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1、代谢组学在恶性肿瘤研究中的应用进展2023代谢组学是一种系统性研究生物体内代谢物质组成和变化规律的高通量技术，以探究代谢物在生物体内的作用和调控机制。代谢重编程是恶性肿瘤的重要特征之一。在肿瘤的发生和进展过程中，生物体内代谢谱会发生变化。近年来，代谢组学技术已在恶性肿瘤研究中得到广泛应用，包括肿瘤筛查、早期诊断、疗效预测、预后评估和新药靶点研发等。全文总结代谢组学在恶性肿瘤研究进展，揭示代谢组学技术在临床应用中的潜在价值。恶性肿瘤严重威胁人类生命健康，其发病率和死亡率在世界范围内快速增长。肿瘤细胞为维持其无限制增殖的特点而进行了复杂的代谢重排，导致参与能量产生和生物合成的代谢过程发生一系列改变
2、,如糖酵解和葡萄糖代谢（Warburg效应脂质代谢、谷氨酰胺代谢、氨基酸代谢、柠檬酸循环、脂肪酸氧化、单碳代谢等改变。了解肿瘤细胞代谢物和代谢途径的变化特征，有助于更好地了解肿瘤全貌，协助肿瘤诊断、治疗监测、预后评估以及优化治疗靶点。代谢组学是系统生物学中的一门科学，旨在对生物系统内源性代谢物进行定量评估，通过全面、高通量地检测和分析生物体内代谢产物，探究代谢机制的变化以及与生物体生理和病理状态的关系。代谢组学在多种肿瘤中已有较深入研究，为恶，的中瘤的研究提供了有力工具。本文综述代谢组学在恶性肿瘤诊断、治疗、予页后评估和药物研发等方面的应用现状。1代谢组学概述代谢组学的概念于1998年由Ste
3、venOliver首次提出,现被广泛认为是系统生物学的基石。代谢组学是一种将模式识别方法和生物信息学技术结合使用的分析工具，用于检测代谢物并跟踪他们在生物流体或组织中的变化。因代谢物与生物体的表型密切相关，与其他组学技术不同，代谢组学中代谢物及其浓度的鉴定直接代表分子表型。在技术上，代谢组学涉及代谢物的高通量研究，包括细胞、生物体液、组织、器官或生物体内具有不同理化特征和丰度动态范围的所有小分子(501500Da)z如氨基酸、糖、脂肪酸、脂质和类固醇。代谢物分析可较好地反映细胞生理的动态变化，有助于阐明肿瘤发生进展的机制。目前，代谢组学技术广泛应用于恶性肿瘤的研究中，包括生物标志物的鉴定、肿瘤
4、早诊、疗效评价、预后评估以及药物研发等。2代谢组学研究方法2.1 样品采集与制备血浆、血清、尿液、腹腔积液、唾液、粪便、支气管灌洗液和前列腺液等均可作为代谢组学研究的样品。因为便于获取和保存，常选血清和尿液进行代谢组学研究。对于流体样本，标准样品量为0.105mL科学的样本采集和处理方法是确保样本代谢特征能准确表征生物性状或表型的前提。无论哪种类型的样品，都需选择合适的收集、储存和处理方法，如尿样需加入气代磷酸盐缓冲液；血样可添加乙睛以沉淀蛋白质或加入甲醇或氯仿提取脂质。2.2 检测分析技术代谢组学研究主要运用质谱和核磁共振波谱两种检测分析方法。前者主要包括气相色谱-质谱(gaschromat
5、ography-massspectrometry,GC-MS)和液相色谱-质谱联用技术(liquidchromatography-massspectrometry,LC-MS),每种方法都各有其适用范围和优缺点。质谱是一种通过离子化和碎片化对代谢物进行识别，根据带电粒子中的质荷比确定分子组成的分析方法，包括靶向和非靶向分析策略。靶向代谢组学分析主要针对特定目标代谢物进行检测，具有灵敏度高、特异性强和定量准确等特点；而非靶向代谢组学分析旨在系统、全面地分析生物体代谢物，最大程度地反映样品的总代谢特征，有助于发现新的代谢产物和代谢通路。质谱分析周期较短(常为5140min),鉴定结果可靠。当质谱与
6、色谱分离法联用时其分离和鉴别能力更高，质谱是应用最广泛的代谢组学分析技术。核磁共振波谱是一种基于特定原子核在外磁场中吸收了与其裂分能级间能量差相对应的射频场能量而产生共振现象的分析方法。该技术的优点在于无损、高度可重复，且无需大量样品，适用于大规模代谢组学研究。但与质谱相比，核磁共振波谱的灵敏度较低,对于低丰度代谢物的检测能力较差。2.3 数据处理与统计分析代谢组学可对生物样本中成百上千种内源性代谢物进行全面评估，产生庞大且多方面的代谢谱数据，并通过进一步数据处理和统计分析以探索样本的代谢特征。代谢组学数据处理的主要流程包括数据归一化、模型构建、模型评价、差异代谢物筛选和代谢通路富集分析。经典
7、的统计分析方法包括单变量和多变量分析，前者通常是数据特征的初步描述，后者则对于探索数据差异更有意义，包括多元方差分析、多元回归分析、因子分析、主成分分析（princi-palcomponentanalysiszPCA偏最小二乘法判别分析（partialleastsquares,PLS聚类分析和机器学习（如随机森林、支持向量机）,其中PCA和PLS应用最广泛。3代谢组学在恶性肿瘤研究中的应用3.1 代谢组学在肿瘤诊断中的应用代谢组学为肿瘤诊断提供了强有力的技术支持，已成为识别肿瘤标志物的有力工具。Yi等利用质谱技术对结直肠癌患者和健康人群的血清进行了分析，结果发现了240种差异代谢物，其中9种具
8、有良好的诊断效能，如鸟吉、2-羟基腺瞟吟、酪氨酰-Y-谷氨酸、缴氨酸、鞘氨醇等。Zheng等通过对结直肠癌患者、结直肠腺瘤患者和健康人群的血清进行代谢组学研究,发现核苗作为结直肠癌的诊断标志物具有巨大潜力。Chen等探究了前列腺癌和良性前列腺增生者的尿液代谢组学特征，发现了4种前列腺癌的潜在生物标志物。Nizio蝴等通过非靶向代谢组学方法发现，膀胱癌患者尿样中有51种差异性代谢物，主要为脂类及其衍生物，其中油酰胺、异硬脂酸和壬二酸对区分膀胱癌患者和正常个体具有重要意义。早期精准诊断对于提高肿瘤患者的治愈率和生存率至关重要。由于肿瘤早期多无明显症状，缺乏灵敏、简便的诊断方法，大多数W瘤患者诊断时
9、已至晚期,因而错过了最佳治疗时机。Wang等利用靶向代谢组学技术分析食管鳞癌患者的血清代谢组学特征，结果发现，由15种差异代谢物构成的预测模型具有较高的诊断能力。进一步研究发现，与晚期患者相比，早期食管鳞癌患者中次级胆汁酸、（2S,3S）-3-甲基苯丙氨酸、肉碱和3-口引除甲酸的水平明显更高，提示这些差异代谢物对于食管鳞癌的早期诊断有重要意义。Zhao等运用非靶向代谢组学方法对胰腺癌患者、胰腺囊肿患者和健康人的组织和血清样本分析发现,脯氨酸、肌酸和棕植）酸可作为潜在的生物标志物用于胰腺癌的早期诊断。此外，Cao等研究发现16-羟基棕楣酸、苯丙氨酸和去甲亮氨酸在胰腺癌早期诊断中具有良好的预测价值
10、。Wang等收集了219例包括良性妇科疾病患者、卵巢癌患者和子宫内膜癌患者的宫腔灌洗液，采用非靶向代谢组学方法分析了1213种代谢物，建立了一个由7种代谢物组成的卵巢癌诊断模型，为早期诊断卵巢癌提供了一种灵敏、无创的新方法。3.2 代谢组学在肿瘤治疗中的应用在恶性肿瘤的治疗中，代谢组学特征必然发生变化，通过分析肿瘤组织、血液、尿液等样本中代谢产物的变化，可达到评估疗效和不良反应的目的。Muranaka等利用超高效LC-MS技术分析31例胰腺癌患者化疗前后的血样发现，治疗前牛磺胆酸和核甘水平升高是患者化疗疗效差的预测指标。Ge-bregiworgis等则通过比较吉西他滨耐药和敏感的胰腺癌细胞的代
11、谢特征发现，葡萄糖代谢重编程和嚓咤合成途径上调与吉西他滨的耐药相关。Rushing等应用非靶向代谢组学技术分析三阴性乳腺癌细胞系对阿霉素耐药后的代谢变化，发现耐药细胞系中短链和中链酰基肉碱减少，长链酰基肉碱、5-氧代脯氨酸和7-酮基脱氧胆酸显著性增加，表明这些代谢物在获得性耐药中起重要作用，可作为监测疗效的生物标志物。此外，Liu等通过对肝癌患者的血清、肝组织和粪便样本进行非靶向代谢组学分析，发现DL-3-芽基乳酸、L-色氨酸、甘氨胆酸和I-甲基烟酰胺与肝功能受损和低生存率相关。还有学者运用质谱技术分析乳腺癌小鼠和大鼠模型在意环类化疗药物干预下产生的代谢效应，乳腺癌化疗产生的肝毒性可能与肝组织
12、中苯丙氨酸和酪氨酸水平降低有关。3.3 代谢组学在肿瘤预后评估中的应用通过肿瘤大小、淋巴结转移、组织学类型等临床病理学特征来评估肿瘤预后具有一定局限性，代谢组学通过开发更加灵敏、特异的生物标志物为恶性肿瘤的预后评价提供了新方法。Xie等通过对不同生存期的结直肠癌患者的粪便样本进行代谢组学研究，发现了206种代谢物水平存在差异，尤其是已糖神经酰胺。同时，采用KEGG富集分析揭示了泛酸生物合成、类固醇合成、鞘脂通路、口密陡代谢、瞟吟代谢等途径可能与结直肠癌的生存期密切相关。Zhou等利用靶向代谢组学技术分析了320例不同预后鼻咽癌患者治疗前的血清代谢组学特征，确定了9种与无进展生存期(progre
13、ss-freesurvival,PFS)相关的代谢物，提出这些代谢物可作为鼻咽癌预后判断的生物标志物。Chen等应用LC-MS技术探究根治术后食管鳞癌患者预后相关的循环代谢物，研究发现L-犬尿氨酸、溶血磷脂酰胆碱、2-哌咤酮和马尿酸可作为潜在的预后标志物。Eldridge等运用非靶向代谢组学技术对209例头颈部鳞癌患者的血样研究发现，脂肪酸生物合成、乙酰辅酶A转运、精氨酸、脯氨酸以及半乳糖代谢途径与患者总生存期(overallSUrViVal,0S)和PFS相关,可为患者临床风险分层提供新的思路。Li等的研究也显示精氨酸和晡氨酸代谢、瞟岭代谢、谷胱甘肽代谢及氨基酰-tRNA生物合成等代谢通路可
14、用于指导头颈部鳞癌患者的预后评估。3.4 代谢组学在新药研发中的应用代谢组学的高通量特性使其成为肿瘤药物靶点筛选的理想工具，为肿瘤的精准治疗和药物研发提供了重要依据。Gao等应用非靶向代谢组学方法对脑胶质瘤进行研究发现，癌组织中的亚牛磺酸含量显著性高于癌旁组织；亚牛磺酸与肿瘤细胞的增殖和侵袭密切相关其生物合成需要胱氨酸/谷氨酸转运体的参与。因此，胱氨酸/谷氨酸反向转运体或可作为治疗胶质瘤的潜在靶点。Martins等应用核磁共振波谱技术分析2种胶质母细胞瘤细胞系在不同碳源(葡萄糖、乳酸、谷氨酰胺、谷氨酸)影响下的代谢变化，提出脂肪酸代谢、谷氨酰胺/谷氨酸代谢是治疗胶质母细胞瘤的可能靶点。大多数雌
15、激素受体阳性乳腺癌患者在治疗期间会对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药,El-Botty等对乳腺癌的肿瘤组织样本进行代谢组学分析发现,氧化磷酸化可作为耐药性乳腺癌的潜在治疗靶标。Camarda等发现脂肪酸氧化(fattyacidoxidation,FAO)中间体在三阴性乳腺癌中显著性上调，研究指出抑制FAO可作为三阴性乳腺癌的潜在治疗策略。Yang等通过代谢组学分析发现，蛋氨酸代谢在膀胱癌细胞的顺粕耐药中起重要作用，靶向蛋氨酸代谢途径或可为膀胱癌的治疗提供新思路。4代谢组学与其他学科在恶性肿瘤研究中的综合应用代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白组学之后，系统生物学中最新的组学科学。基因组学评估
16、生物体的全基因组并分析其结构和功能；转录组学研究基因的表达以明确特定生物过程中的分子机制；蛋白组学探究机体中蛋白的空间构象和功能弋谢组学则全面分析体内的代谢过程和生理、病理状态。与其他组学技术相比，代谢组学能更深入地揭示关键代谢产物的改变、反映细胞的实际活动或内环境状况。迄今为止，人类代谢组学数据库(humanmetabolomedatabase,HMDB)v.5已收录了20多万种代谢产物，表明不同生物系统中代谢特征的显著复杂性。整合不同代谢组学的信息，有助于更全面、准确地了解恶性肿瘤的生物学特征。Adams等对前列腺癌患者脂肪酸和氨基酸代谢物进行全基因组关联分析，发现约一半（14/35）代谢
17、物与前列腺癌进展无关。这种在基因组水平鉴定关键代谢物的研究可为肿瘤预后评估及治疗靶点的选择提供更准确的指导。Teng等运用转录组学和蛋白组学技术发现，前列腺癌组织中肥大细胞的SAMDI4基因表达下调，而SAMDl4过表达可直接作用于肿瘤相关成纤维细胞，影响其免疫调节和细胞外基质功能相关的蛋白质的分泌，并间接调节前列腺上皮恶变表型的变化。5代谢组学在临床应用中的挑战代谢组学具有高通量、高灵敏度、多样性、非侵入性等优势，然而在实际应用中代谢组学仍面临许多挑战。首先是数据处理和分析，需要研究者具备高度的专业知识和经验；其次，样本量、样本采集时间和方式、样本存储条件和处理方法等因素均可能影响代谢物的质量和稳定性，只有严格质控和标准化，才能确保代谢组学数据的准确性和可靠性。止匕外，未知代谢物的鉴定也是代谢组学的一大瓶颈。如何在代谢组学研究中加强多组学综合应用也是需要解决的重要问题。代谢组学在恶性W瘤研究中具有广阔前景。通过深入分析恶性B中瘤的代谢特征，可为恶性肿瘤的筛查、早期诊断、疗效预测、预后评估和新药研发等提供重要的参考依据。然而，代谢组学在基础研究和临床应用中仍面临数据处理、样本质控和未知物鉴定等诸多挑战。代谢组学仍是一个新兴领域，未来仍需不断地改进和开发新的代谢组学技术和方法，加强多组学合作交流，为恶性M瘤的精准诊疗提供更可靠的依据。
