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1、磷酸甘露糖异构酶-先天性糖基化障碍研究进展2023摘要磷酸甘露糖异构酶-先天性糖基化障碍(MPI-CDG)是一种可治的先天性遗传代谢病,由编码MPI的基因致病性变异导致,主要表现为腹泻、肝大、低血糖和凝血功能障碍，甘露糖有较好的治疗效果，但目前国内报道的病例数量极少，现就MPl-CDG的发病机制、临床表现、基因型、诊断、治疗和管理进展进行综述，以提高临床医师对此病的认识。关键词磷酸甘露糖磷酸异构酶；糖基化弋谢缺陷，先天性；儿童先天性糖基化障碍(congenitaldisordersofglycosylation,CDG)是蛋白质或脂质糖基化过程中糖基化酶缺陷导致的一组遗传代谢病。最初根据血清转
2、铁蛋白等电聚焦电泳(transferrinisoelectrofocusing,TIEF)图谱分为I型(即CDG-1)和II型(即CDG-H),亚型按照发现的顺序依次以字母表示UL随着CDG种类的增多，上述分类方法的局限性逐渐显现2008年开始采用突变基因名称命名，即基因名-CDG20磷酸甘露糖异构酶(MPI)-CDG(CDG-Ib)由编码MPI的基因(NM_002435)致病性变异所致，为常染色体隐性遗传病，目前国内外共报道了46例，其发病率尚不清楚。不同于其他类型的CDG,MPI-CDG主要累及消化系统、内分泌系统，几乎不影响神经系统，且具有治疗效果确切的药物。现就MPI-CDG的发病机制
3、、临床表型、基因型、诊断、治疗和管理进行综述，以提高临床医师对此病的认识。1、MPl-CDG的发病机制MPI基因突变后6-磷酸果糖代谢为6-磷酸甘露糖受阻,导致二磷酸鸟苗(GDP)-甘露糖合成减少，最终聚糖合成减少，影响糖链向新合成的蛋白质转移3o外源性甘露糖可通过己糖激酶转化为6-磷酸甘露糖，从而补偿因MPI缺陷导致的6-磷酸甘露糖减少3,这是甘露糖治疗本病的分子机制。然而过多的6-磷酸甘露糖会抑制上游酶的活性抑制糖酵解，并诱导磷酸化和去磷酸化的三磷酸腺甘(ATP)消耗循环，导致能量衰竭，这种效应称为蜜蜂效应4-7o蜜蜂效应是甘露糖潜在不良反应的分子机制，其建立在6-磷酸甘露糖蓄积的基础上，
4、但是研究者进行体外实验发现补充外源性甘露糖后健康人或MPI-CDG患者成纤维细胞内6-磷酸甘露糖并没有显著增加8o因代谢途径中断而蓄积的6-磷酸果糖可通过糖酵解途径代谢，不会在细胞内蓄积，这可能是MPI-CDG患者无明显神经系统症状的原因9o2、MPl-CDG的临床表型以先天性糖基化障碍Ib、MPI-CDG为关键词在万方数据库、中国期刊全文数据库、中国知网,以及以phosphomannoseisomerasedeficiency0、Mannosephosphateisomerasedeficiency-congenitaldisorderofglycosylationMPI-CDG”和CDG-
5、Ib为关键词在PubMed检索建库至2022年6月的文献，共检索到符合条件的中文文献2篇10-11,英文文献30篇3J2-40,共报道了45例因MPI基因致病性变异导致的CDG患者，结合济南市儿童医院收治的1例，目前共46例，筛选临床资料完整者,符合条件的病例40例，来自36个家庭,父母近亲结婚11例；其余6例患者临床资料不完整，仅做基因型分析。40例患者中男15例，女25例，起病中位年龄8个月,主要表现为腹泻（36例）肝大（31例低白蛋白（27例低血糖（23例1凝血功能障碍（19例2.1 腹泻、呕吐慢性腹泻见于大多数MPI-CDG患者，有时伴呕吐、喂养困难，部分患儿呕吐、腹泻呈周期性12,1
6、7-18o40例患者中腹泻36例、呕吐15例、白蛋白降低27例。患儿消化道症状可能与肠黏膜上皮细胞糖蛋白数量减少有关，糖蛋白数量减少后肠黏膜完整性受损，血清白蛋白经肠道丢失检测24h大便Cd抗胰蛋白酶清除率多升高（19-200长期的消化道症状往往影响生长发育，大多数患儿确诊时身高、体重位于百分位曲线图第10百分位以下。20例患者行消化内镜检查，其中6例见食管静脉曲张，2例见十二指肠溃疡21-22,十二指肠活检多提示部分绒毛萎缩12z22-25,仅个别文献报道了小肠淋巴管扩张23L以腹泻为主要表现时需注意与炎症性肠病、胃肠道感染、牛奶蛋白过敏、孚廉不耐受等鉴别。2.2 肝大肝脏是糖基化的主要部位
7、，糖基化障碍可影响肝脏的发育、结构和功能41,MPI-CDG患者肝脏受累主要表现为肝脏肿大、转氨酶升高和肝纤维化42o40例患者中肝大31例，其中转氨酶升高者21例，合并急性感染时转氨酶升高尤为明显17,42-43o10例患者合并肝硬化,其中2例发生于甘露糖治疗后（包括济南市儿童医院收治的1例I17,27o16例患者行肝脏活组织检查或尸检，其中14例提示先天性肝纤维化，1例见广泛的纤维间隔及大量肝细胞脂肪变性,1例见胆管板发育不良26014例患者脾大病程早期脾大往往不明显但多在出生第1年出现27,44Jo个别文献报道甘露糖治疗后肝脏体积逐渐缩小，转氨酶维持于正常范围16,28,但多数学者认为甘
8、露糖治疗后肝脏纤维化进程无或仅有部分改善13,27,29,考虑与肝损害发生于生命早期有关，糖基化障碍导致胆管板发育不良或异常蛋白质沉积于肝脏，肝脏病变严重程度及预后可能与残余的MPl活性及开始治疗的时间密切相关13,29,45o2.3 低血糖和其他内分泌紊乱MPI-CDG患者的内分泌紊乱主要表现为低血糖。40例患者中低血糖23例急性感染期间低血糖尤为常见30l临床表现具有异质性,从无任何症状到惊厥、昏迷不等;23例低血糖患者中8例合并明确的高胰岛素血症25x31L2例患者甲状腺功能减低，其中1例游离甲状腺素减低，促甲状腺素正常，另1例未具体说明4302例女性患者出现青春期延迟，血清胰岛素样生长
9、因子1水平偏低，但血清黄体生成素、卵泡刺激素、雌二醇处于正常范围27o2.4 凝血功能障碍血浆抗凝血酶In水平降低是诊断MPI-CDG的重要线索,主要与肠道丢失、蛋白质低糖基化及肝脏合成减少有关14,20-21,血浆蛋白Cx蛋白S、XI因子水平往往亦降低。40例患者中凝血功能障碍22例，22例中有19例抗凝血酶HI水平下降，其中14例患者出现血栓形成，发生于下肢、头卢页、肺、门静脉等部位3,11/4,17,27,31-34,4例患者有出血表现，多见于胃肠道3,22,亦有颅内出血的报道（济南市儿童医院收治的病例2.5 神经系统表现MPl-CDG不同于其他类型CDG的一个显著特征是无原发神经系统受
10、累表现，惊厥、意识障碍、肢体运动障碍等神经系统症状多与脑血栓形成、卢页内出血、颅内感染、低血糖14,19,31等因素有关，静脉输注甘露糖亦可出现上述症状,考虑为能量耗竭,即蜜蜂效应所致7患者确诊时身高、体重往往落后于同龄儿童，但精神、运动发育一般正常，部分轻度落后患儿后期可追赶至正常12,25,2702.6 其他9例患者病程中出现严重和/或反复感染，以消化道感染为主,亦可累及呼吸道、泌尿道和中枢神经系统3,18,20l考虑与免疫球蛋白经肠道丢失有关，免疫球蛋白经肠道丢失引起继发性免疫缺陷46,糖基化功能障碍是否影响体液免疫及细胞免疫各组分有待进一步明确19LN-糖基化缺陷会干扰肾小管发生，形成
11、囊肿47,13例患者行肾脏超声检查，其中9例提示肾脏体积增大、回声增强19,23,25,27,31,这些肾脏高回声可能即对应于髓质和皮质多个微囊肿47,2例患者肾脏清除率降低270乳头内陷、脂肪垫是磷酸甘露糖变位酶2(PMM2)-CDG的典型体征48,该体征在MPI-CDG患者中不常见，但是有2例患者报道了上述异常表现12J703、MPI-CDG的基因型MPI-CDG是单基因遗传病,MPI基因位于人类常染色体chr15：781,全长5kb,包含8个外显子，在不同物种间具有高度的保守性35,49046例MPI-CDG患者存在28种不同的致病性变异,包括22种错义突变、5种框移突变和1种剪接缺陷，
12、c.656GA(p.Arg219Gln).c.1193TC(pJe398Thr)为高频突变。目前MPl-CDG患者病例数较少，未发现基因型与临床表型间存在明确的相关性。4、MPl-CDG的诊断临床表现为慢性腹泻、肝大、低血糖三联征的患儿，需注意MPI-CDG(CDG-1b)的可能31,慢性腹泻见于大多数的MPI-CDG患者，但亦有无明显腹泻而仅以低血糖或反复血栓形成为主要表现的病例报道14,28,30,33,以单系统症状就诊的患儿，应注意避免误诊为炎症性肠病、肝硬化门静脉高压症、易栓症、低血糖症等39,需详细询问病史及体格检查。个别患者无任何临床症状，健康查体时发现糖缺失转铁蛋白百分比(CDT
13、%)明显升高,进而完善相关检查确诊为本病38o血清转铁蛋白异构体是MPI-CDG筛查的主要生物标志物血清TlEF是最有效的检测方法其灵敏度接近IO0%50,但该检测方法仅能提示CDG-I型，不能区分各亚型，并且在半乳糖血症、遗传性果糖不耐受症、酗酒、肝脏疾病、严重感染、妊娠等情况下可出现假阳性结果38z500血清TIEF阳性患者需进一步通过MPI活性测定或基因分析明确诊断26,44JO通常采集患儿及父母外周静脉血，采用靶向捕获二代测序、Sanger测序、全外显子测序进行基因分析检出2个等位基因致病性突变具有确诊价值。MPI-CDG患者胎儿期血清蛋白可能无明显异常，不宜通过血清TlEF或酶活性分
14、析进行产前诊断，MPl基因和侧翼多态性连锁分析可提高产前诊断的准确性51oMPI-CDG患者的MPI活性通常严重缺乏，但是MPI活性与临床表型之间未发现明确的相关性3805、MPI-CDG的治疗和管理急性期处理：严重腹泻、呕吐甚至合并休克的患者积极扩容、补液，纠正低血糖，维持水电解质酸碱平衡，血清白蛋白明显降低者可补充白蛋白，严重喂养困难的患儿应考虑鼻饲或肠外营养；维护重要脏器功能，合并呼吸衰竭时给予机械通气；存在感染征象时积极抗感染治疗；血栓形成者可给予普通肝素或低分子量肝素治疗，有关抗血栓治疗的详细信息参阅中国血栓性疾病防治指南52;消化道出血时给予质子泵抑制剂，及时完善消化内镜检查，凝血
15、因子水平显著降低者可输注新鲜冷冻血浆，有关消化道出血的详细信息参阅急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南和肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识53-540D-甘露糖是MPI-CDG的标准治疗方案。1998年Niehues等3首次将D-甘露糖用于治疗MPI-CDG,目前欧洲和美国已批准D-甘露糖作为MPI-CDG患者的膳食补充剂55L甘露糖推荐剂量为150-200mg/kg,每日46次42,44,根据症状改善情况及血清甘露糖水平进行调节,维持血清甘露糖水平给药之前超过20molL,给药后1h超过100molL440血清甘露糖水平呈剂量依赖性，峰值出现在摄入后12h,清除半衰期为
16、4h45,56o然而,口服甘露糖剂量过大可能出现溶血、腹痛、腹泻等不良反应42o口服甘露糖的远期不良反应尚不明确，根据目前的资料仍建议长期服用以防止血栓形成或消化系统症状复发270鉴于静脉滴注甘露糖后出现的严重不良反应，如惊厥、意识障碍、溶血等7,43,不推荐静脉使用该药物，若需静脉输注，需密切监测神经系统症状，并同时持续输注葡萄糖至少3.0mg(kgmin)70口服甘露糖后腹泻、低血糖可在12周内明显改善24h大便Od抗胰蛋白酶清除率、血清白蛋白及凝血因子水平亦可逐渐恢复至正常范围1,29,但是肝脏体积、血清丙氨酸转氨酶及血清TIEF图谱多不能恢复正常，肝纤维化无或仅有部分改善13-14,2
17、7,29,45040例患者中26例长期口服甘露糖治疗，临床症状明显改善，未见死亡病例报告；3例患者口服甘露糖后出现腹痛、腹泻、腹胀、黄疸等不良反应，因而停用，其中1例后期行肝移植手术，术后恢复良好，2例改用肝素治疗，症状亦明显改善；1例以低血糖为主要表现，服用二氮嗪治疗，血糖大致维持正常；2例因无临床表现未行治疗；其余8例因当时对该病认识不足或死亡后诊断等原因未服用甘露糖。目前有MPI-CDG成年患者产下健康新生儿的报道，但其发现怀孕后（停经7周）即停用甘露糖32,改用肝素皮下注射（孕前有下肢深静脉血栓形成史I甘露糖对动物胚胎的影响仍待进一步明确57-580D-甘露糖治疗效果确切，但应用时间尚
18、短，且目前对该病的认识仍存在不足,建议每6个月评估一次生化指标及影像学检查,包括血常规、肝功能、肾功能、凝血功能、血氨、抗凝血酶印、蛋白-U蛋白-S、XI因子、纤维蛋白原、糖化血红蛋白、血糖、血清胰岛素、C肽、甲状腺功能、皮质醇、胰岛素样生长因子、甲胎蛋白、免疫球蛋白、心脏超声心动图、肾脏超声、肝脏超声弹性成像等，尤其需注意肝脏纤维化进程。肝活检是诊断肝纤维化的金标准,但为有创操作,可选择肝脏超声弹性成像检查替代，具有无创、简便、快速、可重复性、耐受性及安全性好等特点59o存在门静脉高压的患者及时完善消化内镜检查了解有无食管胃底静脉曲张，并视病情严重程度定期复诊。儿童保健科随诊，每6个月评估一次生长发育及营养状况，常规接种疫苗，避免摄入酒精，慎用肝毒性药物44D-甘露糖可显著改善MPI-CDG患者的临床症状，但其服用时间、远期不良反应及对胚胎的影响尚不明确，肝纤维化目前仍无有效的治疗药物。另外，有待研发不同剂型的甘露糖以减少服药频次，增加依从性。其他治疗措施如药物伴侣、反义治疗、基因治疗等仍处于研究中15,55o综上，MPI-CDG是一种可治的先天性遗传代谢病，由编码MPI的基因致病性变异导致，主要表现为腹泻、肝大、低血糖和凝血功能障碍，甘露糖有较好的治疗效果，病程中需注意门静脉高压的表现，密切监测肝纤维化进程。参考文献略
