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1、最新原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南原发性骨髓纤维化（primarymyelofibrosis,PMF）的诊治在近年又有了长足的进展，如WHO诊断标准的更新、芦可替尼临床试验数据的更新以及该药在我国的上市。为给我国血液科医生提供PMF的规范化临床实践指导，由中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组牵头，在原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识（2015年版）基础上制定了本指南。诊断程序（一）病史采集必须仔细询问患者年龄、有无血栓栓塞病史、有无心血管高危因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和充血性心力衰竭），有无疲劳、早饱感、腹部不适、皮肤瘙痒和骨痛，以及活动力、注意力、此前1年内体重下降情况，有
2、无不能解释的发热或重度盗汗及持续时间，有无血制品输注史和家族有无类似疾病的患者等。采用骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表（MPN-Saf-TSS,简称MPN-10）对患者进行症状负荷评估。（二）实验室检查以下实验室检查应作为疑诊PMF患者必检项目：外周血细胞计数；骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数；骨髓活检活组织切片病理细胞学分析；染色体核型分析（FISH）（如果骨髓L-End”干抽L-End）:可用外周血标本）；JAK2、MPL和CALR基因突变和BCR-ABLI融合基因检测（如果骨髓L-End基干抽L-End“，可用外周血标本）zASXL1、TET2、DNMT3a、SRSF2、U2AF1、EZH2
3、、IDHl/2、SF3B1xTP53和CBL等基因突变作为二线检测；血清红细胞生成素（EPO）水平、尿酸、乳酸脱氢酶、肝功能、血清铁、铁蛋白等生化检查；肝脏、脾脏超声或CT检查,有条件单位推荐MRI检测测定患者脾脏容积；有可能接受造血干细胞移植（HSCT）的患者进行HLA配型。（三）骨髓活检活组织切片病理细胞学分析1 .病理细胞学分析：PMF的诊断有赖于骨髓活检，为了保证准确病理分析，活检组织长度应至少1.5cm,采用石蜡包埋，切片厚度为34mo骨髓活检活组织切片染色应包括常规HE和（或）Giemsax网状纤维（嗜银）染色外，尚须进行糖原（PAS）染色、氯乙酸AS-D蔡酚酯酶染色（CE）和普鲁
4、士蓝染色（铁染色）等细胞化学染色，以及用CD34和CD61单抗进行免疫组织化学染色。光镜下分析至少应包括以下内容：细胞增生程度：是减低、正常还是活跃，增生程度是否与患者年龄相符（20-30岁：造血组织70%60%;40-60岁:造血组织50%40%;7080岁：造血组织40%30%;L-End80岁：造血组织20%-10%）;粒系细胞：增多、正常还是减低，有无核左移；红系细胞：增多、正常还是减低，有无核左移；粒/红比值（结合PAS和CE染色）；巨核细胞：增多还是减低，分布方式（随机分布、疏松成簇分布、密集成簇分布、骨小梁旁异常分布），细胞大小，细胞核的形态（正常/分叶过多/分叶减少/裸核）；C
5、D34+细胞：比例（09%10%19%20%）,有无成簇（L-End3个细胞）;纤维分级根据WHo（2016）标准:纤维分级、胶原分级和骨硬化级别；有无窦内造血细胞。综合分析以上参数后再作出可能诊断。2 .骨髓纤维化分级标准：采用WHo（2016）标准（表1）o表1WHO（2016）骨髓纤维化分级标准分级标准MF-O散在线性网状纤维，无交叉，相当于正常骨髓MF-1疏松的网状纤维，伴有很多交叉，特别是血管周围区MF-2弥漫且浓密的网状纤维增多，伴有广泛交叉，偶尔仅有局灶性胶原纤维和（或）局灶性骨硬化MF-3弥漫且浓密的网状纤维增多，伴有广泛交叉，有粗胶原纤维束，常伴有显著的骨硬化诊断与鉴别诊断（
6、一）诊断标准采用WH0（2016）诊断标准，包括纤维化前（PrefibrOtiC）/早（early）期PMF（表2）和明显纤维化（OVertfibrOtiC）期PMF（表3）。表2纤维化前/早期原发性骨髓纤维化诊断标准诊断需符合3条主要标准和至少1条次要标准：主要标准有巨核细胞增生和异形巨核细胞，无明显网状纤维增多（MF-1）,骨髓增生程度年龄调整后呈增高，粒系细胞增殖而红系细胞常减少不能满足真性红细胞增多症、慢性髓性白血病（BCR-ABL融合基因阴性）、骨髓增生异常综合征（无粒系和红系病态造血）或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准有JAK2、CALR或MPL基因突变，或无这些突变但有其他克隆性标志
7、，或无继发性骨髓纤维化证据次要标准非合并疾病导致的贫血WBC11x109l可触及的脾脏肿大血清乳酸脱氢酶水平增高表3明显纤维化期原发性骨髓纤维化诊断标准诊断需符合以下3条主要标准和至少1条次要标准：主要标准巨核细胞增生和异形巨核细胞，常伴有网状纤维或胶原纤维（MF-2或MF-3）不能满足真性红细胞增多症、慢性髓性白血病（BCR-ABL融合基因阴性）、骨髓增生异常综合征（无粒系和红系病态造血）或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准有JAK2、CALR或MPL基因突变，或无这些突变但有其他克隆性标志，或无继发性骨髓纤维化证据次要标准非合并疾病导致的贫血(2)WBC1110L可触及的脾脏肿大幼粒幼红血象血清
8、乳酸脱氢酶水平增高（二）鉴别诊断导致反应性骨髓纤维化的常见原因有感染、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、毛细胞白血病或其他淋巴系统肿瘤、骨髓增生异常综合征（MDS）、转移性肿瘤及中毒性（慢性）骨髓疾患。纤维化前/早期PMF应与原发性血小板增多症（ET）进行鉴别，二者的鉴别主要是依靠骨髓活检病理组织学形态分析。L-End”真正L-End”ET患者年龄调整后的骨髓增生程度无或轻微增高,髓系和红系造血无显著增生，巨核细胞胞质和细胞核同步增大，体积大至巨大，细胞核高度分叶（鹿角状），嗜银染色纤维化分级常为MF-O;纤维化前/早期PMF患者年龄调整后的骨髓增生程度显著增高，髓系造血显著增生，红系造血减低，巨
9、核细胞细胞核体积的增大超过胞质，体积小至巨大，成簇分布，细胞核低分叶呈云朵状，嗜银染色纤维化分级常为MF-O或MF-1。有血细胞减少的PMF应与MDS合并骨髓纤维化进行鉴别诊断近50%的MDS患者骨髓中有轻至中度网状纤维增多（MF-O或MF-1）,其中10%15%的患者有明显纤维化（MF-2或MF-3）o与PMF不同的是，MDS合并骨髓纤维化常为全血细胞减少，异形和破碎红细胞较少见，骨髓常显示明显三系发育异常，胶原纤维形成十分少见，而且常无肝脾肿大。预后判断标准PMF患者确诊后应根据国际预后积分系统（IPSS）、动态国际预后积分系统（DIPSS）或DIPSS-Plus预后积分系统（表4）对患者
10、进行预后分组。IPSS适合初诊患者，而DIPSS和DIPSS-Plus则适合患者病程中任一时点的预后判定。表4国际预后积分系统（IPSS）和动态国际预后积分系统（DIPSS）预后因素IPSS积分DIPSS积分DIPSS-Plus积分年龄L-End65岁11-有体质性症状11-HGBL-End25109L11-外周血原始细胞21%11-PLTL-End10010-19L需要红细胞输注-1预后不良染色体核型a一1DIPSS中危-1-1DIPSS中危-2-2DIPSS高危_3注：a不良预后染色体核型包括复杂核型或涉及+8、-7/7q-、i（17q）、-5/5q、12p-、inv（3）或11q23重排
11、的单个或2个异常。IPSS分组：低危（O分）、中危-1（1分）、中危-2（2分）、高危（3分）。DIPSS分组：低危（O分）、中危-1（1或2分）、中危-2（3或4分）、高危（5或6分）。DIPSS-Plus分组：低危（O分）、中危-1（1分）、中危-2（2或3分）、高危（46分）针对中国PMF特征修订的IPSS（IPSS-Chinese）或DIPSS（DIPSS-Chinese）积分如下:IPSS或DIPSS低危组（O分）;中危-1、触诊无脾脏肿大或PLT（L-End1%.HGBL-End65岁、WBCL-End25109Lf11MPL（+）、无JAK2、CALR和MPL基因突变各赋予2分，
12、将患者分为极低危（0分）、低危（1分）、中危（2分或3分）、高危（4分或5分）和极高危（6分或以上）5组。研究证实该预后积分系统对患者的预后效应高于IPSS系统。新近又提出了MlPSS70和MlPSS70-PIUS预后积分系统，但其临床实际应用价值尚待进一步验证。治疗PMF的治疗策略可依据患者的预后分组来加以制定，IPSS/DIPSS/DIPSS-Plus低危和中危-1患者如果没有明显的临床症状并且无明显的贫血（HGBL-End10cm）、白细胞计数增高（L-End）25109L）或显著血小板计数增高（L-End）1000109L）,可以仅观察、监测病情变化，如有降细胞治疗指征，首选羟基版治疗
13、，IFN-C（亦是一个有效的降细胞药物。由于PMF患者面临一系列临床问题,如贫血、脾脏肿大、体质性症状、症状性髓外造血等，现今PMF的治疗策略制定主要是根据患者是否存在前述临床问题，结合患者预后分组给予适当处理。（一）如何治疗贫血血红蛋白水平低于100g/L时应开始贫血治疗。现今已证实，对PMF贫血有效的药物有糖皮质激素、雄激素、EPO和免疫调节剂，但所有这些药物均有不足之处，目前尚缺乏随机对照临床试验。雄激素可使1312患者的贫血症状得到改善，糖皮质激素可使1/3严重贫血或血小板减少的患者得到改善，因此，伴贫血和（或）血小板减少的患者初治时可联合雄激素（司坦嘤醇6mg/d或达那嗖200mg每
14、8h1次）和糖皮质激素（泼尼松30mg/d）,至少3个月。如果疗效好，雄激素可继续使用，糖皮质激素逐渐减量。有前列腺疾患或有肝病患者不宜选用雄激素治疗。EPO治疗PMF的观点尚不统一，有研究者对已发表文献进行Meta分析，结果显示EPO治疗PMF贫血的有效率为30%40%.EPO主要适用于血清EPOL-End100mg/d）沙利度胺单药治疗有效率较低且不良反应明显，不建议单药治疗。小剂量沙利度胺（50mg/d）联合泼尼松（0.5mgkg-1d-1）较单用沙利度胺能提高疗效,减少不良反应。在小剂量沙利度胺、泼尼松的基础上再联合达那嗖可进一步提高疗效、延长有效期。有2度或以上外周神经病的患者不宜选
15、用沙利度胺。来那度胺单药治疗MF的11期临床试验结果表明，贫血、脾大、血小板减少的有效率分别为22%、33%、50%。来那度胺（PLTL-End）200109/L患者的推荐起始剂量为20mg每日2次,PLT(100-200)109L患者的推荐起始剂量为15mg每日2次，PLT(50L-End100)109L患者的推荐起始剂量为5mg每日2次。前4周不应增加剂量，调整剂量间隔至少2周，最大用量为25mg每日2次。治疗过程中PLTLEnd100109L时应考虑减量；PLTL-End50109L或中性粒细胞绝又寸计数L-End44分或难治且严重（单项评分L-End6分）的皮肤瘙痒或不是由其他原因导致
16、的超预期的体重下降（过去6个月下降L-End10%）或不能解释的发热的患者，芦可替尼可以作为一线治疗。（四）如何治疗非肝脾内的造血胸椎椎体是PMF非肝脾性髓外造血（EMH）的最常见部位。其他的部位包括淋巴结、肺、胸膜、小肠、腹膜、泌尿生殖道和心脏。当出现临床症状时，可采用低剂量病灶局部放疗（0.11.0Gy,分为510次照射）o现时，低剂量放疗是PMF相关非肝脾EMH的治疗选择。（五）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）all。-HSCT是目前唯一可能治愈PMF的治疗方法，但有相当高的治疗相关死亡率和并发症发生率。常规强度预处理allo-HSCT的1年治疗相关死亡率约为30%,OS率约为
17、50%;减低强度预处理者，5年中位OS率约为45%,与治疗相关和复发相关死亡率相近。与之相比，最近的一项研究显示符合移植条件（高危或中危-1患者z（L-End60岁）但未行HSCT的PMF患者，1年、3年OS率分别为71%95%、55%77%.对于预计生存时间小于5年且符合造血干细胞移植条件者，应权衡allo-HSCT相关并发症的风险。allo-HSCT候选患者包括IPSS高危（中位OS期27个月）或中危-2（中位OS期48个月）患者，以及那些输血依赖（中位OS期20个月）或有不良细胞遗传学异常（中位OS期40个月）的患者。是否最终选择allo-HSCT还必须考虑其他可导致all。-HSCT失
18、败的不良因素，包括红细胞输注负荷、重度脾大、非HLA相合的同胞供者，造血干细胞移植合并疾病指数（HCT-CI）评分高、高龄、疾病晚期和非HLA完全相合无关供者。如选择allo-HSCTz应当向有丰富造血干细胞移植经验的医生进行咨询。（六）睥切除术PMF脾切除术的围手术期死亡率为5%10%术后并发症发生率约为50%并发症包括手术部位出血、血栓形成、膈下脓肿、肝脏加速肿大、血小板计数极度增高和伴原始细胞过多的白细胞增多。考虑脾切除的患者须体能状况良好且无弥散性血管内凝血（DIC）的临床或实验室证据。脾切除术的指征包括：有症状的门脉高压（如静脉曲张出血、腹水），药物难治的显著脾肿大伴有疼痛或合并严重
19、恶病质，以及依赖输血的贫血。相反，严重的血小板减少是即将发生白血病转化的标志，切脾对此类患者的预后不会有良好的影响。脾切除术前推荐的预防性措施包括降细胞药物和抗凝药物。血小板计数应维持在400109L以下，因为术后可能出现极度血小板计数增高，建议由有经验的外科小组进行手术。（七）急变期的治疗该期的任何治疗疗效都很差，应考虑试验性或姑息性治疗。应考虑对有选择的患者进行强烈诱导化疗，然后行all。-HSCT进行巩固。对于拟行allo-HSCT的患者，移植前只需疾病逆转至慢性期也许不需达完全缓解。疗效判断标准2005年欧洲骨髓纤维化网（EUMNET）提出的疗效判断标准从3个层面来进行疗效判断：临床血
20、液学疗效、骨髓组织学疗效和细胞遗传学疗效。2006年骨髓增殖性肿瘤研究和治疗国际工作组（IWG-MRT）针对该疗效判断标准的不足，又提出了一个疗效判断标准。本指南疗效标准采用2013年的EUMNET和IWG-MRT共识标准（表5）。表5原发性骨髓纤维化（PMF）疗效评价标准完全缓解（CR）以下条件需全部符合：骨髓：符合年龄校准的正常增生等级，原始细胞L-End5%,骨髓纤维化分级1级（欧洲分级标准）；和外周血：HGB100gLzPLT100109LzANC1109/L,且上述指标均不高于正常值上限；幼稚髓系细胞L-End1109L,上述指标均不高于正常值上限；幼稚髓系细胞L-End2%；临床症
21、状、体征（包括肝脾肿大）完全消失，无髓外造血的证据。或骨髓：符合年龄校准的正常增生等级，原始细胞L-End5%,骨髓纤维化分级1级；外周血：HGB（85L-End100）g/L,PLT（50-L-End100）109L,ANC1x109l但低于正常值上限，幼稚髓系细胞L-End10Cm者减少50%;基线脾脏肋缘下L-End5Cm者不进行脾脏疗效评估；脾脏疗效需要通过MRI或CT证实脾脏容积减少35%症状疗效:MPN症状评估表-症状总积分(MPN-SAFTSS)减少50%疾病进符合以下条件之一：基线脾脏肋缘下L-EndPD)10Cm者,可触及的脾脏长度增加L-End50%;骨髓原始细胞L-End
22、20%,证实为向白血病转化；外周血原始细胞20%且原始细胞绝对值1x109l并持续至少2周疾病稳不符合上述任何一项定(SD)复发符合以下条件之一:取得完全缓解、部分缓解或临床改善后，不再能达到至少临床改善的标准；失去贫血疗效持续至少1个月；失去脾脏疗效持续至少1个月细胞遗传学缓解在评价细胞遗传学疗效时至少要分析10个分裂中期细胞，并且要求在6个月内重复检测证实。完全缓解（CR）:治疗前存在细胞遗传学异常，治疗后消失；部分缓解（PR）：治疗前异常的中期分裂细胞减少50%（PR限用于基线至少有10个异常中期分裂细胞的患者）分子生物学缓解分子生物学疗效评价必须分析外周血粒细胞，并且要求在6个月内重复检测证实。完全缓解（CR）:治疗前存在的分子生物学异常在治疗后消失；部分缓解（PR）:等位基因负荷减少5O%（部分缓解仅用于基线等位基因负荷至少有20%突变的患者）细胞遗传学/分子生物学复发重复检测证实既往存在的细胞遗传学/分子生物学异常再次出现注：每项符合指标需维持时间12周方可判断所达疗效类型；ANe:中性粒细胞绝对计数
