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1、降钙素基因相关肽通过调节IL-23/Thl7轴治疗急性肝损伤的研究进展杨新棵周永学杨铭杰I闫曙光1.陕西中医药大学基础医学院，陕西咸阳712046摘要：急性肝损伤(AHl)是由多种因素导致的肝脏免疫紊乱，造成局部的抗体及促炎因子过度释放，最终引起肝脏出现急性炎症性组织损伤病变。CD4+T细胞能够协调各个亚群之间的免疫反应，其中Thl7细胞具备释放抗体及促炎因子的分泌起到影响体内免疫的平衡，但其功能受IL-23的调控，从而形成IL-23Thl7免疫轴，并对AHl的发生发展有着密切关系。降钙素基因相关肽(CGRP)作为一种免疫调节剂，对自身免疫性疾病起到防治作用，其对IL-23/ThI7免疫轴的作
2、用影响可能是治疗AHI的关键，有望成为有效药物之一。本文将综述IL-23Thl7免疫轴在AHI发病中的作用机制以及CGRP可能调控作用，进一步为临床治疗AHI提供参考。关键词：急性肝损伤；降钙素基因相关肽；IL-23/Thl7免疫轴Researchprogressofcalcitoningene-relatedpeptideinthetreatmentofacuteliverinjurybyregulatingIL-23Thl7axisAbstractzAcuteliverinjury(AHI)isaliveriunedisordercausedbyavarietyoffactors,loca
3、lantibodyandpro-inflammatoryfactorsexcessiverelease,andeventuallycauseacuteinflammatorytissueinjurylesionsinthe4+Tcellscancoordinatetheimmuneresponseamongvarioussubgroups,amongwhichThl7cells,oneofthesubgroups,canreleaseantibodiesandsecretepro-inflammatoryfactorstoaffectthebalanceofimmunityinvivo,but
4、itsfunctionisregulatedbyIL23,thusformingtheIL23Thl7immuneaxis,whichiscloselyrelatedtotheoccurrenceanddevelopmentoftoningene-relatedpeptide(CGRP),asanimmunomodulator,playsaroleinthepreventionandtreatmentofautoimmunediseases.ItseffectontheimmuneaxisofIL-23Thl7maybethekeytothetreatmentofAHI,anditisexpe
5、ctedtobecomeoneofthe第作者：杨新棵(1998-).男，在读硕士研究生，研究方向：胃肠病。通讯作者：闫曙光(1981-),教授，研究生导师，研究方向：胃肠病。Email：effectivearticlewillreviewthemechanismofIL23Thl7immuneaxisinAHIpathogenesisandthepossibleregulatoryroleofCGRP,soastoprovidefurtherreferenceforclinicaltreatmentofAHLKeywords:acutehepaticinjury;calcitoningene
6、-relatedpeptide;IL23Thl7immuneaxis急性肝损伤(acutehepaticinjury,AHI)是由自身免疫病变、病毒感染、化学药物中毒或缺血再灌注等多种因素在短时间内造成的肝脏急性炎症性疾病，长期发展会导致肝衰竭或肝硬化等，严重影响人类健康L因此针对AHl发病机制的研究以及更有效的防治策略迫在眉睫。肝组织损伤和修复过程中，免疫系统扮演重要角色，已成为靶向治疗AHl的研究热点。作为CD4+T细胞的亚群,Thl7细胞能够参与机体免疫反应，具备调控抗炎及促炎因子在体内的平衡。促炎因子IL-23能够刺激先天或获得免疫细胞，产生多种细胞因子影响机体的炎症级联反应。同时IL
7、-23可调节Thl7细胞的分化、激活等，两者对体内免疫平衡以及局部炎症因子具有制衡作用。降钙素基因相关肽(Calcitoningenerelatedpeptide,CGRP)广泛分布在人体组织及脏器中，具有调控机体免疫稳态的作用，并且发现通过介导内源性CGRP分泌或者外源性给予CGRP,可以调节肝脏免疫反应，从而防治肝脏组织损伤，可能成为治疗AHl的潜在治疗方法。基于此，本文将IL-23/Thl7免疫轴对AHI作用机制的影响以及CGRP可能调控作用进行综述,为进一步的相关研究提供参考。1.肝脏的免疫系统失调是AHI发病的主要原因肝脏是体内最独特脏器之一，不仅是最大的代谢和解毒器官，也是机体不可
8、或缺的免疫器官。肝脏不仅需要中和血液中的大量食物毒素和细菌抗原，并且还需应对可能对人体造成损伤的外来抗原，如转移细胞、寄生虫等。因此，肝脏既要有效的清除病原微生物，又要耐受来自胃肠道的食物毒素，防止免疫过度激活，引起组织损伤。肝脏的免疫系统正常是维持机体稳态的保障。近年来，越来越多研究证实，免疫反应失调是导致AHl发生发展的核心环节。肝脏的免疫系统是在面对抗原入侵时需产生抗体，并且清除过程中,还需中和感染源和有毒物质，防止对整个机体造成巨大的损害可见肝脏的免疫系统已成为机体抵御抗原的警卫队”。抗原或微生物通过血液进入肝脏时，局部免疫反应快速做出应答,大部分会被门脉的库普费细胞(KCS)和肝窦内
9、皮细胞(LSEC)吞噬或摄取，然后由专业的抗原呈递细胞(APC)转运到T细胞，进而激活免疫应答释放大量炎症因子;LSEC并可以有效抑制持续的T细胞活化，并诱导耐受”。健康状态下，肝脏的高度特异性免疫耐受既可保证免疫应答对自身抗原不反应，又可不干预对非己抗原的正常免疫应答。面对非己抗原，免疫反应表现出适度的正向应答，分泌产生抗体，发挥保护机体的作用司。若局部受到化疗、手术后导致的缺血等因素破坏肝脏正常免疫系统，则面对自身或非己性抗原会产生过强的免疫应答，进而激发大量致病性抗体，引起局部不可控的炎症反应，最终造成组织损伤闾。在健康环境下，炎症是有益的，是机体内自动的防御反应，具有消除刺激因素和促进
10、组织修复的功能m，但在炎症反应消除病原微生物及组织修复后,必须得到有效的制止，否则炎症反应会持续的加剧损伤。AHI属急性炎症性疾病，以肝脏免疫系统紊乱为特征，多由化学药物、外伤、手术(如移植，切除等)等导致间。临床发现多数AHI患者血清中促炎因子水平升高.，这主要是由于外来抗原或内毒素侵袭肝脏激活的大量局部促炎因子使LSEC与中粒细胞失活，这造成了毛细血管网的闭塞及局部白细胞聚集，进而持续释放大量炎症因子而无法中止，导致肝脏发生急性炎症性损伤叫因此，免疫系统失调造成的过度且不可控的炎症反应可能是AHl的“幕后主使”。2.IL-23/Thl7轴在肝脏的免疫系统失调中发挥着重要作用在AHl发病过程
11、中，肝脏内多数免疫细胞，如LSEC、KCS等均有所参与；此外，适应性免疫细胞，尤其是T淋巴细胞，在AHl进程中也发挥着不可或缺的作用ULCD4+T细胞是辅助性T细胞的一类高度异质性细胞，既能引导和触发机体对病原微生物的免疫应答，又能协调各个亚群之间的免疫反应，影响抗体产生：因此，CD4+T细胞在免疫系统中发挥着“哨兵”的作用I。而值得注意的是，IL-23/Thl7免疫轴是引发局部免疫系统失调，导致组织损伤的重要原因。Thl7细胞属CD4+T淋巴细胞亚群，是由转化生长因子B(TGF-B)和IL-6在作用于初始CD4+T细胞后分化而成的，可分泌标志性的ILT7。Thl7细胞具有一定的可塑性，可根据
12、环境组织因素，如生物失调、饮食摄入量或通过施加表观遗传变化，短暂促其自身分化为致病或非致病表型.。其中致病性Thl7细胞是引起炎症相关组织损伤的关键因素之一，但该致病性是在IL-23的刺激下所形成。IL-23可特异性促进信号转导与转录激活因子3(STAT3)和视黄酸相关核孤儿受体Y(RoR-Yt)两种主要的转录因子表达从而使Thl7细胞分化为致病表型？此外，Thl7细胞分泌IL-17以响应刺激,产生特征性细胞因子IL-17A/F,进而分泌多种促炎因子，如IL-22、IL-26,肿瘤坏死因子-(TNF-)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等皿；这些炎症因子进而能够通过作用于不同靶细胞
13、，诱导相应细胞因子的产生，参与细胞因子网络调节、触发炎症介质释放,从而介导炎症反应3在炎症性疾病的发生发展中发挥重要作用。研究发现，致病性Thl7细胞分泌的ILT7A/F在多种肝细胞系中高表达，包括人肝癌细胞系、原代肝细胞系和KCs；这些细胞受到ILT7A/F刺激后，促炎因子(IL-6、IL-I3)的分泌增多，随后诱导产生前侵袭因子基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和血管内皮生长因子(VEGF),最终导致急、慢性肝脏炎症损伤闻。此外,动物实验发现AHI的疾病严重程度与致病性Thl7细胞所分泌的炎症因子呈正相关，。IL-23是IL-12细胞因子家族的成员,是由pl9亚基(IL-23pl9)和p40
14、亚基组成的异源二聚体蛋白，由活化的树突状细胞(DCS)和单核/巨噬细胞分泌产生，并通过北-1211和1l231发挥作用1用。IL-23属致炎因子，通过N端免疫球蛋白结构域与特定受体结合来发挥促炎作用，其能够募集及激活中性粒细胞炎性免疫应答，进而引起病理性炎症级联反应，与多种自身免疫性疾病密切相关，如炎症性肠病、银屑病等2近年发现，IL23调控着Thl7细胞的分化及成熟,并对Thl7细胞的致病功能有着维持稳定作用，IL-23Thl7免疫轴在自身免疫病的启动中起到了极为重要的作用。有研究发现,TGF-B和IL-6所诱导产生的Thl7细胞分泌高水平的抗炎因子ILT0,抑制了组织炎症损伤及自身免疫性疾
15、病，但加入IL-23共培养后，则抑制了IL-IO表达水平且引起组织炎症损伤，这进一步说明了IL-23能够驱动Thl7细胞的致病表型转化。IL-23等细胞因子可通过IL-23R信号通路激活STAT3,进而促进CD4+T细胞极化时ROR-Yt基因的高表达,并与ROR-t协同诱导IL-17A和IL-17F基因表达,向Thl7谱系分化一。同时,IL-23驱动Thl7细胞向致病表型转化的作用，还增加了TNF-,IFN-Y的产生,从而介导炎性免疫应答侬。另外，IL-23还可通过B淋巴细胞诱导成熟蛋白I(BIimPI)刺激ThI7细胞引发的炎症间。实验研究发现，IL23基因敲除小鼠体内Thl7细胞数量减少并
16、伴有IL-17,IFN-Y和GM-CSF水平降低河，可见IL-23对Thl7细胞致病功能的重要性。除了诱导Thl7细胞的致病功能外，IL-23又是Thl7细胞重要的生存因子m；在APCS分泌产生的IL-23介导下，通过诱导先天免疫细胞产生ILTB、TNF-和IL-6,发挥协同作用进一步促进Thl7细胞分化、存活和稳定。Thl7细胞与IL-23也可形成了致病性的正反馈回路，Thl7细胞在自身免疫性疾病致病一方面其依赖于GM-CSF基因的高度表达，这主要由IL-23和ROR-t的诱导，而Thl7细胞分泌的GM-CSF又能够作用于DCs促进IL-23的分泌。临床上，IL23诱导的致病型Thl7细胞及
17、IL-23/ThI7免疫轴与内毒性或代谢损伤后引起的肝脏疾病病密切相关，如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性肝病(ALD)等急慢性肝损伤疾病8加，综上，IL-23/Thl7免疫轴能够成为有潜力的理想治疗靶点.3.CGRP具有调节IL-23/Thl7免疫轴，治疗AHI的作用CGRP是人类用基因重组技术发现的第一个活性多肽，来自降钙素基因初级转录产物的选择性剪切，是降钙素家族的一员阿。它由37个氨基酸组成的神经肽，属于一类神经递质，具有多种生物作用，包括对感觉刺激的反应、心血管调节和血管舒张等闾。除此之外，CGRP还能够介导神经-免疫通路之间错综且复杂的相互调节作用，这对于维持体内免疫平衡至
18、关重要，并已成为调节固有和获得性免疫系统的有效抗炎和免疫调节剂间。CGRP广泛分布于外周和中枢神经系统以及心血管、胃肠道和呼吸系统中，同时也大量表达于非神经细胞，如内皮细胞、脂肪细胞及多种免疫细胞,包括活化B淋巴细胞、外周血单个核细胞和巨噬细胞等,进而能够参与机体内大量生理及病理过程阁。CGRP通过G蛋白偶联受体(GPCR)发挥作用，已鉴定出三种受体亚基：受体活性修饰蛋白-I(RAMP1)、降钙素受体样受体(CRLR)和受体成分蛋白(RCP)129-3i.CGRP可通过介导相关受体影响多种信号途径，进而参与调控促炎因子及抗炎因子的产生。如CAMP信号通路参与胞的增殖、迁移等过程，其水平的升高可
19、以抑制和调节炎症反应。CGRP和肾上腺髓质素与CRLR-RAMP-RCP受体复合体结合后，优先与细胞膜上的GS蛋白结合，进而激活腺甘环化酶(AC)增加细胞内的CAMP,促进细胞增殖，以及发挥舒血管等作用:CAMP的产生增加激活了蛋白激酶A(PKA),从而CGRP通过cAMP/PKA/ERK信号通路，能够作用于不同通路和转录因子，调节抗炎和促炎细胞因子的分泌平衡NF-B信号通路是经典的炎症途径，可以诱导大量的炎症和趋化因子，影响疾病的转归与发展。经CGRP治疗后，观察到p-l降低，证明了CGRP能够逆转及抑制NF-B信号通路，对炎性疾病起到了治疗作用因LCGRP作为维持体内免疫稳态的关键物质之一
20、，在固有免疫方面，抑制了抗原递呈和炎性反应能力，减少了促炎和趋化因子的分泌，并通过阻断潜在的炎症途径而产生了积极的抗炎效果，如减轻过度炎性反应和器官损害等；在获得性免疫方面，CGRP可以参与CD4+T细胞的分化过程，协同先天与获得性免疫两方面以减少产生致病性抗体以及降低炎症反应我蜘。研究表明，CGRP及其受体在肝脏中广泛表达，能够影响肝脏中免疫性炎症的发生发展。在AHl小鼠的肝脏中，检测到巨噬细胞和肝细胞中CGRP及其受体的表达显著上调，与疾病严重程度呈正相关关系，表明CGRP参与AHl的发生发展国L在CGRP基因敲除小鼠中，可观察到肝小叶结构被破坏，局部组织损坏，同时在COnA/LPS诱导中
21、表现出更严重的肝脏损伤，提示CGRP可能具有保护肝组织的作用,%那么通过外源性激活CGRP受体是否能够干预甚至逆转AHl的发展呢？研究发现，通过外源性CGRP给药可以降低肝脏中TNF-a、IL-6、ILT2、ILTB等促炎因子，升高ILTO等抗炎因子及MAPK等趋化因子水平的表达，从而减轻AHl的肝脏炎症反应同）。而这些促炎和抗炎因子的释放与IL-23Thl7免疫轴关系密切，证明CGRP具有调控IL-23/Thl7轴的作用，防止AHL研究表明，CGRP通过激活PDKl-RSK信号通路等趋化因子，诱导IL-23R,增强IL-23的产生，进而促进ThI7细胞的发育，产生大量促炎因子，局部炎症加重四
22、。相反，给予CGRP受体治疗后，抑制了DC成熟，IL-23等炎症因子活性减少，从而导致效应性T细胞反应降低，ILT7A水平下降，组织炎症明显减轻倒。提示CGRP可能具有双向调控IL-23/ThI7免疫轴的作用，进而改善AHl的发生发展。同时，外源性CGRP治疗降低了肝功能障碍及损伤的关键基因ALT和GLDH水平，进而保留了正常的肝脏结构和改善胆汁生成；还可以凭借CGRP及受体，清除肝内细胞中的自由基和恢复抗凋亡特性，防止有毒氧物种的过度积累以及病理损伤，意味着CGRP可能在AHI的防治中发挥着额外作用H4.结语与展望AHI的治疗研究迄今还在不断的探索，患者若出现长期反复的症状会增加纤维化和癌症
23、的风险,亟需开发有效的治疗药物且意义重大。在AHl的发病过程中,肝脏的局部免疫紊乱是导致肝组织损伤的重要原因，而IL-23/ThI7轴在免疫稳态中有着重要的作用，是否通过调节IL-23Thl7轴能够达到间接防治AHI的作用，还需大量实验证明。CGRP具有调节固有及获得性免疫系统的作用，且也在肝脏中分布。动物实验表明CGRP能够通过免疫信号途径，调控促炎和抗炎因子的分泌产生，其机制是否主要作用于IL-23Thl7轴来防治及逆转肝脏组织炎症损伤，则需要进一步研究。现阶段CGRP给药还未完全成功，如当以游离形式给药时，CGRP是否会在体内快速降解，生物利用率是否较高；若以高剂量和高频率的方式持续给药
24、，会产生毒性副作用，加剧感染或癌症的风险？同时，CGRP在多种脏器分布，能否通过介导其他脏器组织刺激内源性CGRP分泌产生，进而达到治疗疾病的效果，这些仍需要大量实验证明。虽然CGRP治疗免疫性疾病还在动物实验阶段研究，但它的医用前景不可否认的。随着医学技术进步的研究，CGRP医用前景及作用机制会得到进一步的阐明，将会成为治疗AHl的最佳医用药物。参考文献1AlzubiA,ZoubiMSA,Al-TradB,etal.AcuteHepaticInjuryAssociatedwithAcuteAdministrationofSyntheticCannabinoidXLR-11inMouseAni
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