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1、初级纤毛与神经管畸形的相关性研究进展2023纤毛是一种进化保守、形似毛发样结构的细胞器。纤毛具有运动、感受外界刺激以及信号转导等多种生物学功能。几乎所有脊椎动物的细胞表面都有纤毛分布。根据结构和功能不同,可将纤毛分为运动纤毛(motileCiIia)和初级纤毛(primarycilia)1o纤毛分布广泛,与之相关的基因突变可影响多种组织和器官的功能。纤毛相关疾病的表型有神经精神发育异常、视力障碍、多囊肾、神经管畸形以及肥胖等0。在神经管的发育中,初级纤毛发挥重要作用,其结构和功能异常可能与神经管畸形发生有关。现就近年来与初级纤毛影响神经管发育相关的研究综述如下。一、纤毛的结构及其功能纤毛通过细
2、胞基体锚定在细胞质顶端,由以微管为基础的轴丝和外周的质膜组成。细胞基体是一种特殊类型的中心粒,位于纤毛的底部。运动纤毛由9个二联微管围绕1对中央微管(centralcomplex)组成即9+2模式。初级纤毛没有中央微管和动力蛋白臂,不能运动,结构上属于9+0模式2。胚胎发育过程中的原肠胚的结构与初级纤毛相似,但有独特的旋转运动3。纤毛的结构和功能成分在细胞质合成。纤毛蛋白聚集在细胞基体部,通过驱动蛋白(kinesin)和动力蛋白(dynein)沿纤毛的轴丝进行顺向和逆向运输，这个过程称为纤毛内运输(IntraflagellartransportzIFT)4o哺乳动物的初级纤毛能感受到多种类型的
3、信号,如光、机械能、渗透压、温度及激素等,然后将信号转导到细胞内指导细胞增殖分化、细胞极性及神经生长等1,5。在正常的组织中,初级纤毛协调一系列的信号转导通路,如音猬因子(SoniChedgehog,Shh)信号通路、平面细胞极性(planarcellPolariWPCP)信号通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycinxmT0R)x血小板源生长因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)和成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)信号通路等6-7。二、纤毛相关疾病1.概述:纤毛相关疾病(cil
4、i。PathieS)是一组遗传异质性疾病,其病因是纤毛或基体蛋白功能障碍8。主要初级纤毛相关疾病见表1o纤毛相关疾病的临床表现主要有囊性肾病、骨骼发育异常、视网膜变性、精神发育迟滞以及神经系统畸形等。通过这些综合征的表型特征,推测纤毛功能障碍可能与神经管畸形相关。图片2神经管畸形(neuraltubedefect,NTD):NTD是纤毛相关疾病的一个主要表型,是一种严重的出生缺陷,是由多种因素导致的神经管部分或完全闭合不全。在一些纤毛相关疾病中出现了神经管的发育缺陷。脑膨出是麦克尔综合征(MeCkelSyndrome,MKS)和茹贝尔综合征(JoUbertSyndrOme,JBTS)的共同特征
5、。巴德-毕氏综合征(Bardet-Biedlsyndrome,BBS)三者有前脑无裂畸形的表型。MKS是最常见的一种NTD综合征,是一种常染色体隐性致死性疾病,最基本的诊断标准是多囊肾、枕部脑膨出或中枢神经系统畸形、多指畸形。除了典型的临床表现外,MKS还可合并前脑无裂畸形、小头畸形、脑积水、脊柱裂等多种NTDo最近的研究发现,MKS的致病基因TMEM216突变后,纤毛不能对信号做出正确反应,妨碍胎儿神经索的正常发育,从而导致无脑畸形等神经系统发育异常9。三、初级纤毛、信号通路与神经管畸形的关系有大量的证据表明,脊椎动物的胚胎发育需要依靠一些信号通路。这些信号通路汇聚到初级纤毛才空制细胞结局、
6、组织模式和形态发生。初级纤毛调节中枢神经系统发育过程中的一些重要信号通路。1.PCP信号通路:PCP信号通路是一条非经典的Wnt信号通路,在哺乳动物进化中高度保守。PCP信号通路的主要成分包括FriZZIed,Dsh,Flaminggo/Starry,Strabismus/VanGogh,Prickle和DiegO等。PCP信号通路主要与细胞的平面极性及纺锤体定位有关。在脊椎动物中,保守的核心PCP信号还与纤毛基体的定向形成有关。近年来模式动物研究表明FCP信号通路在原肠胚和神经胚期的会聚延伸运动(convergentextention,CE)中起着重要作用,并参与调控神经管闭合过程。CE指片
7、层细胞向两侧变长,产生极性细胞突出,细胞向背部中轴线迁移,通过穿插重排,使前后轴逐渐延长的过程。在神经管的形成过程中,CE表现为神经板边缘隆起,形成神经褶,并向背部中线收缩融合,发育成神经管的过程。如果CE失败,则两边的神经褶相隔太远,不能接触融合。PCP突变小鼠模型中经常能发现颅脊柱裂,影响整个后脑和脊柱。PCP核心基因dvl,frizzled,vangl2和CelSr突变的小鼠神经管后脑水平的闭合缺陷口0-13。Shi等14确定了PCP基因DACT1的5个错义杂合突变,进一步证实DACT1突变是人类NTD的一个风险因素。Lei等15在严重颅神经管畸形的胎儿中鉴别出了Vangl2基因突变。随
8、着对神经管闭合过程的深入了解,纤毛和PCP信号通路开始联系到一起。虽然具体机制还不很清楚,但目前已有很多证据支持初级纤毛与PCP信号通路间存在复杂的联系。部分PCP核心蛋白本身定位在纤毛上,甚至可能是纤毛形成所必需的成分。PCP信号通路蛋白vangl2与BBS蛋白共定位于初级纤毛的细胞基体和纤毛轴丝。对非洲爪蟾蛇发育过程的研究表B月PCP信号通路的成分,包括DisheveIIedJnturendFUZZy等,都是纤毛形成所必需的16-17。又有研究表明QiSheVeIIed与InturnedsRhoGTP酶协同作用,使纤毛基体定位在细胞表面口刀。研究表明,纤毛形成相关蛋白duboraya(du
9、b)的磷酸化过程取决于Frizzled-2介导的非经典的Wnt信号16。PCP信号通路下游的效应分子IntUrned和FUZZy的突变导致纤毛顶端肌动蛋白丝的聚集,阻止了纤毛形成。破坏ImUmed和FUZZy的非洲爪蟾蛛胚胎纤毛缺失,除了喙部的神经管闭合缺陷外,还出现了尾部的神经管闭合缺陷16。进一步将纤毛和PCP信号通路联系起来的是纤毛相关疾病BBSoBBSkBBS4、MKKS(BBS6)缺失小鼠表现为耳蜗纤毛的杂乱无章,这一特征符合PCP突变小鼠的表型18o上述研究的结果提示,PCP信号通路的效应分子在纤毛的形成中起着至关重要的作用,PCP信号通路,或者至少是这个通路效应分子的活性,通过调
10、控肌动蛋白网络控制纤毛基体的定位。值得注意的是,纤毛相关基因突变的小鼠出现露脑畸形(exencephaly),其主要原因是前脑的闭合缺陷,而PCP信号通路的核心基因突变小鼠主要表型是颅脊柱裂。导致这一现象的可能原因是,神经管的闭合受多种因素的共同影响,这些因素在神经管的不同区域各自发挥主导作用。例如,信号系统,如经典Wnt信号通路和Shh信号通路,主要在转录水平起作用。转录组件发生了生物化学改变,影响靶基因转录因子的活性。PCP信号通路主要控制细胞的形态发生,而非基因转录,因此没有特殊的衡量信号通路活性增加或减低的生物化学指标。反映通路活性的主要是PCP蛋白的空间特异性分布。这些不对称分布的复
11、合物通过作用于细胞骨架等结构,如胚胎发育过程中的CE,影响细胞形态的极性化。纤毛与PCP相互作用的机制为探明神经管畸形的发病机制提供了新的思路和方向,但还有待进一步研究。2.Shh信号通路:哺乳动物的Shh信号通路在胚胎的细胞分化、组织发育及器官形成中扮演重要角色,是胚胎发育及多器官模式所必不可少的。该信号通路中断或激活,可能导致多种出生缺陷,如前脑无裂畸形及多指等19-21oShh蛋白是一种分泌蛋白,是细胞生长因子-超家族的一员。作为成形素的一种,Shh信号在神经管背腹轴呈梯度分布,腹部区域最高,背部浓度较低。Shh通过浓度依赖的方式决定细胞的命运。Shh信号通路的主要元件包括跨膜蛋白Pat
12、Ched(PtCh)、信号转导蛋BSmoothened(Smo)x核转录因子锌指蛋白Gli(包括Gli1、Gli2、Gli3)以及下游靶基因22。纤毛通过底部的过渡纤维形成与细胞质相对独立的亚细胞空间,其主要作用是组织和富集信号转导分子,对外界信号作出快速、准确的反应。在没有Shh配体时,Ptch蛋白抑制纤毛内信号转导分子Smo的积聚。此外,锌指蛋白Gli3经蛋白水解后生成Gli3R,抑制靶基因的转录。当有配体与Ptch受体结合时FtCh与纤毛分离,允许Smo蛋白进入纤毛,Smo蛋白与驱动蛋白(kinesin-2Kif3a)形成复合体在纤毛内的运输。进入纤毛内的Smo激活转录因子Gli2(Gl
13、i2A)抑制GH3R的形成启动靶基因的表达。纤毛形成障碍时,Shh信号通路的Gli2A和Gli3R都不能形成23。Shh信号通路的组分按其在信号传递过程中的作用分为正向调节因子和负向调节因子。正向调节因子主要是Smo分子。Smo是一种位于初级纤毛末端的跨膜蛋白。Smo基因突变,使Shh依赖的腹部标记FOXa2,Nkx2.2缺失,神经管的模化受到影响24。有研究显示,在Smo突变的小鼠可见前脑中线组织的减少和眼泡的不完全分离,在胚胎发育中形成前脑无裂畸形和独眼畸形20。Shh信号通路负向调节因子包括Ptch1zsufuzPKAzRab23zFkbp8JHM1及TUIP3等。Shh信号通路的负向调
14、节因子基因突变,通路的活性增加,进而抑制神经板折叠过程中脊外侧折叠点(dorsolateralhingepoint,DLHP)的形成,最终导致神经管发育缺陷。在动物实验中观察到,纤毛逆向运输基因TtCh21b发生突变后,蛋白从纤毛内运出速率降低,神经管的腹部标记增多提示Shh信号通路的活性增加25。Shh信号通路抑制抑制因子Fkbp8基因突变,显示脊髓的腹部标记扩张,部分为露脑畸形26。亮氨酸拉链蛋白I(IeUeineZiPPelLUZPl-)基因突变的胚胎表现为露脑畸形,而且在前脑和后脑的神经褶存在Shh的异位表达27。Patterson等28利用乙酰基亚硝基服诱导的突变体小鼠存在露脑畸形,腰舐部脊髓脊膜膨出。另外2个负向调节因子PKA和Fkbp8,其突变体胚胎神经管闭合,但椎弓发育缺陷,椎骨裂开,也称作隐性脊柱裂（SPinabifdia。CCUIta）28-30。从这些研究可以看出,纤毛结构和功能的异常将影响Shh信号通路的信号转导,而Shh信号通路活性增加能够抑制神经胚的形成。综上所述,初级纤毛参与了神经管的发育过程,而纤毛相关疾病也存在神经管缺陷的表型。纤毛形成缺陷导致神经管畸形的具体机制还不很清楚。目前的研究主要集中在动物模型上,纤毛相关基因突变是否为人类神经管畸形的致病因素,需要进一步证实。
