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1、微阵列比较基因组杂交技术在产前诊断中的应用研究进展2023出生缺陷约占新生儿总数的3%,出生缺陷的原因有遗传学因素、环境因素或者是两者共同作用。在高风险胎儿中,常规染色体核型分析异常检出率为2%3%。而在产前超声检查提示结构发育异常的胎儿中,常规染色体核型分析异常检出率高达35%1-3o传统的G显带染色体核型分析技术通过对羊水、绒毛及脐血细胞进行分析,能够检出所有的非整倍体异常和较大的染色体结构异常,但不能检出较小的(3.5mm)的胎儿样本中检出的致病性CNVS占8.3%,其中2例胎儿合并超声扫描无法识别的结构异常27。另外一种能够显示array-CGH技术巨大价值的产前诊断指征是胎死宫内。因
2、为在这些样本中,胎儿细胞培养的失败率高达30%,而array-CGH技术检测的成功率是98%,重大遗传病检出率是9.8%28-29o2010年,由国际标准细胞遗传学联盟发起的针对全球所有应用array-CGH技术对临床遗传病患者研究的文献报道进行的综述得出结论:在原发性智力低下和先天性异常患者中,array-CGH技术的检出率为15%20%,而标准的染色体核型分析技术检出率只有3%。因此,强烈推荐把array-CGH技术作为原发性智力低下、先天性发育异常以及孤独症患者的临床一线诊断方法30。基于此,2010年加拿大遗传协会(CanadiancollegeofMedicaIGeneticists
3、)发布了相关指南，规定array-CGH技术可以作为对上述临床指征患者的临床一线诊断方法,对超声发现的胎儿结构异常、常规方法发现的新发平衡易位以及具有高危家族史的产前诊断样本进行产前诊断31。虽然如此,array-CGH技术是否能取代传统的核型分析方法应用于产前诊断一直存在争议32。三、array-CGH技术与传统核型分析方法比较Larray-CGH与标准染色体核型分析技术比较:与传统G显带染色体核型分析相比,array-CGH技术属于低劳动密集型技术,无需经过细胞培养制备中期染色体并且所需样本量极少。另外，array-CGH技术的显著优势是能够检测显微镜下无法识别的细小缺失和重复,检出率的高
4、低与芯片上探针的覆盖密度密切相关。绝大多数的研究报道均主要强调全基因组arra重复有较高的检出率,但关y-于CaGITHa技术对微缺失和y-CGH技术在产前诊断应用过程对染色体平衡易位、多倍体、嵌合体、UPD以及SMCS等的检测情况较少提及。2.array-CGH技术与标准染色体核型分析方法的遗传咨询比较:对于临床遗传咨询来说,遗传咨询师对array-CGH技术产前诊断结果的解释经验远远落后于对传统核型分析结果的解释经验。在临床实践中,超声提示结构异常的胎儿,可能患有某种已知的染色体病,临床医生对于此方面的遗传咨询已经积累了丰富的经验50。然而,对于array-CGH技术可能检测出来的某种异常
5、或者是复杂染色体异常,其临床意义却是不能预知的51。这种未知的情况使得在遗传咨询中无法准确进行侵入性操作手术的风险-利益评估。另外,几乎所有由传统核型分析方法检测得到的染色体结果其临床意义都是已知的,然而随着芯片分辨率的不断提高,arrayGH技术所产生的不明临床意义CNVs结果也在增加，从而增加了患者的焦虑,甚至有可能基于不确定性结果而终止妊娠。为了能够准确判断和解释arrayCGH技术的结果,在产前诊断中必须同时对胎儿的生物学父母样本进行分析,如果未能对父母之一进行分析,则不确定性结果的检出风险将会增加,但对胎儿及其父母进行array-CGH技术的检测并不能检出单基因遗传病。所以,对于从事
6、遗传咨询工作的人员来说,熟悉每项技术本身的局限性及其伴随的风险必不可少。四、array-CGH技术在未来产前诊断中的应用展望近年的研究表明,通过对孕妇血浆中游离胎儿DNA进行分析,能够可靠地对21、13、18-三体进行诊断52。在过去,人们也曾经努力尝试分离孕妇外周血中的胎儿细胞53-55,然而成功的并不多。虽然这些胎儿细胞确实是获取胎儿遗传物质的一个纯正来源彳导到这些细胞之后只需要应用最简单的技术方法,例如FISH就能快速做出诊断,但是分离胎儿细胞的过程被证明是有问题的,且耗时费力56。因此目前的研究都聚焦在胎儿游离DNA或者RNAoLo等57首次报道孕妇血浆中存在胎儿游离DNAo当无创性产
7、前诊断技术发展成熟时,相信会有更多的孕妇选择接受产前诊断,尤其是唐氏综合征高危人群将显著受益于无创性产前诊断的发展。另外一个能够得到飞速发展的是妊娠早期唐氏综合征胎儿的筛查,目前的筛查方案假阳性率仍然较高，未来将直接进行诊断,而不是筛查。应用潜在的生物标记,例如胎盘来源的多肽,将可以进行妊娠中期的无创性产前诊断。经过这序贯检测之后,只有极少数的唐氏综合征高危孕妇需要接受侵入性的产前诊断56。在今后的产前诊断中,遗传咨询师应当充分评估胎儿的指征,为患者推荐恰当的技术。例如,在高龄或者唐氏综合征高风险的人群,只用快速简单的方法就可以满足诊断,因为这部分胎儿群体发生基因组微小不平衡改变的概率比较低5
8、8。另一方面，对于超声发现胎儿结构异常的孕妇,以及曾生育过染色体异常患儿或具有家族史的孕妇,推荐选用高分辨率的array-CGH技术进行分析。相信在未来几年里,无创性产前诊断技术将会在临床发挥极其显著的优势。这些无创性检测方法将会涵盖DNA.RNA或蛋白质的方面。在未来产前诊断中,array-CGH技术有可能会被正在蓬勃发展起来的高通量测序技术所取代。一旦高通量测序技术应用于产后遗传病患者的检测时,那么也就意味着应用于产前诊断的时机来临了。应用高通量测序技术，可直接检测全基因组的核甘酸序列,基因组不平衡异常的检出率将会进一步提高。然而,与此同时,临床不确定性结果的检出率也将会大大增加。因此，当这些技术应用于产前诊断的时候,深度熟悉基因组学和生物信息学知识将会是对临床遗传咨询师的强制性要求。总之,随着array-CGH技术和其他更新颖的技术不断应用于产前诊断,给产前诊断领域带来了巨大的挑战,面对这些检测结果,胎儿个体应该得到理想的产前护理,而不是亮起生命的红灯59。这主要体现在严格管理和实施这些产前检测技术,并且提供足够充分的检测前和检测后的遗传咨询。在array-CGH技术、高通量测序技术以及其他新技术应用于产前诊断的新时代,遗传咨询师在与孕妇及家属解释和沟通时,需要具备比以往任何时候都要丰富得多的知识和技巧。
