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1、维奈克拉联合阿扎胞昔治疗复发难治性急性髓系白血病4例张娟柴俊月北京市第六医院血液科，北京100007急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AMD是一组具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤，随着治疗方式的不断改进，白血病的缓解率及生存期均有所提高。但复发难治性AML对普通化疗药物反应不敏感，疗效较差。随着分子生物学的发展，发现B细胞白血病/淋巴瘤因子-2(B-cell1eukemia/1ymphoma-2,BCL-2)是内源性细胞凋亡通路的重要调控蛋白，其在血液系统恶性肿瘤中过度表达，并与化疗耐药性的形成相关。Pan等1研究发现，BCL-2抑制剂维奈克拉(VenetoCIaX)可
2、介导凋亡过程，促进白血病细胞凋亡并克服耐药性。Konopleva等2最早启动维奈克拉单药治疗复发难治性AML的临床试验，在32例可评价疗效的患者中，2例获得完全缓解(COmPIeteresponse,CR),4例患者获得完全缓解伴血液学不完全恢复Cri(CRwithincompletehematologicrecovery,Cri),总有效率(overallresponserate,ORR)仅为19%。2022年，MUIler等3研究发现维奈克拉可显著提高白血病细胞对去甲基化药物的敏感性，这为BCL-2抑制剂与去甲基化药物的联合应用开辟了可能性。AIdoSS等4采用维奈克拉联合去甲基化药物治疗
3、33例复发难治性急性髓系白血病患者，结果显示，10例患者达到CR,7例患者达到CRi,4例患者达到形态学无白血病状态（MLFS）,总有效率为64%,该研究证实了药物联合应用的缓解率高于单药治疗。本研究回顾性分析北京市第六医院2022年12月至2022年3月收治的4例应用BCL-2抑制剂维奈克拉联合去甲基化药物阿扎胞甘治疗的复发难治性AML患者的临床资料,探讨联合用药的临床效果。1病例资料1. 1病例1患者女，43岁，2022年12月初因低热就诊当地医院，血常规：WBC61.15109L,Hb88gL,PLT217109L,骨髓象：增生I级，原始粒细胞占67虬染色体46,XXL20o免疫分型：异
4、常髓系表型，P3占56%,表达CD7、CDII7、CD34、CD38、CD33、CD13diCDI23、HLA-DQMPO,部分细胞表达CXCR4,不表达CDlO.CDllc.CDlIb、CD64、CDI5、CD56、CDl4、CD36、CD300e.CD4、CD2cCD3,为异常髓系幼稚细胞。基因突变示：WTl阳性；NPMl阳性；FLT3-ITD阳性。诊断:急性髓系白血病AML-M2。2022年12月行第1个周期TA（比柔比星+阿糖胞普）方案后复查骨髓穿刺疗效评估为完全缓解，后经3次TA、2次中剂量阿糖胞甘等5个周期巩固治疗，2022年10月复查骨髓穿刺，评估疗效为CRo2022年7月，患者
5、查血常规示WBC22.15X109L,Hb103gL,PLT136109L,骨髓穿刺：形态正常，免疫残留阳性。考虑白血病分子水平复发。2022年7月至2022年11月给予2次TA方案及1次TAG（比柔比星+阿糖胞甘+粒细胞刺激因子）方案化疗,骨髓穿刺评估疗效均为CR。2022年3月24日行中剂量阿糖胞甘方案化疗，2022年6月16日复查骨髓提示原始细胞占17.5虬免疫分型：异常髓系表型，幼稚细胞占9.29%。基因突变示WTl阳性；NPMl阳性；TP53阴性；FLT3阴性；考虑白血病再次复发。2022年6月18日至2022年3月2日先后给予2次阿扎胞昔联合CAG（阿克拉霉素+阿糖胞甘+粒细胞刺激
6、因子），2次阿扎胞昔联合AA（阿柔比星+阿糖胞甘）,1次阿扎胞昔联合IA（伊达比星+阿糖胞普），2次阿扎胞昔联合AE（阿糖胞甘+依托泊甘）方案等7个周期巩固化疗，骨髓穿刺评估疗效均为CRo此后患者定期复查血常规未见明显异常。2022年8月2日复查骨髓提示原始细胞占8%o考虑为复发难治性AMLo2022年8月16日给予维奈克拉联合阿扎胞昔（VenetoclaxlOOmg,dl28,QD,口服，阿扎胞音100mg,dl9,QD,皮下注射）。因经济原因，与患者沟通后开始接受伏立康嘎200mg,Q12h,口服提升维奈克拉药物浓度。2022年9月24日复查骨髓穿刺：增生活跃，未见原始粒细胞，免疫残留CD
7、34+CDH7+原始髓细胞占0.27%,比例不高，表达CD34、CDIl7、CD33、CD38、HLA-DR,不表达CD7,表型正常，CD34-、CDll7+髓系幼稚细胞在有核细胞中占0.97,比例表型均未见异常。分别于2022年9月24日、11月1日、2022年1月22日行第2、3、4个周期维奈克拉联合阿扎胞音治疗，期间复查骨髓穿刺，评价疗效均为CR,MRD阴性，未见复发倾向。治疗过程中，患者口服维奈克拉后出现轻度恶心，给予对症处理后不适可缓解。1.2病例2患者女性，48岁，2022年3月24日诊断为AML,初诊血常规：WBC116.3109L,Hb114gL,PLT29109Lo骨髓形态:
8、原始粒细胞占41%,白血病免疫分型可见大量髓系原始细胞，表达CD34、CDII7、MP0、CDl23、CD7o基因学FLT3-ITD阳性,NPMl阳性。染色体：46,XX,del(20)(qll.2,ql3.1)146,XX19o3月26日起给予DA方案化疗柔红霉素90mg(m2d),dl3,阿糖胞甘100mg(m2d),dl7,化疗1周期后复查骨髓穿刺，结果回报CR。2022年5月2日、6月12日、7月26均给予大剂量阿糖胞甘(3gm2,ql2h,dld3)巩固化疗。化疗后复查骨穿，结果提示骨髓形态、残留、基因均阴性。2022年9月行造血干细胞移植(男供女、血型0型阳性供B型阳性，HLA配型
9、5/10相合)。2022年11月5日患者发现左下肢近端肿块，手术切除后病理结果提示白血病髓外累及。2022年12月9日给予HAA方案化疗(高三尖杉酯碱+阿糖胞甘+阿克拉霉素)1次，后监测骨髓穿刺均未见异常。2022年9月18日复查骨穿，免疫残留可见0.03%的异常髓系原始细胞，WTl2.4%o行供者细胞回输。2022年10月12日再次给予HAA方案化疗1次，2022年3月24日复查骨髓穿刺提示白血病缓解状态。2022年4月1日开始应用干扰素8次。2022年4月29日复查骨髓穿刺，涂片：原始细胞占75%,考虑白血病复发。2022年4月30日开始给予维奈克拉联合阿扎胞昔方案(Venetoclaxl
10、OOmg,dl,200mg,d228,QD,口服，阿扎胞昔100mg,dl7,QD,皮下注射)。化疗后复查骨髓穿刺，结果提示骨髓形态、免疫残留、基因均为阴性。在治疗过程中患者无不良反应，但患者在经过2次维奈克拉联合阿扎胞昔治疗后失访，未能对患者的病情进一步评估。1.3病例3患者男性，67岁，2022年9月15日体检时发现血象异常，白细胞计数2.40X109/L,血红蛋白97gL,血小板计数68X109/L,当时无发热、皮肤瘀斑等不适，未重视及治疗。患者逐渐出现全身乏力，活动后加重。2022年5月就诊当地医院，血常规：白细胞计数2.77109L,血红蛋白88gL,血小板计数62X109/L,外周血分类：原始细胞占1%。骨髓穿刺示：增生11级，原始细胞占21.5%,计数100个有核细胞可见核浆发育不平衡、Pelger细胞、颗粒减少现象等病态造血累计10%(10%且
