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1、母亲低体重对子代健康影响的研究进展2023摘要女性低体重对自身健康的影响已有大量研究，但对于其子代健康的影响尚未完全阐明。母亲低体重是早产和低出生体重儿的已知危险因素，还可能与子代先天性心脏病、肥胖、2型糖尿病、高血脂的发生风险增高相关。在子代神经精神发育方面，母亲低体重有可能导致子代智力和认知发育障碍，但结果仍有争议；对子代孤独症谱系障碍和神经运动系统发育障碍的研究较少，目前尚无定论。本文通过对国内外相关文献的分析，总结母亲低体重对子代近远期健康的影响，并对今后的研究提出方向。体重指数(bodymassindex,BMI)是WHO用来衡量人体胖瘦程度的标准，BMI18.5kgm2被定义为低体
2、重。2014年的统计数据显示，全球范围内，女性低体重的年龄变化发生率为9.7%,中国的低体重女性约占世界低体重人口的12.6%,约有3000万人1。孕前BMI是反映母亲健康状况的重要指标，也是影响妊娠结局的独立危险因素2,3。在中国,9.0%的孕妇产前检查时发现低体重4。既往的研究表明,女性低体重不但会影响自身的健康,导致糖耐量异常5、血压降低6、感染风险升高7、无排卵性不孕8、肠道菌群多样性降低9等，也可能会影响子代的近期和远期健康。因此，本文就母亲低体重与新生儿结局、子代生长发育、代谢及神经精神发育等方面的相关研究进行归纳综述，希望为孕产妇的临床管理提供一些启发。一、母亲低体重对子代体格健
3、康的影响1.母亲低体重对妊娠结局的影响：早产和低出生体重(lowbirthweight,LBW堤新生儿多种疾病发生率和死亡率增加的主要原因10,11,而母亲低体重与早产和LBW的风险增加有关。荟萃分析的结果表明，低体重母亲的子代早产和LBW的风险显著高于正常体重母亲的子代,相对危险度分别为129和1.64母亲低体重与LBW和早产之间的关系可以解释为营养不良导致胎儿生长受限或妊娠期缩短，也可以通过吸烟、不良饮食结构或疾病等其他相关因素间接解释，或者与体形偏瘦的种族遗传倾向有关4。DomanSki等12对3401例孕妇及其新生儿的数据分析发现，在校正了母亲受教育程度、吸烟和饮酒情况后，母亲低体重增
4、加了早产(OR=1.73)和LBW(0R=1.91)的发生风险。值得注意的是，意大利的一项队列研究纳入了教育水平高、社会经济地位好且生育年龄较大(33.04.7)岁的孕妇,所有孕妇妊娠期体重增长(gestationalweightgainfGWG)均在美国医学研究所(InstituteofMediCine,IOM)指南13范围内(低体重者GWG:12.518.0kg,正常体重者GWG:11.5-16.0kg,超重者GWG:7.011.5kg,肥胖者GWG:5.09.0kg),但低体重组孕妇的GWG(12.83.9)kg大于正常体重组孕妇(12.36.7)kgz结果发现低体重组的子代出生体重与正
5、常体重组子代相当。提示，尽管女性孕前低体重增加了子代早产和LBW的发生风险，但是孕期较高的GWG可以缓解这一影响14。2021年中国的一项研究发现，与正常体重组孕妇比较，低体重组孕妇子痫前期的发生风险显著降低(OR=0.52)15,此外，加拿大的一项队列研究发现，与BMl正常的孕妇相比，虽然低体重孕妇早产的发生率较高，但是子痫前期、妊娠期高血压和妊娠期糖尿病的发生率均较低16oSantoS等17的荟萃分析同样表明，孕前低BMl增加了早产和LBW的发生风险，但是降低了其他一些不良妊娠结局(包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、子痫前期)的风险。可能因为研究对象为发达国家或经济发达城市孕产妇，与继发于营
6、养不良、感染或热量摄入不足的发展中国家低体重孕妇不同，她们有更健康的习惯，低体重的主要原因是医疗管理和个人体重控制，因此，尽管体重较轻，也有足够的营养储备来满足妊娠的基本需求18。2.母亲低体重对子代心脏发育的影响：先天性心脏病(congenitalheartdisease,CHD)是最常见的出生缺陷，但母亲低体重与子代CHD发生风险的关系存在争议。荟萃分析发现，并无明显证据表明母亲低体重与子代CHD之间存在关联19。然而，后期的队列研究并不支持这一结论。YUan等20对我国7家医院的1206例CHD胎儿和1112例无缺陷胎儿进行了双向性队列研究，结果发现，如果孕前孕妇低体重(BMI18.5k
7、gm2)或者低于人群平均BMI(18.521.2kgm2),其子代患CHD的风险显著高于超过人群平均BMK21.2-24.0kgm2)孕妇的子代，尤其是圆锥动脉干畸形和室间隔缺损的风险会更大，这一结果与前期我国东南部地区数据分析结果21一致。一项纳入了232390例新生儿（包括2469例CHD患儿）的欧洲出生队列分析22发现，母亲妊娠初期低体重会增加子代CHD患病的风险，然而，孕前低体重如何导致CHD风险增加尚不清楚，可能与营养不良对胚胎和胎盘、胎儿躯干和器官发育的损害作用有关23-25。3.母亲低体重对子代代谢系统的影响：关于母亲低体重对子代代谢影响的研究主要针对孕期热量摄入不足和营养不良导
8、致低体重的情况。荷兰1944至1945年的冬季被称为饥饿寒冬，这次饥荒持续时间较短，纳入人群的特点是母亲仅有孕期营养不良，但孕前及随后的婴儿期营养充足；妊娠早期暴露于饥荒因素的女性子代50岁时有较高的BMI和腰围，但并不会导致男性子代50岁时的肥胖26。妊娠期遭受饥荒的母亲，其子代无论何种性别，均会发生糖耐量受损，与未遭受饥荒的母亲相比,子代餐后2h血糖和胰岛素水平更高，可能与营养不良对胰岛B细胞产生损害有关，且妊娠晚期暴露影响最大27。Roseboom等28评估了子代50岁时的血脂水平，发现在妊娠早期暴露于饥荒孕妇的子代比未暴露的子代具有更高的致动脉粥样硬化脂质谱，其中，低密度脂蛋白/高密度
9、脂蛋白比值显著升高。这种异常可能与肝功能和饮食结构有关，研究发现，妊娠早期暴露于饥荒的女性更倾向于高脂饮食29。但是，在列宁格勒围城饥荒时期出生的子代中未发现类似的关联30o列宁格勒的围城持续时间长，营养不良持续时间的重要差异可能是与荷兰队列之间差别的基础。宫内营养不良的环境与出生后正常或过量的食物供应以及快速生长之间的差异可能是损害子代代谢的主要机制。Barker31提出节俭表型假说后，逐渐发展为健康与疾病发育起源学说(developmentaloriginsofhealthanddiseasezDOHaD)，该学说认为，在胎儿发育过程中，面对宫内营养不良的环境，胎儿会适应环境分配多种代谢途
10、径，优先将营养转移到大脑和心脏等关键器官，导致胰岛等其他器官的生长受限。由此产生的组织器官结构和功能的改变带来了短期生存优势，然而当营养供应不再受到限制时，能量平衡和代谢稳态的改变可能会导致脂质失调、糖耐量异常和动脉粥样硬化。所以，除了胎儿营养外，出生后早期的生长模式也是子代未来肥胖和代谢性疾病的关键决定因素32-34o二、母亲低体重对子代精神神经发育的影响1 .智力和认知发育障碍：英国的一项研究用贝利婴儿发展量表测试了6850例2岁儿童的神经发育情况发现母亲的BMl与子代智力之间呈倒LT形关系，其中低体重母亲的子代心理发展指数(mentaldevelopmentindex,MDI)较低，风险
11、比为1.3635oHUang等36用韦氏量表评估了子代7岁时的智力商数(intelligencequotient,IQ),发现母亲孕前BMI与IQ之间存在类似的非线性倒U形关系，且BMl为20kgm2时子代IQ最高;在校正母亲糖尿病、慢性高血压和妊娠期高血压疾病因素后，结果无显著变化，说明母亲基础疾病及妊娠并发症对这种关联并无显著影响。此外，过多或过少的GWG也会增加子代低IQ风险。BaSatemUr等37发现，母亲孕前BMl与5岁儿童的空间视觉之间存在显著负相关；与7岁儿童的3项单独认知评估（言语能力、空间想象和数字技能）都存在显著负相关。Li等38研究发现，母亲低BMI与子代语言理解指数下
12、降有关。瑞典的一项纳入了1186836例子代的研究发现，与正常体重母亲的子代相比，低体重母亲的子代患智力障碍的风险较高，但在社会经济地位高的人群中，母亲低体重与子女智力障碍风险之间的相关性减弱39。Bliddal等40采用韦氏量表测试了子代5岁时的IQx发现母亲孕前BMI与子代的IQ呈负相关，BMI每增加1kgm2JQ就下降0.4,对母亲IQ进行调整后，这种联系减弱到0.3;该研究同时发现子代的IQ与父亲BMI也有类似关联,表明这可能不是一种与孕前BMI相关的效应。2 .孤独症谱系障碍:孤独症是一种大脑神经功能广泛性的发育障碍，病因尚不明确。荟萃分析表明，母亲低体重与孤独症风险增加无显著相关性
13、41oShen等42对于我国汉族人群的队列研究纳入了705例孤独症儿童，发现母亲低体重与子代患孤独症的发生风险无显著相关性；但是，母亲肥胖或GWG高于IOM推荐值则与孤独症风险增加有关。3 .神经运动系统发育障碍：脑瘫是最常见的儿童神经系统疾病，主要表现为中枢性运动障碍。ViIlamor等43的大样本量队列研究纳入了1423929例单胎子代,其中3029例被诊断为脑瘫,研究发现,与正常体重母亲相比，低体重母亲的子代脑瘫发病风险无显著差异。根据目前的研究，一般认为母亲低体重会对子代的神经精神发育有负面影响，但是由于研究的数量较少且结论不一致，因此还存在一定的争议。较高的社会经济水平可能会缓解母亲
14、低体重对子代智力发育的不利影响。中枢神经系统的快速发育，以及其可塑性和高能量需求，使发育中的大脑容易受到不利宫内条件的影响44,出生前和出生后关键时期的营养不良会损害免疫系统的正常功能和大脑发育与分化45,动物实验表明，营养不良雌性大鼠子代的神经发育和神经功能显著受损46。综上，母亲低体重是早产和LBW的已知危险因素，也会损伤子代代谢系统功能，此外，母亲低体重对子代的神经精神发育有一定的负面影响。母亲低体重可能对子代健康有不良影响，较高的社会经济水平及合理的GWG可能会降低这一影响。儿童神经精神障碍是一个重要的公共卫生问题，患有神经精神疾病的儿童将面临教育和社交等诸多挑战，给家庭和社会带来经济等负担。我国有一定数量的低体重女性，因此，应注重孕前查体和孕期保健，避免体重异常对母儿健康的威胁。目前针对母亲低体重对子代影响的研究较少,范围局限,且结论存在一定的争议，尤其是子代精神神经发育方面，未来应该开展大规模队列研究，进行细致的随访，更深入探讨母亲低体重对子代健康的影响。
