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1、2024对子宫颈薄型高级别鳞状上皮内病变的认识子宫颈鳞状上皮内病变(squamousintraepithelialIesionzSIL)z也称为子宫颈上皮内瘤变(Cervicalintraepithelialneoplasia,CIN),是由高危型人乳头瘤病毒(high-riskhumanpapillomavirus,HR-HPV)持续感染所致。2020年第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类，将子宫颈鳞状上皮内病变分为低级别鳞状上皮内病变(low-gradesquamousintraepithelialIesionzLSIL)z包括尖锐湿疣/子宫颈上皮内瘤变1(CIN1),和高级别鳞状上皮内病变(
2、high-gradeSquamousintraepithelialIesionzHSIL)z包括CIN2和CIN31o鳞状上皮化生是其中一个重要的过程，HPV感染成熟或未成熟的化生上皮会有不同的路径，由HPV感染早期未成熟化生上皮形成的薄型高级别鳞状上皮内病变(thinHSlL)便是其中一个特殊类型。这种薄型HSIL是否会在阴道镜或病理诊断时被漏诊，另外，需要和哪些情况进行鉴别。本文将就此问题进行全面分析。一、薄型鳞状上皮内病变2014和2020年WHO分类均提出薄型高级别鳞状上皮内病变(thinHSIL)的概念，被认为是子宫颈HSIL的一种特殊类型，既往也被称为不典型鳞状上皮化生、不典型未成
3、熟鳞状上皮化生及鳞状上皮化生伴异型性等，上皮厚度常10个细胞层1-2,而典型的HSIL通常厚度10个细胞层。关于薄型HSIL文献报道较少，Reich等3研究发现，25例子宫颈锥切标本中，76%同时发现典型的HSIL和薄型HSIL,16%仅包含薄型HSILo笔者团队4回顾性分析2021年6-10月北京大学人民医院经病理活检证实的136例HSIL中，其中仅12例(8.8%)为单纯薄型HSILz中位年龄为(43.23.4)岁(3062岁)，58.3%(7/12)薄型HSIL的细胞学为阴性，25.0%(3/12)为ASCUS/LSILz16.7%(2/12)为ASC-HHSILo41.7%(5/12)
4、HPV1618型阳性，其余58.3%(7/12)为其他12型阳性。笔者同时发现，58.3%(7/12)的薄型HSIL位于SCJ区域，16.7%(2/12)位于子宫颈管内。83.3%(10/12)的薄型HSIL为CIN2,且多为小灶病变(面积10%),91.6%(11/12)的薄型HSIL的阴道镜印象为低级别印象。苏木精-伊红(HE)染色显示薄型HSIL上皮层数平均在5.59.0之间,上皮厚度在46.2125.1m之间，水平延伸在234833m之间。另外,与既往报道相似3,5,笔者也发现，54.8%的典型HSIL同时伴有薄型HSIL,多数发生于宫颈转化区,部分呈多灶病变。这表明,薄型HSIL与典
5、型HSIL合并存在并不少见，但由于典型HSIL更为明显，更容易引起阴道镜医师和病理医生的关注。单纯薄型HSIL相对少见,缺乏典型阴道镜下HSIL的典型外观，有更高的被遗漏的风险4二、与鳞状上皮化生的鉴别鳞状上皮化生是由鳞柱交接部位(squamocolumnarjunction,SCJ)的柱状上皮下未分化的储备细胞增殖并鳞化，逐渐形成复层鳞状上皮，取代单层柱状上皮的过程(简称为化生2化生是一种常见的、不依赖HPV的良性生理过程，与女性性激素水平和阴道PH值变化有关。储备细胞作为一种分化干细胞，在化生的发生中发挥重要作用。化生上皮覆盖的区域在阴道镜下被识SiJ为转化区(transformation
6、zonezTZ),即为新SCJ和原始SCJ之间的区域。化生虽然是一种良性生理行为，但HPV感染不成熟或成熟的化生上皮却是引起子宫颈上皮内病变的一个重要阶段。目前有研究认为，受感染的化生上皮的成熟程度决定了HSIL的发展模式6:一条途径是：HPV感染成熟化生上皮或原始鳞状上皮途径，即低危型HPV(LR-HPV)感染引起尖锐湿疣和部分LSILz高危型HPV(HR-HPV)感染则可能发展为典型的HSIL(经典路径)；另一条途径是：HPV感染早期未成熟化生上皮或储备细胞途径，LR-HPV感染引起子宫颈乳头样未成熟化生(papillaryimmaturemetaplasia,PIM)lHR-HPV感染则
7、可能形成薄型HSILf即当感染HR-HPV发生在未成熟鳞状上皮中，可以形成薄型的HSILz这也解释了为什么某些HSIL并非由LSIL演变而来7,而是在感染HR-HPV后直接发展成为HSILo完全成熟的化生上皮和原始的鳞状上皮在组织病理学上可能难以区分，但鳞状上皮化生可以通过子宫颈腺上皮的存在来识别。正常化生可以表现为细胞核大，但如出现核轮廓不规则，核染色过深时,要HSIL相鉴别8o当化生上皮出现轻度异型性时，可通过p16免疫组化染色辅助诊断：正常化生不会呈现p16块状阳性9,而薄型HSIL则表现为p16过表达10oPIM是一种HPV感染后的特殊类型，既往也被称为未成熟尖锐湿疣被认为是HPV相关
8、LSIL的一个独特亚群，p16常呈点片而非成片斑块阳性11o三、与萎缩鳞状上皮的鉴别子宫颈鳞状上皮萎缩是由于雌激素缺乏导致的鳞状上皮成熟缺失，常伴有阴道萎缩相关症状。阴道镜下常表现为3型TZo薄而脆弱的鳞状上皮黏膜苍白，并伴有散在的上皮下点状出血。常见于青春期前、绝经后、产后，及抗雌激素治疗等。组织病理学上，萎缩的鳞状上皮同样层数也变少，主要由旁基底和基底细胞组成，有时难以与薄型或萎缩的HSIL相鉴别，可以通过p16免疫组化染色协助诊断，萎缩的鳞状上皮p16为阴性或斑片状、Ki-67增殖值指数低12o可通过局部或全身激素替代治疗逆转低雌激素状态，复查细胞学或活检病理可显示成熟和异型性明显改善。
9、四、与鳞状上皮内病变阴道镜图像鉴别子宫颈鳞状上皮内病变常发生于SCJ附近，阴道镜下根据醋白、点状血管、镶嵌及碘染等协助诊断。CIN3的阴道镜印象一般更为典型，醋白更加致密，同时点状血管及镶嵌等表现也更加显著；组织学表现为全层基底/副基底细胞不典型性。而QN2重复性差是HSIL诊断的灰色地带。一些CIN2在重新阅片后被重新诊断为QN313,虽然这个界限定义失误的临床意义似乎小于CIN1和CIN2的鉴别,因为HSIL(CIN2/3)的治疗通常是标准化的。然而，CIN2的消退率较高，相对进展风险低,尤其是年轻女性14o所以,对于希望有保留生育的女性来说，CIN2更倾向于保守治疗，从这方面讲，区分CI
10、N2和CIN3也是同等重要的。另外，关于阴道镜易漏诊的HSIL是否与上皮厚度相关存在一定争议。Yang等15首次报道了上皮厚度与阴道镜印象之间的关系,发现阴道镜印象正常者的HSIL的上皮厚度小于阴道镜印象异常者，故阴道镜易漏诊的HSIL与上皮厚度较薄相关。而Ghosh等16根据研究提出，阴道镜假阴性可能是由于未能检测到子宫颈较小或隐藏的病变，而不是薄的CINo笔者团队研究发现4,阴道镜下彳氐级别印象的HSIL(病理证实)上皮厚度(112.045.1)m明显小于阴道镜下高级别印象者(153.449.0)m,这支持了阴道镜下低级别印象可能与薄的CIN相关,尤其是CIN2o当阴道上皮层数16层，上皮
11、厚度138m时，高级别病变可能被漏诊，这与Yang等15报道的阴道镜敏感性相似，当上皮细胞厚度139m时，仅31.3%的HSIL被诊断。另外，笔者团队研究显示4,在低级别阴道镜印象组中zCIN2病变的上皮层数明显少于CIN3病变(12.84.2)vs(17.25.4),且厚度更薄(105.241.9)mvs(140.448.6)m。然而，在高级别阴道镜印象组中zCIN2和CIN3在上皮层的数量和厚度上并无显著差异。结合上述薄型HSIL的特征，这可能有助于解释为什么薄型HSlL在阴道镜下容易被低估，尤其是CIN2z也证实了阴道镜活检时应在醋白区域进行多点活检，无论阴道镜印象是化生或更高级别异常口
12、刀。五、与鳞状上皮内病变病理图像的鉴别1.SIL组织学表现为病变区域上皮的上2/3层为分化成熟的上皮成分，其间常可见由HPV感染所导致的挖空细胞，表现为细胞核增大，核周出现空晕。大部分LSIL/CIN1对p16呈现阴性或是点状及小灶状阳性表达,约1/3的LSIL/CIN1可呈现p16阳性，但这并不代表其为HSIL,其意义尚待研究。组织学上，LSIL需要与反应性或炎症性良性鳞状上皮相鉴别，50%的活检最初诊断为LSIL,重新阅片会判读为良性或反应性改变13,因绝大多数LSIL的p16免疫组化为阴性，故诊断价值不大。HPVRNA原位杂交可能有一定帮助18另外，LSIL/CINl也需要与HSIL/C
13、IN2相鉴别，即使有经验的专家在两者的诊断上也会有偏差13。与CIN1相比zCIN2表现为基底/副基底细胞形态和有丝分裂延伸至上皮的下23o然而，在切片中部分细胞脱落的情况下，也会影响病变的准确评估。斑块样p16免疫组化有助于HSIL的诊断，特别对于年轻女性，如果p16阴性，可考虑降级为LSIL19o然而，需要强调的是，对于组织形态学诊断的LSIL和HSILz避免过度使用p16,因一部分LSIL也会表现为块状p16染色，因其病变风险不增加，不应重新将其定义为CIN220o通常情况，病理学使用p16染色的比例不宜超过20%40%,以避免对CIN2的过度诊断。总之，子宫颈高级别鳞状上皮内病变的诊断对于及时发现癌前病变尤为重要，尤其薄型HSlL作为一种特殊类型的HSIL,需要引起临床医生关注。薄型HSIL因阴道镜印象和病理特点不典型，需要与鳞状上皮化生、萎缩的鳞状上皮，以及反应性上皮改变等相鉴别，不仅需要阴道镜医生仔细观察，认真识别，在醋白区域多点活检，而且需要病理医生仔细甄别，必要时借助p16Ki-67免疫组化染色等有助于鉴别诊断。
