn抑制剂已在多个神经系统自身免疫性疾病中开展了基础研究和临床研究(表1),具体如下。(一)MGMG是自身抗体介导，作用于神经肌肉接头，导致全身或局部骨骼肌无力的自身免疫性疾病，MG患者体内可以分别检测到乙酰胆碱受体(acetylcholinereceptors,AChR)抗体、肌肉特异性酪氨酸激酶(muscle-specifictyrosi
7、nekinase-antibody)抗体、低密度脂蛋白相关蛋白4(lowdensitylipoproteinreceptor-relatedprotein4)抗体等7近年来，FcRn抑制剂在MG中的临床研究取得了令人瞩目的进展，简述如下。1.efgartigimod:efgartigimod是IgGlFC单克隆片段,在5个残基处发生突变(Met252TTy匚Ser254-*Thr、Thr256TGlu、His433Lys.Asn434Phe),增强了其在酸性和中性环境下与FcRn的结合亲和力，同时保留了与FcRn相互作用的pH依赖性8,90其I期临床研究(NCT03457649)在健康志愿者中
8、未观察到严重的治疗期出现的不良事件(treatmentemergentadverseevents,TEAE),且研究中只有IgG水平降低，白蛋白水平没有改变，显示了较好的安全性和耐受性9LU期临床研究(NCT02965573各24例AChR-全身型MQgeneralizedMG,gMG)患者随机分为efgartigimod治疗组和安慰剂对照组，结果显示efgartigimod组中，患者的总IgG水平和AChR抗体水平呈现出快速、显著和持续的下降，75%患者的MG日常生活能力量表(MyastheniaGravisActivitiesofDailyLiving,MG-ADL)评分至少连续6周有临床
9、意义的改善，而对照组仅为25%(P=0.0391)100其In期临床研究主要有ADAPT研究、ADAPT+研究和ADAPT-SC3项，分述如下：(1)ADAPT研究(NCTO3669588):该研究按照随机、双盲、安慰剂对照设计，纳入了167例gMG患者，结果显示，efgartigimod治疗AChR-gMG起效快，疗效好，未观察到其他免疫球蛋白和白蛋白水平降低。最常见的不良事件是头痛，绝大多数不良事件为轻度或中度。efgartigimod为gMG患者带来的较好临床获益同时显示了良好的安全性和耐受性11,鉴于此，美国食品药品监督管理局(FoodandDrUgAdministration,FDA
10、)于2021年12月批准了efgartigimod对AChR-gMG的适应证12,这是FDA批准的首个用于临床的FcRn抑制剂。(2)ADAPT+研究(NCT03770403):该研究是在ADAPT研究基础上进行的长达3年的开放标签扩展研究，旨在评估efgartigimod治疗gMG患者的长期疗效、安全性与耐受性ADAPT研究中91%151/167)的患者参与了ADAPT+研究130中期研究结果显示，AChR-gMG患者在每个治疗周期中均观察到MG-ADL和定量重症肌无力评分(QuantitativeMyastheniaGravis,QMG)得分改善，总IgG水平和AChR抗体水平也有显著下降
11、，不良事件发生率与ADAPT研究相似130研究结果提示：efgartigimod长期治疗可使AChR-gMG患者实现持续且可以重复的临床改善，同时保持良好的安全性和耐受性；对于发病初期严重的AChR-gMG患者，efgartigimod起效迅速且疗效强，能尽快改善症状；对于症状偏重且原有方案疗效有限的AChR-gMG患者，efgartigimod可在改善临床症状的同时减少传统免疫治疗的剂量，以减少不良反应和提高治疗的耐受性13(3)ADAPT-SC(NCT04735432):该研究纳入了110例成年gMG患者，评估了efgartigimod皮下注射与静脉输注的药效学非劣效性141研究达到了非劣
12、效性的主要研究终点，即与静脉输注组相比，皮下注射组在第29天时总IgG的降低具有非劣效性；同时达到了其他关键次要研究终点，而且安全性与ADAPT研究一致14相信在不久后，efgartigimod的皮下注射剂型将为gMG患者提供更为便捷的给药方式。2.rozanolixizumab(UCB7665):rozanolixizumab是一种皮下给药的人源化IgG4抗FcRn单克隆抗体通过特异性阻断FcRn与IgG的结合，阻断IgG的内循环，导致血浆IgG水平降低15在健康志愿者中开展的I期临床研究(NCT02220153)结果显示,rozanolixizumab能够诱导血浆IgG水平和每个IgG亚类
13、快速且持续地降低,同时具有良好的安全性和耐受性160其U期临床研究(NCT03052751)纳入43例gMG患者，血浆IgG水平和AChR抗体水平出现了明显下降17结果显示在第29天，患者QMG、MG-ADL和重症肌无力复合量表(MyastheniaGravisComposite)评分的应答率都较高17,这意味着对gMG患者的症状和预后产生了有临床意义的改善。其W期临床研究(NCT03971422)纳入了200例gMG患者，结果显示与安慰剂组相比，rozanolixizumab组患者的MG-ADL评分相对基线差异有统计学意义，所有次要终点也均具有统计学意义，且具有良好的耐受性180研究结果显示
14、,rozanolixizumab在治疗gMG方面极具潜力，有望为MG治疗带来新突破。3.巴托利单抗(batoclimab,HBM9161):巴托利单抗是一种靶向FcRn的全人源化IgGI单克隆抗体，可阻断FcRn与IgG结合，加快IgG的清除191巴托利单抗是首个在我国获得MG临床研究证据的FCRn抑制剂。在健康志愿者中开展的I期临床研究(NCT03971916)结果显示，该药物能够诱导血浆IgG水平快速且持续地降低，同时具有良好的安全性和耐受性，没有严重的不良事件发生19。其II期临床研究(NCT04346888)在中国纳入了30例中至重度gMG患者，将其随机分到巴托利单抗组(340mg/6
15、80mg)或安慰剂组20第43天，巴托利单抗组临床显著改善的患者人数高于安慰剂组，尤其是在MG-ADL和QMG评分得分方面明显改善20o巴托利单抗引起的血浆白蛋白水平剂量依赖性降氐，在停药6周后自行恢复至正常水平；头痛的发生率远低于其他FcRn抑制剂20Jo该研究结果表明，巴托利单抗在中国gMG患者中治疗有效且安全。后续在132例gMG患者中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、n/I11期运营无缝、成组序贯设计的In期临床研究(NCT05039190)已经完成，该研究取得了积极的研究结果，不仅达到了主要和次要研究终点，同时其治疗上总体安全且耐受性良好21这是巴托利单抗在全球范围内的首个具有积
16、极结果的关键性试验,该药是首个在中国gMG人群中被证实有效且安全的FcRn抑制剂。4.nipocalimab(M281):Epocalimab是一种靶向FcRn的高亲和力、全人源、非糖基化IgGI单克隆抗体，能特异性阻断FcRn与IgG结合，加速内源性IgG清除22o其I期临床研究(NCT02828046)结果显示该药物能够诱导血浆IgG水平剂量依赖性降低，同时展现了良好的安全性和耐受性，没有严重不良事件发生22其II期临床研究(NCT03772587)结果显示68例gMG患者应用nipocalimab后症状显著改善，51.9%的患者MG-ADL评分得分呈现快速、显著和持久性降低，与安慰剂组相
17、比差异有统计学意义23JeFiipocalimab在gMG患者中表现出良好的耐受性、安全性和有效性。其HI期临床研究(NCT04951622)评价nipocalimab在gMG患者中的疗效、安全性、药代动力学和药效学的研究，拟在190例gMG患者中开展，研究主要终点是第24周MG-ADL评分较基线变化的均值。该研究目前处于招募状态。(二)NMOSDNMOSD是一组免疫介导的、以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，以视神经炎、急性脊髓炎、延髓最后区综合征、急性脑干综合征、共济失调、急性间脑综合征、大脑综合征为核心症状。该病反复复发，最终致残。其发病的确切机制尚不清楚，研究发现，NM
18、OSD的发生和发展主要与水通道蛋白4aquaporin-4AQP4肮体相关24,250FcRn抑制剂在NMOSD中的临床研究尚处于起步阶段，主要是关于巴托利单抗的研究，其结构及功能、工期临床研究均在前述的重症肌无力章节阐述过，相同内容不再赘述。其Ib期研究(NCT04227470)为巴托利单抗联合静脉滴注甲泼尼龙治疗NMOSD急性发作患者，共纳入了9例患者，其中5例患有急性脊髓炎，另外4例患有单侧视神经炎26o巴托利单抗在2个剂量组(340mg和680mg)中均显示出良好的安全性，无严重的TEAEe巴托利单抗可以快速降低IgG水平，第1次给药后1周患者血清IgG水平下降52.4%,第22天下降
19、79.8%,患者的AQP4抗体也显示出快速而显著的下降26巴托利单抗组患者的临床症状也得到了改善，与基线相比，第4周的临床扩展致残量表评分降低了(1.30.4)分；680mg组中，视神经炎患者的最小分辨角的对数即LogMAR(logarithmofminmumangleofresolution)视力和Sloan字母视力表(SloanLowContrastLetterScale)视力(2.5%)均有所提高，脊髓炎患者的25英尺定时步行时间(Timed25FootWalk)fl寸间缩短260治疗期间常见的不良事件是低蛋白血症、高胆固醇血症和尿路感染，这与巴托利单抗在MG中的II期研究结果类似20,
20、26o该研究中，巴托利单抗作为添加治疗，无论从抗体下降水平、临床扩展致残量表评分方面都较基线改善，但该研究受限制于纳入患者为急性发作期患者，样本量少,疗效性方面仍需后续研究提供支持。()CIDPClDP是一类由免疫介导的运动感觉周围神经病，呈慢性进展或缓解复发病程，常有脑脊液蛋白-细胞分离，电生理表现为周围神经传导速度减慢、传导阻滞及异常波形离散。经典型CIDP主要表现为对称的肢体无力、感觉异常，偶可伴脑神经受累、自主神经症状和震颤270在部分CIDP患者中可检测到针对郎飞结/结旁区蛋白质的自身抗体，如接触蛋白1、神经束蛋白155、神经束蛋白186、接触蛋白相关蛋白1的自身抗体，这些自身抗体与
21、CIDP的发病密切相关。FcRn抑制剂在CIDP中的临床研究尚处于起步阶段，主要涉及药物有rozanoliizumab,其结构和功能以及I期临床研究均在前述的MG章节阐述过，相同内容不再赘述。其口期临床研究(NCT04051944)为一项评价rozanoliizumab在ClDP患者中的长期安全性、耐受性及有效性的研究，纳入了21例CIDP患者，研究主要终点是发生TEAE的受试者人数。目前该研究已经完成，具体结果尚未公布。此外，efgartigimod、M281、巴托利单抗在QDP中的II期临床研究已启动，但尚无公开的相关资料可供查阅。(四)AEAE是一类由自身免疫机制介导的脑炎临床上主要表现
22、为精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等280包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎以及富亮氨酸胶质瘤失活蛋白I(IeUCine-richgliomainactivated1,LGH)抗体、抗谷氨酸脱竣酶、抗Y-氨基丁酸B型受体等抗体相关的脑炎28FCRn抑制剂在AE中的临床研究尚处于起步阶段，主要涉及药物为rozanolixizumab,其结构和功能以及I期临床研究均在前述的MG章节阐述过，相同内容不再赘述。其期临床研究（NCT04875975）为评价rozanoliizumab在抗LGH抗体脑炎患者中的疗效、安
23、全性、药代动力学的研究，拟在68例抗LGH抗体脑炎患者中开展，研究主要终点是从基线到治疗期结束（第25周）无癫痫发作患者的比例，无癫痫发作定义为连续28d没有癫痫发作，并保持到治疗期结束。该研究目前处于招募状态，尚未见研究的详细报道。（五）髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein,MOG）抗体相关疾病（MOG-AD）MOG-AD是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。MOG-IgG是MOG-AD的致病性抗体，多数为IgGI亚型，具有较强的激活补体及结合免疫细胞表面Fc受体能力。但目前关于MOG-AD的确切发病机制仍未完全阐明。MoG-AD病
24、灶可广泛累及中枢神经系统，临床表现多样，包括视神经炎、脑膜脑炎、脑干脑炎、脊髓炎以及其他特殊类型，可呈单相或复发病程291FCRn抑制剂在MoG-AD中已有动物实验结果，但临床研究的相关资料较少，所涉及药物/新型生物制剂主要有以下两种。1.seldegs:seldegs是一种MOG-Fc融合蛋白,可与表面暴露的FcRn结合并被其迅速内化，进入溶酶体途径，因此可选择性降解MOG特异性抗体。在小鼠模型中，seldegs可选择性清除体内血清中的MOG特异性抗体，而不影响其他保护性抗体水平，同时对疾病症状有一定的改善作用30o目前，seldegs尚未进行临床研究，如果seldegs能够应用于临床，将会
25、是MOG-AD等自身免疫性疾病治疗的新突破。2.rozanoliizumab:其结构和功能以及I期临床研究均在前述的MG章节阐述过，相同内容不再赘述。目前未能在公开的报道中查阅到口期临床研究的相关资料。其11I期临床研究(NCT05063162)计划在104例MoG-AD患者中评价rozanoliizumab的有效性和安全性，该研究目前处于招募状态，尚未见详细报道。(六)MSMS是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎症性疾病，病理上表现为中枢神经系统多发性髓鞘脱失，可伴有神经细胞及其轴索损伤，病变具有时间多发和空间多发的特点。由于MS患者的大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累，故其临床症状和体征
26、多种多样。症状包括肢体无力、感觉异常、眼部症状、共济失调、发作性症状、精神症状以及膀胱功能障碍等其他症状31L目前有多种不同的MS动物模型，其中实验性自身免疫脑脊SS(experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE)模型由于具有和MS相似的炎症和脱髓鞘的病理特征，被广泛应用于MS的研究。FCRrl抑制剂在MS仅有动物研究，尚未见相关临床研究的报道，主要涉及工程抗体为abdegsoabdegs是利用氨基酸突变改造的人类IgGI工程抗体，在酸性和中性环境下对人FcRn均有较高的结合亲和力，因此可有效地与内源性IgG竞争FcRn,进而加速内源性IgG降解。在构
27、建的EAE动物模型中，Abdegs在不改变FcRn表达水平的基础上，降低了体内致病性IgG的水平，对疾病有一定的治疗作用，提示着FcRn抑制剂可能是MS-种新的潜在治疗方法321目前，abdegs尚未应用于临床，也未查阅到FCRn抑制剂在MS中的临床研究的文献资料。三、问题和展望长期以来，自身免疫性疾病给患者造成了巨大伤害，给家庭和社会带来沉重的负担，现有的治疗方案其疗效均不尽如人意，FcRn抑制剂的相关研究为这类患者的优效治疗带来了希望。在上述的多数临床研究中，FcRn抑制剂不仅显示出良好的疗效，而且避免了现有免疫治疗药物较大的不良反应，极有希望成为治疗自身免疫性疾病的优先选择。但是，尽管前
28、述的研究中显示了FcRn抑制剂诸多优势，但其在具体使用中还存在一些潜在的问题需要加以关注。(一)对白蛋白浓度的影响除efgartigimod外，大多数FcRn抑制剂对白蛋白浓度都有一定影响(使其下降)，虽然这种影响是可以恢复且通常无症状，但目前尚不清楚是否与FcRn抑制剂的设计差异有关，比如结构完整抗体对比Fc片段X亚类、Fc效应区、结合模式、亲和力、PH依赖性或结合表位33,这些有待后续研究加以明确。（二）对疫苗接种的影响有研究者对efgartigimod在gMG患者的临床数据进行事后分析发现，efgartigimod治疗后，总IgG水平和疫苗特异性IgG水平会暂时降低，但仍高于疫苗接种前水
29、平和（或）高于保护阈值，而且停药后可恢复到基线水平，说明efgartigimod不影响IgG的产生，即使治疗过程中降低了IgG水平，但仍可以维持一定的疫苗特异性IgG水平34。在efgartigimod治疗期间无论何时接种疫苗,gMG患者仍具备针对流感、肺炎以及新型冠状病毒疫苗所激发的产生保护性抗体滴度的能力，并维持接种的保护性抗体的水平34L目前的研究结果提示，接受FcRn抑制剂治疗的患者，可以在临床医生的指导下完成相应的疫苗接种，当然,这方面还要在今后临床应用过程中继续观察和总结。（三）长期的疗效和安全性近期公布的ADAPT+研究的中期结果，初步证明长期使用efgartigimod可使gM
30、G患者得到持续而且可重复的临床改善，而且具有良好的安全性130今后还需开展更多研究，为efgartigimod长期疗效和安全性方面提供更多的证据。（四）费用问题唯一上市的efgartigimod治疗AChR-gMG患者的费用每人每年大概为10万美元。对于大多数自身免疫性疾病患者而言负担过重，将来可能还需要医保部门给予支持和帮助。（五）不良反应头痛是多数FcRn抑制剂在治疗过程中常见的不良反应，而其发生率似乎与FcRn抑制剂的种类有关，IgG1来源的FcRn抑制剂如巴托利单抗，其头痛发生率与安慰剂相当，而IgG4来源的FcRn抑制剂如rozanolixizumab其头痛发生率显著高于安慰剂组。关于这些不良反应，一方面，其中的机制需要开展更多研究进行探索，另一方面，一些具体问题需要在的临床应用过程中寻找恰当的措施加以应对和解决。总之，在现阶段的研究中，FcRn抑制剂的独特优势使得其在治疗神经系统自身免疫性疾病方面具有巨大的潜力和广阔的应用前景。假以时日，随着越来越多FcRn抑制剂临床研究的开展，循证证据将会越来越多，越来越充分，我们坚信在不远的将来，FcRn抑制剂将会使更多神经系统自身免疫性疾病患者从中获益。
