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1、耳鼻咽喉科鼓膜硬化治疗常规鼓室硬化亦称鼓室玻璃变性，是指中耳经历了长期慢性炎症后，在愈合过程中所遗留的中耳结缔组织退行性变。VonTrOItSCh在1869年首次描述这种病变为中耳黏膜最深层纤维组织的硬化，在鼓膜和鼓室黏膜的上皮下形成斑块状胶原组织沉积。发生在鼓膜者为钙化斑，发生在鼓室黏膜者，黏膜变成乳皮样物质，被覆在听骨表面和卵圆窗及圆窗周围,与骨质黏着，好像覆盖了一层包膜。累及上鼓室者较重，累及下鼓室者较轻。听骨及肌腱最易受累。1955年,ZOnner详细描述了其临床症状,提议将这种病变作为一种单独的疾病，并命名为tympano-sclerosiso随着鼓室成形术、镣骨手术的广泛开展和手术
2、显微镜的普遍应用，鼓室硬化已经被耳科医师广泛认识。尽管鼓室硬化是一种单独的疾病，但由于是和慢性中耳炎同时存在或成为其结果，因此2002年被归入中耳炎后遗症范畴。鼓室硬化的发病率各家报道差异较大，国外在9%38%之间，国内在3.7%1L7%之间。儿童和成人均可发病，但1030岁发病率较高，女性多于男性。是引起传导性聋的重要原因之一。一、鼓室硬化的病因鼓室硬化的病因虽然比较复杂，但主要病因是急性坏死性中耳炎和慢性中耳炎，尤其是慢性中耳炎。其次的病因是鼓膜切开置管术。L慢性中耳炎在慢性中耳炎中，鼓室硬化的发生率为20%43%o1993年，Bhaya等总结196例(319耳)中耳炎,发现鼓室硬化发生率
3、为14.1%(45/319),大部分为40岁以上患者(86.7%),男女比例为L6：Io1999年,ASiri等报道鼓室硬化在慢性化脓性中耳炎的发生率为11.6%(90/775),其中85.6%(77/90)为干耳。2010年,Ho等报道在慢性中耳疾病中存在鼓室硬化的概率为5.5%,其中慢性中耳炎是最为常见的病因，占94.1虬2.鼓膜切开置管术鼓室硬化又是鼓膜切开置管术后常见的并发症，Kaleioglu等对366鼓膜切开置管术耳的分析发现，74耳(20.2%)具有鼓室硬化病变。Friedman等对81例双耳鼓膜切开置管术儿童和131例未行耳科手术者进行随访对比观察，发现双耳鼓膜切开置管术儿童的
4、鼓室硬化发生率为35%(21/81),而对照者仅11.4%(15/131),且在再次行鼓膜切开置管术的儿童中，鼓室硬化发生率更高。2010年，BrOWning等综合分析既往10个临床研究共1728例分泌性中耳炎儿童，结果显示鼓膜置管后鼓室硬化的发生率为l3o鼓膜切开置管术引发致鼓室硬化可能与下列因素有关：机械性损伤和鼓膜固有层的血管化作用可能在鼓室硬化的形成中起重要作用，鼓膜通气管置入前的吸引器抽吸作用更易导致鼓室硬化的发生；虽然随着年龄的增长，分泌性中耳炎的发病率逐渐降低，但是鼓膜切开置管术的后遗症(鼓室硬化、严重的鼓膜萎缩内陷、听力下降、继发性胆脂瘤、永久性鼓膜穿孔)却逐渐增加；鼓膜切开置
5、管术后，鼓室硬化的男女发病率之比为2.29：1；鼓膜通气管留置的时间是最主要因素，时间越长，发病率越高，而鼓膜通气管的大小对发病率影响则不大。二、鼓室硬化的病理学特征鼓室硬化多发生在中耳黏膜及鼓膜，位于鼓室内的韧带、肌腱亦可硬化、骨化。听骨链可被硬化病灶包绕，甚至包埋。硬化病变一般多见于上鼓室，前庭窗区和听骨周围。较少侵及下鼓室、蜗窗及咽鼓管鼓口，或仅当病变甚为广泛时方始受累。新近的研究发现在中耳腔内，鼓室硬化多见于槌骨(79.8%),但多处出现硬化组织的病例超过半数(51.2%)o1 .光镜下特征表现为黏膜上皮下结缔组织内和鼓膜固有层包括黏膜下结缔组织层、上皮下结缔组织层、外放射状胶原纤维层
6、和内环状胶原纤维层中，结缔组织透明变性，或称玻璃样变性，多数伴有钙质沉着，少数可发生新骨形成。胶原组织退变、增生可能是因炎症大量破坏黏膜纤毛和腺体，渗出物质不能排出。增厚的胶原纤维融合、机化、玻璃变性，细胞成分和毛细血管消失，最终形成均匀一致的葱头皮样白色斑块一一硬化斑块。2 .手术显微镜下特征硬化斑块组织表现为2种特征：软乳酪样壳片，与骨质粘着不重，像洋葱皮样可以剥下；坚实白色硬块，与骨粘着紧密，很难剥除，去除后不久再产生。组织显微镜下，斑块为玻璃样变胶原组织，无细胞及血管，覆盖以很薄的扁平上皮。电镜超微结构显示细胞外间隙胶原纤维增生、退行性变和钙质沉着。对硬化斑块进行生化分析发现其主要成分
7、为磷酸钙盐。3 .临床病理类型临床上鼓室硬化一般被分为2种类型：病变只限于黏膜或黏骨膜内，黏膜的上皮层、骨膜和骨组织未遭破坏，称硬化性黏膜炎或硬化性黏骨膜炎。这种硬化组织容易被剥除，可遗留完整的骨膜或骨面。此型较多见。病变迸一步侵犯骨质表层，称为破骨性黏骨膜炎。此种硬化组织较难剥除，易损伤周围组织，故手术须特别细致。此型少见。三、鼓室硬化形成机制中的免疫学因素迄今确切机制还不十分明了。鼓膜、鼓室外伤（包括医源性损伤）引起的自身免疫性损伤是很早就提出的观点，但一直缺乏直接确切的证据。进入21世纪以来，已经有许多证据证明鼓室硬化形成过程中存在炎症反应和免疫反应。L炎症细胞、细胞因子与介质参与研究发
8、现，中耳炎时,巨噬细胞首先浸润中耳，然后是B细胞、T细胞，以及IL-6mRNA,它们在感染后1小时后即出现，显示了鼓室硬化形成的炎症反应。进一步研究表明，除了IL-6外，还有其他炎症细胞因子、炎症介质和酶类参与鼓室硬化形成的炎症反应，例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF),IL-K6、8,肿瘤坏死因子(TNF).转化生长因子(TGF-)以及诱生型一氧化氮合酶(iNOS)、基质金属蛋白酶(MMPS)和组织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)系统等。在病理状态下，在各种细胞因子、炎症介质和酶的刺激作用下，首先表现中耳黏膜极度的增生，其次巨噬细胞分化成为破骨细胞，进而参与骨的重塑。巨噬细胞和细胞因子及
9、介质出现在巨噬细胞分化为破骨细胞过程中的不同阶段。2 .遗传因素早在20世纪末，就有学者提出某些人类白细胞抗原(HLA)作为介质可能在鼓室硬化的发病机制中起作用，因为在检测鼓室硬化患者血浆中的抗原时，发现HLA-B35和DR3明显高于正常对照组。这一发现提示鼓室硬化形成可能与遗传因素有关，这可以解释为什么鼓室硬化仅发生于一部分的长期慢性中耳炎患者，即使合并鼓膜穿孔或鼓膜切开置管。新近对TOlI样受体4(TLR4)基因多态性的研究提示，TLR4反应途径可能在鼓室硬化形成中发挥作用，然这仅是一个初步评估。基因遗传差异性等分子机制是否真正参与鼓室硬化发病，尚待深入研究和更多的证据来证明。3 .动脉粥
10、样硬化一些鼓室硬化和动脉粥样硬化的临床研究发现两者具有相关性，且两者亦表现相同的病理学特征,因此推测鼓室硬化的钙化过程与动脉粥样硬化类似，在这些过程中有T细胞、纤维细胞、巨噬细胞及IL-2受体的增加，其中的机制还未明了。4 .骨形成蛋白骨形成蛋白（BMP）是骨生长的促进因子，是近年国内研究关注的热点。薛涛等对中耳炎患者中耳黏膜组织BMP的表达进行观察，并对BMP在不同区域中耳黏膜的表达进行半定量分析，发现BMP在中耳炎患者中耳黏膜的表达明显增强，在中耳肉芽中，其阳性细胞呈层状排列，在肉芽组织表面如果存在较高水平的BMP,局部的成骨作用就明显增强，这可能与临床中所见的中耳肉芽组织周围多有骨质破坏
11、、从而诱导新骨形成有关。刘翔等发现在鼓室硬化患者中，BMP2在黏膜层和黏膜下层的表达均为阳性，且在鼓室硬化灶周围有巨噬细胞以及BMP2阳性细胞和CD68阳性细胞。因此，巨噬细胞分泌的BMP作为骨生长的促进因子，与上述所述及的细胞因子如碱性成纤维细胞生长因子，IL-E6、8和TNF等一起，并在大量浆细胞、肥大细胞浸润的局部免疫反应参与下，在中耳黏膜的极度增生，特别是局部钙化、骨化的过程中发挥作用。5 .骨桥有学者提出，巨噬细胞分泌的另一种介质一一骨桥作为介导因子，在鼓室硬化的发生发展过程中可能发挥作用，他们在炎症的中耳黏膜中发现其表达增强。6 .一氧化氮（NO）、氧自由基和过氧化氢酶鼓室硬化的炎
12、症反应中还涉及NO、氧自由基和过氧化氢酶等因素。Karlidag等对65例行鼓膜修补术或鼓膜修补术并乳突探查术的患者术前取静脉血样，检测NO和丙二醛的水平。手术过程中取中耳黏膜和鼓膜少量组织，据此将患者分为2组,鼓膜或中耳黏膜或听骨链附近或乳突部位有硬化斑块者为1组，其余者为2组。结果表明1组血清NO和丙二醛活动水平高于2组，同时，1组红细胞过氧化氢酶活性水平显著高于2组，因此他们认为，鼓室硬化的发生与N0、氧自由基、过氧化氢酶密切相关，在慢性化脓性中耳炎发展为鼓室硬化的过程中有一定作用。7 .血清纤维连接蛋白有研究表明血清纤维连接蛋白可能可以作为鼓室硬化发展及恶化的标志物，但其在鼓室硬化的炎
13、症反应中的作用尚不清楚。四、表现和诊断L症状及检查大多数鼓室硬化患者有慢性中耳炎或反复发作的急性中耳炎病史，多表现为进行性的听力减退，病程大多较长，达数年、十余年或数十年不等，可伴有耳鸣等症状，有些患者也可无明显症状，仅在手术中发现。检查应全面仔细。包括：鼓膜：鼓膜大多有中央性穿孔，大小不等；鼓室内一般均干燥。少数有边缘性穿孔，有脓、肉芽或胆脂瘤。有些鼓膜则完整无缺。在完整的或残留的鼓膜上，可见程度不等的混浊，增厚，或有萎缩性瘢痕,并有大小不等、形状不一的钙斑。听力检查：纯音听力曲线呈传导性或混合性耳聋，语频区气导损失为35-65dB,气、骨导差距较大，多在3555dB之间。影响听力的骨膜钙斑
14、可使鼓膜或听骨链同时也变得僵硬，故低频听力首先下降，另一方面，硬化组织又可使中耳质量增加，致使高频听力亦受损，故气导听力曲线多呈平坦型。鼓膜上的萎缩性瘢痕虽可降低质量，缩小鼓膜的有效振动面积，但其影响范围极小，不损害对蜗窗的保护功能。鼓膜穿孔贴补试验示听力无提高。声导抗测试：鼓膜完整者可做声导抗测试，声导抗图为B型或As型；声反射消失。咽鼓管功能试验：咽鼓管通气功能大多良好。题骨CT扫描：乳突多为板障型或硬化型。鼓室及听骨周围可见斑块状阴影，硬化组织可延及鼓窦入口和鼓窦，骨质无破坏。8 .诊断及鉴别诊断遇有下列情况者，应疑为本病：缓慢进行性传导性或混合性聋；过去有耳内慢性流脓史，或反复发作的急
15、性中耳炎病史；有慢性分泌性中耳炎病史，曾接受或未曾接受过置管术；鼓膜完整或有干性穿孔；鼓膜混浊，增厚，有钙斑或萎缩性瘢痕；气导听力损失程度与穿孔大小不一致；穿孔贴补试验阴性。颗骨CT扫描有助诊断。然而，本病的最终诊断仍待手术探查和病理学检查的结果。本病需与耳硬化症和粘连性中耳炎鉴别：耳硬化症:分为镣骨性耳硬化症和耳蜗性耳硬化症。前者的临床表现和颗骨CT特点与鼓室硬化有相似之处。鉴别要点是前者多有家族史、一般无中耳炎病史、鼓膜正常或有Schwartz征，以及鼓室内一般无硬化斑块，且乳突气化良好。粘连性中耳炎：和鼓室硬化均是中耳炎迁延过久导致的不可逆性后遗症，两者的病史及临床表现极为相似。鉴别要点
16、是以中耳乳突内纤维组织增生或瘢痕形成为主者为粘连性中耳炎，而以透明样变性、钙化为主甚至出现骨化者则为鼓室硬化。然而由于鼓室硬化斑块在出现钙化或骨化后，在高分辨率CT上才可明确诊断，在未钙化或骨化之前，则高分辨率CT很难区分。因此，与粘连性中耳炎的鉴别主要还是要在手术探查中和病理学检查后才能区分。五、治疗确切地说，对于鼓室硬化目前还没有明确有效的治疗方法。手术治疗是首选，其他如在鼓膜通气管上涂抹抗氧化剂治疗（维生素E）、通过增强局部抗体激活补体系统治疗中耳炎症反应和使用钙通道阻断剂防止硬化，以及选择佩戴助听器等多尚缺乏明确的疗效或者是无奈的选择。1 .鼓室探查术与听骨链重建是鼓室硬化目前主要的治
17、疗措施。手术的目的是清除影响听力的硬化组织，恢复或重建传音结构，以增进听力。但应注意，病变常在术后复发,从而导致听力下降。此外，手术治疗有引起医源性感音神经性听力下降的风险。因此，为达到提高听力的目的，鼓室硬化的镣骨手术必须遵循以下原则：显微镜下用细针完整清除病灶，避免医源性疾病发生，重建含气鼓室和传音结构。其中清除病灶是基础，避免医源性疾病发生是条件，重建含气鼓室和传音结构是目的，三者缺一不可。(1)鼓室内硬化组织的处理：手术显微镜下，硬化灶为隆起的致密斑块，灰白色，表面光滑，有光泽，触之如软骨。斑块有如葱头，用直角针或微型剥离器可一层一层地将其剥离，不易出血。硬化组织剥去后，大多可露出光滑
18、的骨面。有时深层可见骨化组织或钙化斑。在剥离硬化组织时注意：剥离时动作宜轻巧，忌施暴力，特别是在清理听骨链周围的病变时，须避免由于手术操作而引起的内耳损伤；对传音结构无明显影响的硬化组织可加以保留，以免创面过大，导致粘连。(2)听骨链重建：硬化组织清除后，可根据听骨链的存留情况及其活动度，按鼓室成形术的基本原则进行处理。听骨链完整，且活动度基本正常者，可在关节松动后，于锤砧骨间放置硅橡胶薄膜隔离之。关节虽已松动，而锤骨前韧带硬化或骨化、锤骨头仍固定者，可在游离并取出砧骨后，剪断锤骨颈，取出锤骨头，用自体或异体砧骨或人工陶瓷鹰复物桥接镣骨头和锤骨柄。砧镣关节断离，而锤骨正常者，亦可作锤骨桥接。听
19、骨链重建中的关键步骤是对镣骨的处理。对引起镣骨固定的足板周围硬化组织，须特别小心谨慎地加以剔除。硬化组织清除后，镣骨活动恢复正常者，做I型鼓室成形术。听骨链不连续，但镣骨底板活动者，视具体情况行II型或III型鼓室成形术。镣骨仍固定者，倘若鼓膜同时存在穿孔，须先做鼓膜成形术，待二期作镣骨手术。二期手术一般于36个月以后施行，对固定的镣骨行足板切除或开窗术，足板太厚者，行足板钻孔术。并根据砧骨和锤骨的情况，以自体或异体材料重建听骨链。如若镣骨周围存在广泛的硬化组织，清理十分困难，或足板过厚，勉强钻孔可能损伤内耳，或全鼓室受硬化组织广泛侵犯，暴露听骨链困难时，宜做半规管开窗术。(3)鼓膜硬化灶处理
20、：无论鼓膜完整与否，鼓膜上的硬化斑一般可不予处理。位于鼓环或锤骨柄周围影响鼓膜活动的硬化斑，可切除相应部位的骨膜表皮层，然后取出硬化斑。2 .其他治疗(1)佩戴助听器：因各种原因而不能手术者。(2)抗氧化剂治疗：由于鼓室硬化是鼓膜切开置管术后最常见的并发症，对此有观点(Uneri等)认为可能与鼓膜切开后活性氧簇增多有关。维生素E作为一种抗氧化剂能够清除各种活性氧簇，学者们已经证实经维生素E涂抹的鼓膜通气管能够减少鼓膜切开置管术后活性氧簇的数目，从而减少鼓室硬化的发生。(3)有建议通过增强局部抗体激活补体系统的免疫方法，治疗中耳炎症反应。另外，有学者(SelCUk等)提出,钙通道阻断剂在预防鼓室硬化过程中有一定的作用。
