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1、2024母胎Rh血型不合所致同种免疫反应及妊娠相关问题胎儿同种免疫反应(isoimmunization或alloimmunization)是指由于致敏作用在母体循环中出现抗胎儿红细胞抗原抗体,继而进入胎儿循环与红细胞抗原结合并产生溶血、贫血所致的一种同种被动免疫性疾病1,严重者可发生免疫性胎儿水肿(immunehydropsfetalisxIHF)o母胎Rh血型不合是发生胎儿同种免疫反应的主要原因,现就其在妊娠过程中的发生、发展、诊断及治疗等相关问题结合国内现况进行综述。一、发病机制可引起同种免疫性溶血的红细胞血型系统包括Rh.AB0、KeILKidd、DUffy等,Rh血型导致的同种免疫性溶
2、血最为严重。Rh血型系统含有D、E、C、c、e5种抗原,其中以D的抗原性最强,母胎Rh血型不合所致的同种免疫性溶血几乎均由D抗原引起。当孕妇为Rh阴性(dd)时,如父方为Rh阳性纯合子(DD则所有的胎儿均为Rh阳性;如父方为Rh阳性杂合子(Dd)则50%的胎儿为Rh阳性。我国汉族人群中RhD阳性个体Dd杂合型比例为7.4%9.0%,远低于国外水平,因而RhD阴性孕妇生育RhD阳性胎儿的概率高达95.5%96.3%2oRh系统一般不存在天然抗体。Rh阴性孕妇第1次妊娠胎儿为Rh阳性时胎儿RhD抗原有可能通过胎盘进入母体而发生免疫反应产生抗D抗体；其中胎-母出血(feto-maternalhemo
3、rrhage,FMH)是引起Rh同种免疫反应的基砒许多学者证实FMH的频次和量随妊娠孕周增加而增加,一定条件下将致敏母体的B淋巴细胞克隆。此次免疫应答主要产生IgM抗D抗体,不能通过胎盘。当孕妇第2次妊娠胎儿仍为Rh阳性时,母血中的记忆B淋巴细胞因D抗原的再次免疫激活可在短时间内生成大量的IgG抗D抗体,可通过胎盘,引起胎儿同种免疫反应。大部分母胎Rh同种免疫反应仅导致轻或中度的胎儿溶血,另有20%25%的胎儿因严重溶血出现IHF5。以往认为,IHF主要与贫血性心力衰竭有关,深入的研究发现,异常红细胞生成常导致胎儿肝脏结构破坏,引起门静脉和脐静脉高压、胎盘水肿;同时肝脏功能减弱导致低蛋白血症,
4、引起胶体渗透压降低,最终出现皮肤水肿、胸腔积液、腹水和心包积液等6。母胎Rh同种免疫性溶血很少发生于初次妊娠滁非在初次妊娠前曾有过Rh不同型的输血。Taylor7提出外祖母学说(matemalgrandmothertheory)以解释初次妊娠发生的Rh同种免疫性溶血,即Rh阳性母亲妊娠Rh阴性女胎时,母血进入胎儿体内激发了Rh初次免疫;当女胎出生长大后妊娠Rh阳性胎儿时,即可因再次激活而产生严重的同种免疫反应。此外,ABO血型不合可减轻Rh血型不合的免疫致敏作用,因胎儿红细胞进入母体内首先受到抗A、抗B抗体的破坏8。而且,男胎比女胎更易使母体致敏,机制不明9。二、患病风险母胎Rh同种免疫性溶血
5、的发病率在不同人群和种族中存在差异，我国汉族Rh阴性者仅为0.34%10油Rh血型不合所致的同种免疫性溶血的群体发病率很低;但我国人口基数大,某些少数民族（如维吾尔族）发病率较高,抗D免疫球蛋白在国内许多地区并未使用,加上未来全球人口流动性增加,发病率可能升高。虽然不少资料显示母胎Rh血型不合发生FMH的比例高达90%以上11,但最终导致同种免疫致敏的比例并不高,显示Rh阴性孕妇发生同种免疫反应受多种因素的影响。一般认为,未行免疫预防的Rh阴性孕妇妊娠Rh阳性胎儿时,如无合并母胎ABO血型不合,发生母胎Rh同种免疫反应的风险为9.5%16%11-13,其中约90%发生于分娩期间14;存在母胎A
6、BO血型不合时,发生风险降至1.5%2%.人工流产后母胎Rh同种免疫反应的风险为4%5%启然流产后为2%。侵入性的宫内操作也增加Rh致敏风险,其中羊膜腔穿刺为2%,绒毛活检高达50%15o当胎儿出现Rh同种免疫性溶血时,约1/2患胎无症状而不需治疗;1/4患胎生后出现黄疸;另1/4患胎出现IHFM中有一半发生在妊娠34周前16。由于免疫预防和宫内治疗的进步,国外Rh同种免疫性溶血引发的IHF已大大减少17。三、Rh血型的鉴定1.孕妇Rh血型的鉴定:RhD阴性个体D基因存在多态性18。孕妇RhD抗原表型检测一般采用盐水法,除明确为Rh阴性病例,尚有部分孕妇因RHD基因突变而表现为弱D抗原或部分D
7、抗原，如DVI、Del表型个体，需采用间接抗人球蛋白试验(MdirectantigIobUlinteStlAT)和吸收放散试验进一步鉴定。如血清学试验显示为弱阳性建议行序列特异性引物聚合酶链反应技术分析RHD基因。妊娠过程中,表达为部分D表型的个体可以产生抗其所缺失的D抗原表位的同种免疫抗体,曾有部分D表型母亲妊娠D阳怅台儿发生新生儿溶血病的报道19。虽然Del表型也发生了RHD基因突变,但极少Del表型孕妇会发生同种免疫反应,原因可能与RhD抗原表位较完整有关20。中国人RhD阴性个体Del表型频率达20%30%,降低了发生同种免疫反应的概率21L也可能是在相同致敏条件下,中国人发生同种免疫
8、反应风险低于国外相关数据。2.胎儿Rh血型的鉴定:通过侵入性产前诊断技术(羊膜腔穿刺、脐静脉穿刺、绒毛活检等)获取胎儿组织是准确鉴定胎儿血型的主要方法,但是存在胎儿丢失的风险。Bennett等22于1993年首先利用聚合酶链反应技术扩增羊水细胞DNA来判断胎儿的Rh血型;鉴定羊水RhD血型时,分析父亲的RHD基因型有助于判定胎儿的血型,可能减少为获取胎儿组织进行基因检测的风险23。如父亲为RhD阳性纯合型时,并不需要取羊水鉴定胎儿的Rh血型;但汉族人群中RhD阳性个体Dd杂合型比例较低,国内有学者并不推荐为免疫预防对胎儿进行侵入性产前RhD血型鉴定2。在鉴定胎儿Rh血型过程中,分析夫妇双方RH
9、D基因型能减少基因重组或假性基因所致的判断失误24-25。母血富集胎儿细胞后用聚合酶链反应技术和荧光原位杂交(fluorescencein-situhybridization,FISH)技术等进行胎儿Rh血型的分子诊断是一种无创性的产前诊断技术,避免了侵入性诊断技术可能产生的致敏反应以及对胎儿的不良影响。此后通过分析胎儿游离DNA更是极大地推动了无创性产前诊断技术的进步26-27,准确率达94.8%,但仍需解决由于种族基因多态性所导致的假阳性等问题25。四、妊娠期母胎监测1 .母血不规则抗体监测:2次或多次妊娠的孕妇如不规则抗体筛查阳性,应动态监测抗D抗体水平及变化,妊娠24周前每月1次,妊娠
10、2436周每2周1次,妊娠36周后每周1次。抗D抗体滴度大于1：2即有意义;如抗D抗体滴度达到1：16(也有学者认为1：32)28需检测胎儿大脑中动脉收缩期血流峰值(middlecerebralartery-peaksystolicvelocity,MCA-PSV)或羊水胆红素水平,以预测胎儿溶血程度。如果孕妇前次妊娠曾发生严重的同种免疫性溶血,此次妊娠母体抗体的滴度并不适用于预测胎儿溶血的严重程度。2 .胎儿超声监测:超声可用于预测同种免疫性溶血至诊断IHF的全过程。一般红细胞压积降至正常值的1/3以下才出现IHF的声像,如胸腔积液、心包积液、腹水、皮肤水肿、胎盘增厚等14。超声多普勒监测胎
11、儿动静脉如大脑中动脉(middlecerebralartery,MCA)s脐静脉等血流异常可预测胎儿贫血的严重程度,其中MCA-PSV最具有预测价值29。MCA-PSV随孕周增高,贫血胎儿测量值高于相同孕龄胎儿平均水平,原因可能与血液低黏滞度及心排出量增加有关。多中心研究显示MCA-PSV在预测胎儿贫血方面敏感性为88%、特异性为82%、准确性达85%,甚至高于羊水胆红素的预测价值。由于MCA-PSV在预测胎儿贫血时没有侵入性操作的风险,目前已逐渐成为预测胎儿贫血的主要方法30-33。MCA-PSV的测量可自妊娠18周起,每12周1次,妊娠35周后因假阳性率高可增加检测次数。3 .羊水吸光度(
12、A450)测定:可检测羊水中胆红素水平间接反映胎儿溶血的严重程度。羊水A450值随孕周降低胎儿溶血时胆红素释放增加，A450值亦增高。Liley34以A450值和孕周所在不同区域范围预测胎儿的危险程度。QUeenarl等35对Liley34的结果进行了修订,扩大了预测孕周才是高了敏感性、特异性和准确性。羊水A450一般1014d检查一次,行羊膜腔穿刺时应避开胎盘以减少FMH致敏的概率。由于部分早期严重溶血胎儿A450值并不增高,且A450检测受羊水性状(如血性羊水、羊水粪染等)影响,诊断不明确时需行脐静脉穿刺36。4 .脐静脉穿刺:由于脐静脉穿刺有胎儿丢失和致敏的风险,一般轻度的同种免疫性溶血
13、不需行脐静脉穿刺,但当羊水A450检测提示胎儿高危、超声探查提示IHF或MCA-PSV1.5中位数的倍数(multiplesofmedianxMoM)x需行宫内输血治疗时,脐静脉穿刺是重要的诊断和治疗技术。胎儿脐血能提供准确的血液指标并判断胎儿溶血严重程度。5.其他:妊娠30周后定期行无应激试验和生物物理评分,监测胎儿状况。五、被动免疫与胎儿治疗1 .抗D免疫球蛋白预防:1968年临床开始使用抗D免疫球蛋白预防Rh同种免疫反应,目前已有成熟方案13,37-38。一般于妊娠2830周肌内注射300g抗D免疫球蛋白,理论上可对15mlRh阳性红细胞（或30mlRh阳性全血）产生预防效应，作用可持续
14、约12周并将致敏可能性从2%降至0.1%39;胎儿娩出后72卜内追力口30（9肌内注射（或静脉注射120g）29。如预防性治疗至终止妊娠的时间间隔21d,是否追加要视具体情况而定；如分娩后忘记注射/3d内追加仍能产生部分保护作用。建议对所有可能引起母血致敏效应的事件使用免疫性预防治疗;妊娠20周后测定胎-母出血量有助于个体化使用抗D免疫球蛋白40o抗D免疫球蛋白的使用指征:（1）产前（常规在妊娠28周）；（2）产后（新生儿Rh阳性）；（3）终止妊娠;（4）异位妊娠;羊膜腔穿刺术;经皮脐带穿刺术；（7）绒毛活检;输卵管结扎术;（9）免疫性血小板减少性紫赢;（10）输入Rh阳性血液;（11）产科情
15、况（前置胎盘、徒手剥离胎盘术、先兆流产、产前阴道出血、胎死宫内外倒转术、滋养细胞疾病或肿瘤和胎盘早剥）41。如已发生RhD同种免疫反应,抗D免疫球蛋白的预防作用将失效。已有母体静脉注射大剂量非特异性免疫球蛋白治疗母胎同种免疫性溶血的报道42,但确切疗效有待进一步证实。2 .胎儿治疗:IHF是Rh母胎血型不合致免疫性溶血的严重阶段,预后不良未经治疗的患胎大部分死亡。但同时,免疫性胎儿溶血也是少数几种具有成熟宫内治疗方案的胎儿疾病之一,宫内输血成为纠正胎儿严重贫血的首选治疗措施。宫内输血主要有经腹腔输血和经脐静脉输血两种方式。首选经脐静脉输血,经腹腔输血仅用于经脐静脉输血困难或失败时。有报道,经脐
16、静脉输血治疗后胎儿的存活率达89%43,65%的IHF症状得到缓解44o经脐静脉输血的穿刺点可选取脐带近胎盘端,输入O型Rh阴性红细胞悬液,一次输血以提高红细胞压积0.1为限,至红细胞压积达0.40.545o经脐静脉输血的次数和间隔要根据胎儿贫血的程度、红细胞压积下降情况和输血后贫血、水肿的纠正效果以及孕周等决定。其他如宫内换血,但操作繁琐、费时、胎儿丢失率高,目前已很少使用。妊娠24-34周时,母体肌内注射倍他米松或地塞米松能减少早产并发症,如呼吸窘迫综合征的发生;或分娩前口服苯巴比妥有助于促进肝脏对胆红素的代谢;中药茵陈汤煎服,口服铁剂、叶酸、维生素EsC、B12等,一般仅限于轻度的母胎同
17、种免疫性溶血而无水肿症状者。母胎Rh血型不合的临床处理流程见图14,29。六、评估与终止妊娠MCA-PSV持续高值（但1.5MOM）且妊娠已达38周时可考虑终止妊娠。妊娠35周且MCAPSV1.5MoM,建议行羊膜腔穿刺检测羊水胆红素及胎肺成熟度。如胎肺已成熟且A450值位于高危区域建议终止妊娠；如胎肺已成熟且A450值位于低危区域可延长至妊娠38周;如胎肺未成熟但A450值位于高危区域需促胎肺成熟治疗,1周后终止妊娠;如胎肺未成熟且A450值位于低危区域,需1014d后再次检测羊水胆红素及胎肺成熟度。经脐静脉输血如疗效肯定可输血至35周,3738周终止妊娠46,治疗效果不理想可提早终止妊娠。
18、为减少产伤,分娩方式一般选择剖宫产。七、新生儿表现与处理根据同种免疫反应的严重程度不同,胎儿娩出后可出现新生儿窒息、新生儿溶血病、高胆红素血症、核黄疸、贫血、肝脾肿大、低蛋白血症、胸腹腔积液乃至全身水肿等症状47。治疗措施包括:新生儿复苏、新生儿血型鉴定、高胆红素血症治疗、纠正低蛋白血症及贫血等。多次宫内输血后新生儿可出现暂时性的再生障碍性贫血48,与输血前不同,其特点为网织红细胞和促红细胞生成素降低,有学者使用重组红细胞生成素进行治疗49。八、远期预后与再发风险随着宫内输血的应用,IHF胎儿的存活率已有了很大提高;且新生儿的长期预后较好。但严重的高胆红素血症及早产仍可导致神经系统发育异常。目前尚未检索到母胎Rh血型不合所致同种免疫反应的确切再发风险的相关文献。一般情况下,此次妊娠发生同种免疫反应的症状越严重,下次妊娠的再发风险就越高。
