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1、2023癫痫患者新冠疫苗接种安全性及对癫痫发作影响的研究进展摘要2019年新型冠状病毒感染暴发，并迅速在全球蔓延。为了预防新型冠状病毒感染的发生及减少危重症患者，新冠疫苗接种成为重要的手段。癫痫患者十分关心接种新冠疫苗的安全性及疫苗可能对癫痫发作的影响。本综述总结了目前新冠疫苗接种对癫痫患者影响的一些证据，从接种新冠疫苗的有效性、安全性以及癫痫患者接种后对癫痫发作的影响等方面进行综述,以提高临床医生和患者的认识，给癫痫患者接种新冠疫苗带来更大的信心,预防新型冠状病毒感染的发生。新型冠状病毒感染是一种急性传染性疾病，其病原体是一种先前未在人类中发现的新型冠状病毒，即2019新型冠状病毒。新型冠状
2、病毒感染主要引起呼吸系统疾病，感染率高，病死率高1L其症状包括喉咙痛、肌痛、发热、咳嗽、嗅觉丧失和腹泻，可发展成中重度急性呼吸窘迫综合征、多器官功能衰竭，甚至最终死亡2o现有的新冠疫苗可以降低发生严重疾病和死亡的风险，接种第三针加强剂又加强了保护3o目前在中国流行的是奥密克戎(B.1.1.529)毒株，感染者症状比之前轻4,最常见的症状是咳嗽、疲劳、鼻咽充血或流鼻涕5o奥密克戎变体降低了新冠疫苗的有效性，但该疫苗仍然可以降低重症和入院风险6J9癫痫是一种非传染性疾病，对地方和全球公共卫生造成严重的负担。根据世界卫生组织的数据，癫痫约占世界总的疾病负担的1%,在神经精神疾病名单上排名第四，仅次于
3、抑郁症、酗酒和脑血管疾病，癫痫影响与乳腺癌和肺癌的负担类似。全世界约有1亿人在一生中的某个时刻被诊断过癫痫发作7o国内外学者都密切关注着新冠疫苗的安全性和不良反应,尤其是对癫痫发作的影响，并开展了一些横断面研究、多中心研究、前瞻性研究和自身对照研究等。我们以epilepsySeiZllreC0VID-19vaccinenCOVID-19vaccinationsafety,epilepticseizureavailabilityinoculationaggravateomicron为关键词在PubMed检索2020年至2022年底的相关文献。文中将从癫痫患者接种新冠疫苗的有效性、安全性和对癫痫发
4、作的影响等方面进行综述，以供临床医生进一步研究参考。一、癫痫患者接种新冠疫苗的有效，性及未接种新冠疫苗的主要原因(一)接种新冠疫苗的有效性Zheng等8对接种新冠疫苗人群进行了整理和荟萃分析，该分析纳入了50篇出版物和1份记录，报道了2020年8月6日至2021年10月6日14个国家新冠疫苗的有效性结果。其中共有35篇文章报道了全程接种疫苗的人群对抗新型冠状病毒感染的总有效率为89.1%,认为接种新冠疫苗可用于预防新型冠状病毒感染，其中预防因感染新型冠状病毒而住院的总有效率是97.2%,预防进入重症监护病房或发展为重症的总有效率是97.4%,预防相关死亡的总有效率是99.0%o研究结果表明接种
5、新冠疫苗可以降低重症肺炎的发生率，新冠疫苗在现实环境中对新型冠状病毒相关疾病具有高度保护作用，接种新冠疫苗是非常必要的。随着新型冠状病毒的变异,目前人群中流行的奥密克戎(B.1.1.529)毒株降低了新冠疫苗的有效性，但该疫苗仍然可以降低重症和入院风险6L在南非一家医院(NetCare医院)，75%的感染奥密克戎患者未接种疫苗，与接种疫苗的人相比，他们的预后严重，这表明现有疫苗是有效的9o(二)癫痫患者未接种新冠疫苗的主要原因1.U等10在中国开展的一项多中心研究发现，癫痫患者的新冠疫苗接种率远远落后于同龄患者，担忧疫苗的有效性和对癫痫恶化的恐惧感是犹豫接种疫苗的两个最常见原因。Qiao等11
6、于2021年在山东省7个城市的10家医院登记的癫痫门诊和住院患者中进行了多中心、横断面调查。在557例癫痫患者中,130例接种了新冠疫苗。在427例未接种疫苗的患者中z69.32%(296/427)的患者愿意接种新冠疫苗，其余30.68%(131/427)的患者不愿接种新冠疫苗。原因是对疫苗接种不良反应的担忧和对癫痫恶化的恐惧，82.44%的受访者担心接种新冠疫苗可能会加重癫痫发作，45.04%的患者担心疫苗的安全性。中国的国家指南将严重的神经系统疾病，包括无法控制的癫痫，列为接种疫苗的禁忌证12o这也使得癫痫患者和卫生专业人员在考虑接种新冠疫苗时更为谨慎。二、癫痫患者接种新冠疫苗的安全性(一
7、)癫痫患者接种新冠疫苗是安全的1.U等10在中国开展的一项多中心研究结果表明，接种新冠疫苗后发生不良反应的概率为16.2%(33/204),并不高于对照组18.2%(46/253X接种新冠疫苗后最常见的不良反应是注射部位疼痛、肌痛和疲劳13与患有其他神经精神疾病和健康对照组的人群相比,癫痫组的总体不良反应发生率并不高，且未见癫痫发作恶化或癫痫持续状态的证据。Ong等14研究招募了120例来自马来西亚国民大学医学中心(UKMMC)神经内科的成年癫痫患者，发现新冠疫苗在癫痫患者中是安全的，耐受性良好。癫痫患者免疫后不良事件(adverseeventsfoil。WingimmlmiZation,AE
8、FI)发生率与普通人群相似。例如疲劳、肌痛和头痛的发生率分别为47%、40%和33.3%,而临床试验中相同不良反应的发生率分别为34%47%、14%21%和25%42%15o癫痫患者新冠疫苗接种前和疫苗接种后的癫痫发作频率差异无统计学意义。MaSSOUd等16于2021年4月在科威特IbnSina医院的癫痫诊所开展研究，调查111例癫痫患者，其中82例接种新冠疫苗。两种疫苗(BNT162b2和ChAdOxInCoV-19)在科威特癫痫患者队列中具有良好的安全性和较低的癫痫恶化风险,68%的患者有轻微不良反应，29.3%的患者有中等的不良反应。大多数癫痫患者(93.9%)在接种疫苗后没有报告癫痫
9、恶化。接种第一剂和第二剂BNT162b2疫苗和第一剂ChAdOxICoV-19疫苗后癫痫发作恶化的相对风险分别为1.027(95%CI0.891-1.18311.019(95%CI0.928-1.119)if1.026(95%CI0.929-1.134XOZdemir等17的研究也得出相同的结论。以上研究结果表明，癫痫患者接种新冠疫苗是安全的，不良反应与对照组相似。(二)癫痫患者接种不同种新冠疫苗或其他疫苗的探究Zheng等18的一项荟萃分析包含7项涉及958例癫痫患者的观察性研究。研究结果表明，癫痫患者接种新冠疫苗后癫痫发作恶化的总比值比(OR)为0.30(95%CI0.22-0.41,P0
10、.001),接种mRNA疫苗为0.29(95%CI0.21-0.41,P0.001),接种载体疫苗为0.33(95%CI0.14-0.75,P=0.0081接种不同疫苗癫痫患者在癫痫恶化方面没有显著差异(P=0.80)。新冠疫苗接种后癫痫患者局部不良事件的总体OR为0.82(95%CIo.651.05,P=0.11OmRNA疫苗接种后为0.86(95%CI0.571.29,P=0.46),载体疫苗接种后为0.92(95%CI0.50-1.69,P=0.78I全身不良事件的总体OR为0.73(95%CI0.53-1.00,P=0.05),mRNA疫苗接种后为0.65(95%CI0.510.83r
11、P0.001),载体疫苗接种后为1.12(95%CI0.55-2.24,P=0.76mRNA疫苗和载体疫苗在癫痫患者的局部和全身不良事件方面没有显著差异。总的来说，对于癫痫患者，或许mRNA疫苗比载体疫苗相对安全。中国人群接种的疫苗主要是BBIBP-CorV(中国国药控股北京生物制品研究所产品)和CoronaVac(中国科兴生物科技有限公司产品这两种疫苗都需要接种两剂。两剂之间的间隔一般为38周。基于中国开展的癫痫患者接种新冠疫苗的研究10,可以发现灭活疫苗对癫痫患者也是安全的。因为新冠疫苗是新生事物，研究时间短，我们可以先探讨其他一些疫苗对癫痫患者的影响。ShOrVc）n和Berg19进行了
12、全面深入的文献复习并得出结论,疫苗引起的脑病和（或廉痫的风险非常低。HUang等20使用风险区间队列和自我控制的病例序列分析来比较风险期和对照期癫痫发作的发生率，没有发现在儿童早期接受白喉-破伤风-无细胞百日咳疫苗（DTaP）后3d内癫痫发作风险增加的证据,可以认为其他疫苗对癫痫患者的不良反应是轻微的，引起癫痫加剧或高热惊厥等症状非常少见。Avasarala等21报道了接种新冠疫苗后新发癫痫发病率为3.191/10万人年，而接种流感疫苗后为0.090/10万人年。两组患者的大多数癫痫发作都发生在接种疫苗后约2d内。接种新冠疫苗者的相关发病率略高,但是并不意味着一组疫苗比另一组疫苗安全性更高或更
13、差。以此推断新冠疫苗对癫痫患者的安全性与其他疫苗相似。（三）儿童癫痫患者接种新冠疫苗的安全性我们团队Wang等22对224例儿童癫痫患者进行了新冠疫苗接种后的前瞻性研究，发现儿童未接种新冠疫苗前1个月的癫痫发作频率为0.183,接种新冠疫苗第一剂后1个月的癫痫发作频率为0.183,接种第二剂后1个月的癫痫发作频率为0.125。三者之间无显著差异（P=0.091X新冠疫苗不会影响每月的癫痫发作次数，接种疫苗后癫痫发作频率增加的患者要么癫痫发作病史超过2年，要么在接种疫苗前1年仍有反复癫痫发作，与疫苗接种关系不大。在我们的研究中，没有儿童患者报告严重不良事件。疫苗具有良好的安全性和保护效果，癫痫儿
14、童作为潜在的高危人群,接种疫苗可以更好地保护他们免受新冠病毒感染的威胁。三、癫痫患者接种新冠疫苗与癫痫发作(一)癫痫患者接种新冠疫苗对癫痫发作影响多不显著对于癫痫患者，新冠疫苗接种是否会引发癫痫发作增加是一个经常被提到的问题。总结多个国内外研究得到的结论是，癫痫患者接种新冠疫苗后大多数对癫痫发作没有影响，不会加剧，癫痫患者可以放心接种。但是要注意按照指南接种，严重的或者无法控制的癫痫发作患者严禁接种疫苗120我们团队Fang等23的一项多中心前瞻性研究发现，接种新冠灭活疫苗后成年人和青少年的癫痫发作频率趋于下降，尽管下降的幅度各不相同。以未成年人为年龄参照水平构建模型，发现未成年人第一次给药后
15、癫痫发作频率较基线下降25%调整后发病率比(theadjustedincidencerateratio,AIRR)=0.75,95%CI0.421.34,P=0.332l第二次给药后癫痫发作频率较基线下降51%(AIRR=0.49,95%CI0.25-0.95,P=0.0361癫痫发作频率与基线相比下降是随着时间和抗癫痫药物使用而产生的一种正常现象，不能证明接种新冠疫苗可以减少癫痫发作，但可以很好地证明接种新冠灭活疫苗不会加剧癫痫发作。Huang等24研究发现接种新冠疫苗后，65例(82.3%)患者癫痫发作没有变化，14例(17.7%)患者癫痫发作恶化。在癫痫发作恶化的患者中，13例(13/1
16、4,92.9%)癫痫发作频率增加，3例(21.4%)癫痫发作类型与疫苗接种前相比发生了变化。多因素分析结论为癫痫发作恶化与睡眠改变和抗癫痫药物(antiseizuremedications)相关,而与本身癫痫发作频率无关。结果表明新冠疫苗在癫痫患者中具有良好的安全性和耐受性，只有一小部分患者出现短暂性癫痫发作恶化，但没有证据表明疫苗接种本身与癫痫加重有关。Wan等25在一项研究中，选择所有2021年2月23日至2022年1月31日至少有1次发作的癫痫患者，接种新冠疫苗后自身对照。结果发现,426例和263例分另!J接受了至少一齐I的BNT162b2CoronaVac疫苗注射。每10万剂量BNT
17、162b2和CoronaVac的癫痫发作发生率分别为1.04(95%CI0.801.33)和1.11(95%CIO.801.501没有证据表明癫痫患者在接种疫苗后出现不良反应的风险更高，接种疫苗与癫痫发作之间没有因果关系26o因此，得出癫痫患者接种新冠疫苗对癫痫发作不会加重的结论。(二)癫痫患者接种新冠疫苗癫痫发作加重的患者特征Massoud等16研究了接种疫苗对癫痫的影响，结果表明接种疫苗组5例(6.1%)患者癫痫发作加重，这些患者年龄55岁，患癫痫都在2年以上，并且正在接受综合治疗。Pang等27研究了新冠疫苗接种后癫痫发作加剧的患者情况,发现只有23例(2%)疫苗相关的癫痫发作发生，仅发
18、生在近1年仍有癫痫发作的患者中。新冠疫苗相关性癫痫发作的可能性非常低，通常发生在癫痫发作未控制的患者中，严重后遗症非常罕见。并且该研究结果表明，由于新冠疫苗接种导致癫痫发作加剧的风险很小，而癫痫发作与新型冠状病毒感染本身相关的风险要高得多。癫痫患者更容易因感染新型冠状病毒产生严重并发症，包括需要机械通气(OR=3.22,95%CI1.25-8.27)和入住重症监护病房(OR=3.51,95%CI1.56-7.89),以及死亡(差异无统计学意义，OR=1.55,95%CI0.65-3.70)28,29o新型冠状病毒感染可能不会直接加重癫痫患者的癫痫发作,类似其他感染通过发热或全身性因素引发癫痫发
19、作300因此，癫痫患者接种新冠疫苗后癫痫发作加重，多是由于患者本身癫痫控制不佳，发作频繁。(三)接种新冠疫苗时需要更加谨慎的癫痫患者特征癫痫患者接种新冠疫苗后大多数不良反应较轻微、短暂,发生率较低10,14,16o此外，接种新冠疫苗对癫痫发作恶化有轻微影响或没有影响23,24o癫痫患者接种新冠疫苗后同一组的全身不良反应发生率与一般人群临床试验中报道的非常相似。而大多数癫痫患者在接种疫苗后出现癫痫恶化的患者往往是患有癫痫2年以上并正在接受综合治疗的年轻女性患者1611例30岁女性患者接受了2年多的癫痫综合治疗,在接种疫苗前3个月内患有癫痫持续状态，在接种第一剂BNT162b2疫苗后出现癫痫持续状
20、态16oOng等14研究发现体重指数正常的癫痫患者与体重过轻和肥胖的癫痫患者相比，发生局部和全身不良事件的风险更高（OR=15.09,95%CI1.70134.28,P=0.02女性的局部或全身AEFI明显高于男性（分别为P=0.02和P=0.007发生全身性或非严重神经性不良反应的年龄明显小于未发生AEFI的年龄（P=0.045和P=0.001）。大多数发生局部或全身性AEFI的癫痫患者体重指数正常（P=0.001和P=0.004种族、教育程度、婚姻状况、就业状况、过敏史、其他疾病、手术史和替代药物史与新冠疫苗接种后的AEFI无关。总的来说癫痫控制不佳的年轻女性接种新冠疫苗要更加谨慎。四、总
21、结与展望本综述系统总结了目前国内外癫痫患者新冠疫苗接种的研究现状，但仍存在一定局限性。涉及的研究样本量偏小、多为回顾性研究或以自我对照研究为主，只有较少的前瞻性研究。癫痫患者对接种新冠疫苗仍然担心和犹豫。对于儿童癫痫患者接种新冠疫苗的研究不多，结果不具有普遍性，因为使用的疫苗、指南和当地掌握的接种标准各不相同。在未来有必要开展针对特定群体（如儿童或不同癫痫合并症患者）的更大规模的队列研究,以更深入地了解新冠疫苗接种对癫痫患者的安全性影响。总的来说，癫痫患者接种新冠疫苗具有较好的安全性，疫苗接种对癫痫发作加剧没有显著的影响。只有极少数的癫痫控制不良的患者在接种新冠疫苗后癫痫发作频率有一定的改变。对于年轻的女性癫痫患者，如果癫痫发作控制不良，接种新冠疫苗更需要谨慎。参考文献略
