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1、胰高糖素样肽-1受体激动剂改善代谢综合征的临床应用研究进展2023摘要代谢综合征(MS)是一组与肥胖流行增加相关的常见代谢紊乱，其组分包括腹型肥胖、脂质异常、高血糖症和高血压等。胰高糖素样肽T受体激动剂GLP-1RA的临床应用日趋增多赊最初用于降低2型糖尿病:T2DM)患者血糖以外，近年也出现了诸多改善代谢综合征(MS)的证据，包括减轻体重、改善血脂谱、降低血压等，并对治疗非酒精性脂肪性肝病、帕金森病及阿尔茨海默病、多囊卵巢综合征具有潜在价值。该文围绕GLP-IRA对MS的治疗作用及前景进行阐述以期为临床MS的治疗提供参考。代谢综合征(metabolicsyndrome,MS)是一组与肥胖流行
2、增加相关的常见代谢紊乱，其组分包括腹型肥胖、脂质异常、高血糖症和高血压等，这些疾病现已成为全球主要的健康威胁。在上海、北京、武汉等大中城市，中国人群MS的粗患病率为14%16%,标化患病率为9%12%1oMS的主要病理生理机制在于脂肪酸过度积蓄的胰岛素抵抗。血脂异常是胰岛素抵抗常见的并发症之一，其特征是低密度脂蛋白胆固醇(owdensitylipoproteincholesterollLDK)和甘油三酯水平升高以及高密度脂蛋白胆固醇(high-densitylipoproteincholesterolzHDL)水平降低。这些脂质异常是由于游离脂肪酸过量，从而诱导肝脏合成甘油三酯增加引起。而总胆
3、固醇或LDK水平上升,可引起对血管收缩以及对血管生成素11升压反应增强，还可导致组织血管生成素11释放增多，使LDLC氧化，引起结构性或功能性血管损伤，进而出现临床高血压2oMS组分影响患者的临床结局，组分发生越多，心血管疾病风险也随之上升。对3976例受试者随访13年的RIVANA研究结果显示，每增加1个MS组分，心肌梗死、卒中和心血管疾病(cardiovasculardisease,CVD)死亡的复合风险比为1.22(1.091.36),全因死亡风险比为1.22(1.11-1.33)3。近年来肠促胰素的临床应用取得了诸多进展,胰高糖素样肽T(glucagon-likepeptide-1,G
4、LP-1)是肠促胰岛素家族成员，最主要的靶器官是胰腺，对供田胞和以田胞进行双重调节。GLP-1受体不仅存在于胰腺细胞，胃肠道、心脏、皮肤、神经系统等也有GLPT受体的表达，对不同靶器官发挥作用,因此,GLP-1具有降低血压、改善血糖、减轻体重、缓解肝脏脂肪变性、增加胰岛素敏感度、缓解炎症和心力衰竭等作用。首个胰高糖素样肽T受体激动剂(glucagondikepeptide-1receptoragonist,GLP-1RA)艾塞那肽于2005年获批上市,GLP-1RA可分为短效、长效及超长效制剂，其半衰期、给药频率、药代动力学特点和清除途径均有所不同4oGLP-1RA在MS中的临床应用日益广泛，
5、也获得了更多的循证证据。一、GLPTRA降糖的临床证据2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)是以高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对受损为主要表现的,我国2015至2017年18岁人群糖尿病患病率达11.2%5oGLP-1RA对血糖具有双重调节机制，血糖升高时，GLP-1与胰岛细胞上的GLP-1受体结合诱导产生胰岛素分泌囊泡的胞吐作用，同时通过与以田胞的受体结合或间接抑制。细胞分泌胰高糖素,通过与B细胞上的受体结合发挥血糖调节作用6。GLP-1RA可显著增加T2DM患者胰岛素分泌，以葡萄糖浓度依赖的方式控制血糖。研究显示,相较于安慰剂治疗,T2DM患者单次接受7.5g
6、kg（约0.7mg）利拉鲁肽治疗后，胰岛素分泌率显著升高，但当血糖浓度较低时，两组差异趋于减小7。另一项随机、双盲、安慰剂对照研究中,T2DM患者在接受司美格鲁肽治疗后,胰岛素分泌率为512mmol/L,治疗比例估算值达到2.45（95%CI2.16-2.77,P0.0001）8oGLP-1RA的降糖效果显著，除阿必鲁肽外，所有GLP-1RA方案治疗24-30周,均可以显著降低糖化血红蛋白（glycatedhemoglobinA1c,HbA1c）,提高治疗达标率。SUSTAIN系列研究纳入了超过11Ooo例T2DM患者，比较了GLP-1RA司美格鲁肽单药对比安慰剂（SUSTAIN1研究I9、西
7、格列汀（SUSTAIN2研究）10、艾塞那肽微球（SUSTAIN3）11、甘精胰岛素（SUSTAIN4研究）12、联合背景疗法（基础胰岛素加入或不加入二甲双服）对比单纯背景疗法（SUSTAlN5研究）13、度拉糖肽（SUSTAIN7研究）14、卡格列净（SUATAIN8研究）15、联合钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SOdiUmpIUeoSeCOtranSPOrter2inhibitor,SGLT2i）对比SGLT2i单药（SUSTAIN9研究）16、利拉鲁肽（SUSTAIN10研究）17和对比门冬胰岛素（SUSTAIN11研究）18的治疗效果。结果显示，与安慰剂及其他降糖治疗相比，司美格鲁肽均可
8、显著降低HbAlC水平（表1%SUSTAINChina研究则评估了司美格鲁肽在中国二甲双服治疗效果不佳的早期糖尿病人群中的疗效，结果显示，接受司美格鲁肽治疗的中国患者HbAIC降低1.8%,HbA1c达标率达86.1%,且低血糖风险低，依从性佳19。随机、双盲、3b期研究SUSTAINFORTE研究显示，采用2.0mg司美格鲁肽治疗的T2DM患者HbA1c下降2.2%,而采用1.0mg剂量的患者HbAlC下降1.9%,提示司美格鲁肽降糖作用与剂量相关20。表ISUSTAIN系列研究中的血树和体重治疗结果汇总研究对照组诃关格件肽剂fit（mg）患者数（例）观察时间（周）和基线相比析化血红蛋白降低
9、蝌度（%）和基线相比体重降低幅度（kg）SUSTAINIl*安撤制0.5,1.0388301.5.1.63.7.4.5SUSTAIN!110西格列汀0.5,1.01231561.3,1.643.6.1SUSTAIN3u,艾洪耶肽微球1.0809561.55.6SUSTAIN412甘精映岛素0.5,1.01089301.4.1.63.5,5.2SUSTAIN5l旅础胰岛素联合或不联合司美格鲁肽0.5JO397301.4J.83.7.6.4SUSTAIN?114度拉糊肽0.5,1.0I201401.5J.84.6.6.5SUSTAIN8“卡格列净1.0788521.55.3SUSTAIN9ilfc
10、SGLT2i1.0302301.43.8SUSTAIN10利拉鲁1.0577301.75.8SUSTAINIl,*门冬胰岛素1.0I748521.54.1其他GLP-1RA也表现出良好的降糖作用。一项随机研究中纳入了226例主要通过饮食控制且未接受过任何口服降糖药物治疗的T2DM患者,应用利拉鲁肽0.1、0.3、0.6或0.9mg剂量组患者的HbA1c分别下降0.79%、1.22%、1.64%和1.85%,在利拉鲁肽09mg剂量组中，HbA1c7%者占75%,HbA1c6.5%占57%,血糖达标率显著优于安慰剂组21。3期、双盲、安慰剂对照、多中心试验AMPLlTUDEw证实了使用EfPegl
11、enatide剂量2、4、6mg的患者,HbAIc分别自基线8.1%（65mmol/mol）降低至6.9%（52mmol/mol6.6%（49mmol/mol）和6.4%（47mmol/mol）,研究人员正尝试开发Efpeglenatide每月1次的长效制剂22o一项Meta分析纳入34项随机对照研究,研究对象为使用口服药物（通常为二甲双服）血糖控制欠佳的T2DM患者，比较了GLP-1RA（艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、他司鲁肽、利司那肽、度拉糖肽）与安慰剂或另一种GLP-IRA的疗效。结果提示,相较于安慰剂，纳入研究所涵盖的所有GLP-1RA均可降低HbA1c（降低范围0.55%1.38%）
12、23o网络荟萃分析发现，除阿必鲁肽外，其他GLP-1RA（如司美格鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽）可显著降低患者HbA1c（降幅为0.25%1.79%）和体重（降幅为0.11-5.01kg）;其中司美格鲁肽的达标率（HbA1c7.0%）达86%（57%86%）,是入选GLP-1RA中最高的24。GLPTRA还具有心血管保护作用。CVD是糖尿病患者的主要死亡原因,我国47.5%的男性和49.7%的女性糖尿病患者死于CVD25,糖尿病患者往往还伴有其他MS组分。SUSTAIN6研究显示，司美格鲁肽显著降低主要不良心血管事件（majoradversecardiovascularevent,MAC
13、E）风险达26%,其中对MACE风险的降低主要受非致死性卒中风险下降（风险下降39%）的驱动，但司美格鲁肽治疗组和对照组心血管死亡风险相当26o度拉糖肽是另一长效GLPTRA。在一项与二甲双服对比的研究中，度拉糖肽单药治疗T2DM患者26周，使HbAIC自基线降低0.78%,显著优于二甲双肌组（降低0.56%）27。艾塞那肽是短效GLP-1RAo一项为期24周的研究显示，艾塞那肽单药治疗T2DM患者（基线HbA1c7.8%）24周，可使HbAIC自基线下降0.9%,而安慰剂组这一下降幅度仅为0.2%28o另一短效GLP-1RA利司那肽在单药治疗研究中使得T2DM患者HbA1C降低0.85%,优
14、于安慰剂组的0.2%29oGLP-1RA的CVOT荟萃分析还显示，对于T2DM患者，无论是否合并已确诊的CVD还是仅合并CVD高危因素，GLP-1RA类药物均可降低远期的心血管事件发生风险30,可应用于T2DM人群心血管病的二级预防与一级预防。另有一项纳入了15项研究的Meta分析发现，在亚洲人群为主的研究中，GLPTRA可将HbA1c降低1.16%,而在非亚洲人为主的研究中，HbA1c降低0.83%,提示GLPTRA的降糖疗效在亚洲人群与非亚洲人群之间可能存在异质性31。我国人群近年来BMl指数不断升高32,2015年我国腹型肥胖患病率已达到46.9%33在体重正常的人群中,26.0%存在腹
15、型肥脂34,在糖尿病人群中，65.8%存在腹型肥胖35。GLP-IRA通过多个机制减少内脏脂肪，包括：减少肝脏和肠系膜中脂肪沉积、增加脂肪酸氧化、诱导白色脂肪组织褐色脂肪样变改善肥胖36o已有包括GETGOAL-X研究、LEAD6研究、DURATlON系歹U研究、HARMONY7研究、AWARD-1研究和AWARD-6研究以及SUSTAIN系列研究在内的多项针对糖尿病患者的3期研究证实，GLP-1RA具有减轻体重、缩小腰围以及减少内脏脂肪的作用37o对SUSTAIN1-5研究和SUSTAIN7研究进行进一步综合分析显示，司美格鲁肽具有明显降低体重的作用，司美格鲁肽0.5mg可降低体重3.54.
16、6kg,1.0mg可降彳氐体重4.56.5kg38oSUSTAINChina研究则证实了司美格鲁肽在中国人群中显著的减重效果，治疗30周后T2DM患者腰围显著缩小39o此外，GLP-1RA均可减少患者的内脏脂肪。STEP系列研究旨在评估每周1次皮下注射司美格鲁肽的减重效果，共招募超过4500例超重或肥胖的成人。其中，STEP1研究纳入1961例肥胖或超重成人，结果显示，司美格鲁肽可使受试者体重下降16.9%,且超过1/3的受试者体重下降超过20%,而安慰剂组体重仅减轻了2.4%o研究还发现，司美格鲁肽辅助生活方式干预治疗可以通过减少多余的体脂（包括腹部脂肪）、增加瘦体重（骨骼肌）比例或增加非脂
17、肪含量来改善身体成分，受试者体重减轻越多,身体成分改善越显著40。STEP2研究纳入1210例肥胖或超重的成年T2DM患者，结果显示,司美格鲁肽可使患者体重下降10.6%,并且多数患者的CVD危险因素、血糖水平和生活质量都有所改善41oSTEP3研究纳入611例肥胖或超重成人，结果显示，司美格鲁肽联合强化行为治疗的患者可使体重减轻17.6%,75.3%的受试者体重减轻超过10%42。STEP4研究纳入803例肥胖或超重成人，结果显示，持续使用司美格鲁肽可使受试者体重减轻18.2%,平均体重减轻17.8kg43。STEP5研究为这一系列研究中观察时间最长的，为期108周，结果显示，司美格鲁肽联合
18、低热量饮食和适当体力活动可显著持续降低体重15.2%44oSTEP6研究和STEP7研究主要针对来自特定地区的糖尿病患者。STEP6研究纳入来自日本和韩国的401例受试者,结果显示，司美格鲁肽2.4mg可减轻体重13.2%,腰围及腹部内脏脂肪面积亦明显下降45STEP7研究以中国人为观察对象，目前研究结果尚未发布（研究注册号NCT042511561SETP8研究是将司美格鲁肽经16周治疗后剂量增加至2.4mg与利拉鲁肽3.0mg皮下注射进行头对头比较，对338例受试者观察后发现，司美格鲁肽2.4mg组患者体重减轻15.8%,利拉鲁肽3.0mg组降低6.4%（P5%,显著多于安慰剂组的27.1%
19、(P0.001)50。一项纳入31项双盲随机对照研究包括22948例T2DM患者的荟萃分析显示，接受GLP-1RA治疗的患者治疗前后，随机效应模型中体重平均差值为-4.05(-5.02,-3.09)kg,固定效应模型中为-2.04(-2.16,192)kg51。另一项Meta分析纳入了12项研究11459例无1型糖尿病或T2DM的对象，GLP-1RA总体减重平均差值为-7.1kg(95%CI为-9.2-5.0),提示GLP-1RA的减重作用可能独立于降糖效应52o另一项荟萃分析最终纳入10项关于GLP-1RA治疗T2DM的随机对照研究，其中7项研究治疗药物为利拉鲁肽、3项研究治疗药物为艾塞那肽
20、共541例患者结果显示,GLPTRA治疗后内脏脂肪下降46%53o二、GLPTRA降低血脂水平的临床证据2018年全国调查数据显示，我国18岁成人血脂异常总患病率为35.6%54,糖尿病患者中血脂异常的发生率高达71%55。餐后高脂血症的主要特征为餐后血脂水平持续性升高，尤以总胆固醇和富含甘油三酯的脂蛋白包括乳糜微粒、极低密度脂蛋白及其残余物水平升高明显。GLP-1RA通过作用于外源性脂蛋白代谢、减少乳糜微粒调节体内脂质转运调节血脂56oGLP-1RA通过作用于不同靶器官减少乳糜微粒合成，包括：(1)小肠：对于仓鼠分离的原代肠细胞，EXendind处理后ApoB48分泌减少；(2)抑制胃排空：
21、GLP-1诱导的胃排空减速可直接导致乳糜微粒分泌减少；(3)增加胰岛分泌：体外培养人空肠组织，加用胰岛素可使乳糜微粒分泌减少；(4)脑肠轴：脑室内注射Exendin-4显著降低ApoB48水平,提示中枢GLP-1有一定作用。多项研究证实,不同药代动力学的GLP-1RA均可改善脂质异常。SUSTAIN系列研究中，司美格鲁肽也表现出了良好的降脂作用，尤其是1.0mg剂量组，SUSTAIN1研究中，采用司美格鲁肽1.0mg的患者总胆固醇与LDK显著低于安慰剂组患者。SUSTAIN9研究中，在SGLT2i治疗基础上，加用司美格鲁肽1.0mg后,相比加用安慰剂组的患者，总胆固醇、甘油三酯、LDK水平显著
22、降低57。此外，利拉鲁肽还表现出显著改善总胆固醇、LDLY和游离脂肪酸和甘油三酯的作用58。三、GLPTRA降压的临床证据我国2015年18岁人群高血压患病率高达27.5%。糖尿病患者中高血压患病率更是高达76%59。GLPTRA可通过多个通路发挥降压作用,包括：(1)GLP-1受体心房钠尿肽轴：心房肌上存在GLP-1受体,GLP-1GLP-1RA与之结合可促进心房钠尿肽分泌,心房钠尿肽通过鸟苗酸环化酶偶联受体A/环磷酸鸟苜介导多重作用，包括增加内皮细胞通透性、诱导血管平滑肌松弛从而舒张血管、增加肾脏排钠等，以上均可导致血压降低；(2)抑制肾素血管紧张素整固酮系统；(3)减重：GLP-1RA有
23、显著减重作用，减重与血压降低相关；(4)颈动脉体通路：通过抑制颈动脉体相关的交感神经过度活跃及化学反射刺激，从而发挥抗高血压作用60多个GLP-1RA均在临床研究中表现出了降压作用。LEAD系列研究的汇总析发现，利拉鲁肽1.8mg可独立或与其他药物联合降低患者收缩压2.63.3mmHg(1mmHg=0.133kPa此外，SUSTAIN16研究中，司美格鲁肽0.5、1.0mg均观察到收缩压显著降低。GLPTRA的临床研究中均一定程度观察到血压水平的降低60。一项纳入184项研究的Meta分析显示，GLP-1RA可显著降低收缩压2.856mmHg(P0.001)61o另一项Meta分析显示，接受G
24、LP-1RA治疗24周可降低收缩压，但对舒张压的影响并不明显，治疗26周和52周时，利拉鲁肽0.9mg（1次/d）与度拉鲁肽0.75mg（1次/周）相比，对收缩压的降低作用更显著（P值分别为0.013和0.007）;而治疗56周,索马鲁肽1.0mg（1次/周）与艾塞那肽2mg（1次/周）相比,对收缩压的降低作用也更为显著（P=0.016）620四、GLP-1RA对其他MS相关疾病的治疗作用1.非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD）:GLP-1通过肠候用干轴表现出不依赖胰岛素的直接肝脏保护作用，可刺激肝脏脂肪生成、葡萄糖摄取、减少肝脏糖异生并
25、改善胰岛素抵抗。并通过改善肝线粒体功能、胰岛素敏感性和抑制受损内质网的应激反应降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤，具有肝脏保护作用。因此，GLP1RA可缓解肝细胞炎性反应和纤维化，有效延迟NAFLD的发展。此外，一项针对T2DM患者为期26周的研究显示，利拉鲁肽可以改善糖、脂代谢，而且可以减轻胰岛素抵抗、降低体重及肝脏脂肪含量，对T2DM合并NAFLD患者有一定的改善作用63o此外,也有越来越多的证据显示，GLP-1RA对减少肝细胞溶解酶有积极意义64。目前已有多项11期研究证实GLP-1RA改善T2DM患者非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicSteatohepatitis,NASH）和纤
26、维化，降低肝损伤生物标记物水平65o一项II期临床试验纳入320例经过活检确诊的NAFLD患者，采用司美格鲁肽或安慰剂治疗72周，结果显示，司美格鲁肽0.4mg组59%的NASH患者获得了肝纤维化缓解（至少改善1个级别)且未出现NASH进展(肝小叶炎症或气球样变评分增加1分)，而安慰剂组仅有17%改善66o2.帕金森病及阿尔茨海默病：阿尔茨海默病和帕金森病均为糖尿病相关神经退行性疾病，在T2DM患者中，轻度认知障碍发生风险达60%,痴呆风险为50%100%,远高于普通人群67oGLP-1受体广泛存在于神经系统，使用标记的GLP-1或EXendin4检测到GLPT结合位点在大鼠脑中广泛分布，包括
27、外侧隔膜、穹隆下器官、丘脑、下丘脑、脚间核、后背被盖核、极后区、下橄榄核和孤束核68o研究显示，多种GLP-1RA可调节帕金森病中的多巴胺水平以及阿尔茨海默病中火淀粉样蛋白的聚集。REWIND研究是一项多中心、随机、双盲研究，纳入了9901例新诊断T2DM且存在心血管风险患者，在随访5.4年后发现，接受度拉糖肽治疗的患者认知功能受损风险降低14%(95%。为0.790.95zP=0.0018)69o3.多囊卵巢综合征(polycysticovariansyndrome,PCOS):PCOS是常见的育龄期妇女内分泌代谢性疾病，常伴有胰岛素抵抗和肥胖。GLP-1RA可通过提高胰岛素敏感性、降低CV
28、D风险和控制体重等治疗PCOS的多个症状。一项短期研究显示，在治疗24周后，与二甲双服相比，艾塞那肽组可提高肥胖/超重PCOS女性的自发妊娠率70。另有探索性研究发现,利拉鲁肽可提高肥胖PCOS女性的体外生殖受孕概率71。一项纳入了14项随机、对照研究的Meta分析显示，与二甲双服相比，GLP-1RA可显著改善月经周期和睾酮总水平72。在2014年欧洲内分泌学会发表的PCOS立场声明中，已推荐GLP-1RA用于治疗PCOS73o目前尚无GLPTRA获批用于PCOS。综上，MS中的不同组分往往相互影响，而GLP-1RA对MS中不同组分的调节具有整体作用。在改善胰岛素抵抗的同时，除了降低血糖，还可减轻体重，降低血压，减少内脏脂肪聚积,改善肝脏纤维化等。GLP-1RA的口服制剂有望进一步提升患者的依从性和适应性。未来更多GLP-1RA的研发和剂型的改良也将进一步助力GLP-1RA的临床应用。
