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1、PARP抑制剂和卵巢癌治疗2024卵巢癌（OC）是妇科肿瘤患者死亡的主要原因。在过去十年中，对生物学通路的了解逐步提高，并引入了聚腺吉二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）,改变了OC的治疗格局，但OC患者的5年生存率仍未有大幅提升。目前临床上对PARPi的耐药途径已经进行了广泛研究，但克服治疗失败和改善预后的需求仍未得到满足。本文讨论了OC现有的治疗手段、PARPi耐药机制以及耐药后可选的治疗方案，以期为OC的治疗提供更多思考。治疗现状1、手术和辅助化疗OC主要治疗模式治疗包括初次肿瘤细胞减灭术（PDS）和术后辅助系统治疗。手术的目标是完全切除肿瘤，理想情况下无残留病灶（RO切除），这是与长期
2、生存相关的重要因素。当不能达到最佳的细胞减量或患者因医学原因被认为不适合时，建议采用新辅助化疗（NACT）,后行间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）2、抗血管生成治疗贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可以选择性地与人血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性，是首个获批用于OC一线化疗后维持治疗的抗肿瘤血管生成靶向药物。在两项大型随机试验中，评估了贝伐珠单抗作为维持治疗在晚期OC中的疗效。在ICON7研究中，PDS后OC患者经贝伐单抗维持治疗的无进生存期（PFS）改#（19.0vs17.3个月；HR=0.81;95%CIz0.7-0.9）。高危患者（III期且残留病灶1cm,及无法手术的m期和
3、IV期）中位PFS（15.9vs10.5个月;HR=0.68）和中位总生存期（OS）（36.6vs.28.8个月;HR=0.64）均显著改善。在GOG-0218研究中,新诊断的未完全切除的III期或IV期OC患者经贝伐珠单抗维持治疗后PFS显著改善（HR=0.7;95%QQ.62-0.82;pM2(VENG-OV451111Xumber391(2:1)806(2:1)733(2:!)$38(4:1)hpubtmSuaUSVMgb*edeMroUIorCDdoenctncNdOCpostPR/CRtopBtmum-lMcdchemocherspySugeI111Vgbadcserousorcnd
4、omctnoidOCpentPR/CRtopUtinu-bawdCbmoULN95%865(92%90%BRCAMilusBRCAmuuiedIrmpectiveofBRCAIrrespectiveofBRCAIrrespectiveo(BRCACompanionlcBRACAnalpislest.MynadGCnCuCPmCbocect.MynadGcM0mCboccctf.MmdGenconFoundMkmOncCDx-ControlarmRaccboPlacebowuhbcvKiromat/PlaceboPUceboEXPerimCCIularm300mgtwedailyIbcupio2
5、4monthsOUparib300mgwxcdailyfor叩O24monthsw*hbevacizutnabrNirapanb200-MX)mCNKCdaityfforupIo36mondteRIKaPSib600mgtwicedlyforupIO24month，PnmaryCadpoinIPFSPFSin(beoverallPOfNIIMiOnPFSmHRDand(be*mUpouhuolkm,pdurstmm60noch229mo0th%I3XIncMIht24InOclthgtnFFSQvmIlPoPMIaUOONA22.1InOfitnvs.I&6mo(HRQgcIo.孙Q72)13
6、.8mocMhV.8.2InOmh3(KRO1C!OJ(M).76)202RXNMIter92months(HR0.51Q0.40-06S)mPFSBRCAnuiUttdS60v139tnoMlM(HR033.Cl01S-C.43)372montMvs.21.7EOMlM(HR031.00J(.47)2Z1ma.109EOMhS(IR0,4Ct0.27-0.62)NRs14.7mMcbMHR0.40.0011-0.7$)mPFSHRO-poi*cNA372monhv.17.711mnk!m(HR0.33.aO2S-O.4S)21.9mMHhtvs.104moMhs(HR043.3l-0.59)
7、2S711MNMitoWlI.3monihbiRDpositive(BRCAWMtyPe)NA23.1monthsvs.I&6moh(HR043.00J-O66)19.6KnOQthSvs.8.2months(HROjaeIQ314N)20.3moMhsv.9.2mocthi(IR05S.aO.B-I.OI)InPFSIRD-negabveNA16.6monthsv.16Jmoaths(HRIAaO.7S-l.3S)8.1tnondMw5.4IDonlhS(HROMC0.49-0.94)12.1monthsr9.1Booths(R0.65.a04S4)95)OS.BRCAErtAtcdNRv*
8、.75.2mcMH(HR055.Cl0.4(MI76产752mctthvt.669mMh(HR0.,a03M93)NANAOS.omllPOfMiIatMNiNA565mNv5,6molw(HR0.92.00.76-1.12)MVr77%a24mocMt(HRaaaMMUvcBRCAWIld4ypc)NANRr.52moalB(HR0.71.Cla4S-l.13)NANAOS.HRDocsativcNA36.8InCothSvs.40l4moaths(HRI.i9.aass-I3)81%E59%*24moathsOiR0.51.aa27-O,97)NAGrade3orhigherEsAmoni
9、aneutpeai*W,thrombocytopenial%H)pertauiaoIW.anaemia!7.neutropenia6%.IhromboC110PemaAnaemia31Q%.IhfOInbOcyIOPCniI2S.7%,nevtropenta12X%Anaemia28.7.neutropeniaI4.M.thrombocytopenia7.l%AMlyMDS1.7%v2J03vt,0%04v.MScn(MAES21n13%31%vs.31312%v.13.1NADotereductiott3113Wv670l9%49DocediscoMiouauott%vMI10%v15%il
10、.Mv.5.5S在SoLoI/GOG3004研究中含粕化疗后完全缓解CR/部分缓解PR的具有胚系或体细胞BRCA突变的晚期OC患者随机接受奥拉帕尼（300mg,每日2次），或安慰剂治疗，并持续2年。研究结果显示，奥拉帕尼显著改善PFS（56.0vs13.8个月;HR=O.33,95%CI,0.25-0.43;p0.001）。经7年随访后,结果更新显示了显著的OS获益，67.0%经奥拉帕尼治疗的患者生存，而安慰剂组患者中46.5%生存（HR=0.55;95%CI,0.40-0.76;p=0.0004）。在PRIMA研究中，含粕化疗后PR/CR的晚期高级别浆液性或子宫内膜样OC患者随机接受尼拉帕利
11、（30Omg,每日1次）（体重77kg,血小板计数150,000mm3,或二者皆有的患者,20Omg每日1次），或安慰剂治疗，并持续3年。该研究排除了PDS后无明显残留病灶的患者。中位随访13.8个月时，总人群的中位PFS(13.8vs8.2个月；HR=0.62;95%CI,0.50-0.76)、同源重组修复缺陷(HRD)阳性患者(21.9vs10.4个月;HR=0.43;95%。，0.31-0.59)和HRD阴性患者(8.1vs5.4个月;HR=0.68;95%。,0.49-0.94)均显著改善。OS数据尚未成熟，但各亚组均显示出OS改善趋势。在ATHENA-MONO研究中，含钠化疗后PR/
12、CR的晚期高级别OC患者随机接受rucaparib(600mg,每日2次)，或安慰剂治疗，并持续2年。中位随访24个月时，总人群的中位PFS(20.2VS9.2个月;HR=0.52;95%CI,0.40-0.68)、HRD阳性患者(28.7vs11.3个月;HR=0.47;95%CI,0.31-0.72)和HRD阴性患者(12.1VS9.1个月;HR=0.65,95%CI,0.45-0.95)均显著改善。PA0LA-1研究旨在探索接受含钠化疗和贝伐珠单抗治疗的新诊断晚期OC患者中加入奥拉帕利或安慰剂联合贝伐珠单抗维持治疗的疗效。在该研究中,含粕化疗和贝伐珠单抗治疗后PR/CR的III/IV期高
13、级别浆液性或子宫内膜样OC患者继续接受贝伐珠单抗治疗，并随机接受奥拉帕利(300mg,每日2次)，或安慰剂，并持续2年。中位随访22.9个月时,经奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗总人群的中位PFS(22.1vs16.6个月;HR=0.59;95%CIz0.49-0.72)和HRD阳性患者(37.2vs17.7个月;HR=0.33;95%CI,0.25-0.45)显著改善JlHRD阴性患者中未见改善(16.6vs16.2个月；HR=LO;95%CIz0.75-1.35)OS数据尚未成熟，在HRD阳性亚组(65.5vs48.8个月；HR=O.62;95%CI,0.45-0.85)的OS有所改善，但在总人
14、群中未见改善(47.3vs41.5个月;HR=0.92;95%CIz0.76-1.12)o在该研究中，与SOLOl研究相比，患者可能有更高的疾病负担JV期患者占总人数的30%(vs17%S0L01),35%(vs22%)患者术后有残留肉眼可见病灶，近一半(vs37%)患者接受了新辅助化疗。止匕外，由于无仅奥拉帕利维持治疗的比较组，因此在这种情况下很难确定在奥拉帕利中添加贝伐珠单抗的作用。PARPi维持治疗在BRCA突变和HRD阳性患者中显示出更优获益，甚至在HRD-PrOfiCient患者中也是如此，尽管这种获益较为有限。虽然在PRIMA研究中，尼拉帕利维持治疗在HRD阴性人群中观察到获益，但
15、与HRD阳性人群相比，获益程度较低(HR0.43vs.0.68)。同样地在ATHENA-MONo研究中，HRD阴性亚组观察到rucaparib的获益(HR0.47vs.0.65)。在这些研究中，患者对粕类化疗获益是重要的入组条件，可能会影响HRD状态的预测价值，特别是在HRD-PrOfiCient患者中。因此,对于最初对铀类药物治疗有反应的晚期OC患者，建议将PARPi作为维持治疗药物，推荐奥拉帕利用于体细胞或胚系BRCA突变的患者，而奥拉帕利联合贝伐珠单抗推荐用于HRD阳性患者；无论BRCA或HRD状态如何，都可应用尼拉帕利和rucaparibo但最佳的维持治疗时间还不清楚。奥拉帕利联合或不
16、联合贝伐珠单抗和rucaparib的维持治疗时间为2年,而尼拉帕利的维持治疗时间为3年。如果患者在一线治疗中未接受PARPi维持治疗,则患者在复发时经粕类治疗有效后，考虑应用PARPi治疗。值得注意的是，70-80%的晚期OC患者对一线含粕化疗有反应,而其余没有反应的患者预后较差。并且，由于大多被排除在临床试验之外，而缺乏相关数据，这部分患者的治疗选择受到限制。贝伐珠单抗同时和维持治疗对于减瘤效果不佳和晚期，以及HRD-PrOfiCient患者来说是重要的治疗选择。根据目前的数据，晚期或高风险，特别是伴BRCA突变或HRD的患者,应同时使用贝伐珠单抗和PARPi治疗。PARPi耐药随着PARP
17、i在一线维持治疗中的应用越来越多，PARPi耐药已经成为Oe管理中的难题。部分患者在维持治疗时疾病进展，还有一部分患者在停药后疾病进展。在SOLO1研究中47.3%（123/260）患者（19.6%因疾病进展停药师PAOLA1研究中仅27.5%（148/537）患者（36.5%因疾病进展停药）完成了2年奥拉帕利维持治疗。同样，在PRIMA研究中，中位随访13.8个月时,47%患者继续使用尼拉帕利（45%因疾病进展停药）。总体上，35-45%患者由于耐药而停止使用PARPiePARPi耐药的潜在机制包括功能性同源重组修复（HRR）的恢复、PARP功能的改变、DNA复制叉（RF）的稳定、药物外排和
18、替代途径的激活（图1）。1.A.Somaticreversion/BMCA1MCA2/Cr17q21Chr1312/B.EpigeneticreversionaMtyQfcHJP”止g=IPrWTWtT*fQt911.PwnokRSIgFB. WNMWC. 1.ossofPARG/tfT11S.6MmIM-X1W/LH*,km/W0mIRZmv/I-C=PL*mI-/*ca,uIH:IA.IncreaseddrugeffluxiIB.Alternatepathway,activation_TWT=HlKATMATWAKrVM,CeaOwcMmMCyvtea.At图1.PARPi耐药机制LofP
19、ARG；ResistanceI3./A.Downregulationofforkremodeler=6个月。奥拉帕利再挑战治疗中未发现新的安全信号。第一次和第二次奥拉帕利维持治疗时间有显著差异（12.1vs4.4个月；p0.001）。功能HRD评估和体细胞拷贝数改变（SCNA）测定不能预测含铀治疗后的PFSo本研究表明，PARPi再挑战策略可行，但由于入组患者数量较少且缺乏安慰剂组对照，因此很难得出其有效性的结论。目前证据表明，在部分患者中选择PARPi再挑战是有效的。当PARPi治疗无效时，再次肿瘤活检和液体活检可能检测到BRCA回复突变。进一步的研究正在进行，筛选出适合该策略治疗的患者群至
20、关重要。2、克服PARPi耐药对于通过与其他能够克服耐药机制的药物联合应用来增强PARPi的抗肿瘤活性的研究正在开展，包括针对血管生成途径、细胞周期检查点、免疫系统和使用下一代PARPi等。2.1 .抗血管生成药物抗血管生成药物能够抑制肿瘤血管生成，导致肿瘤缺氧。肿瘤微环境（TME）的缺氧变化会产生多种影响，包括异常的DNA损伤和修复信号导致遗传不稳定.VEGFR3的抑制也会下调肿瘤细胞中的BRCA1/2基因表达。因此，PARPi与抗血管生成药物的联合或有助于克服耐药。在PSOC中，在AVAN0VA2研究评估了尼拉帕利联合贝伐珠单抗的疗效。患者随机接受尼拉帕利和贝伐珠单抗或尼拉帕利治疗。结果显
21、示，意向治疗（ITT）人群的中位PFS（11.9vs5.5个月；HR=0.35;95%CIQ21-0.57）、贝伐珠单抗初治患者（14.4vs6.0个月；HR=O.39;95%CIz0.22-0.68和无BRCA突变患者（11.3vs4.2个月；HR=O.32;95%CI,0.17-0.578）有所改善，但经贝伐珠单抗治疗患者未改善（5.9vs3.1个月;HR=0.51;95%CI,0.21-1.26）。Cediranib是一种VEGFR-1、VEGFR-2xVEGFR-3和c-kit的酪氨酸激酶抑制剂。在一项针对PSOC或伴胚系BRCA1/2突变患者的II期研究中，90例患者随机接受奥拉帕利
22、联合或不联合Cediranib治疗。联合治疗组的中位PFS显著改善（16.5vs8.2个月；HR=0.50;p=0.007）,但OS未达到统计学意义（44.2VS33.3个月；HR=O.64;p=0.11）。但在一项评估奥拉帕利联合或不联合Cediranib和的类化疗治疗PSOC的III期试验中，未发现治疗获益。在针对复发性OC的转化性II期EVOLVE研究中，经PARPi治疗后疾病进展的患者（无论治类敏感性如何均接受奥拉帕利联合Cediranib治疗。尽管只有8.8%患者发生疾病缓解，但约50%的患者在16周时无疾病进展。回复突变（19%）、CCNE1扩增（16%）和ABCBl上调（15%）
23、是经PARPi治疗后常见的基因组改变。2.2 .靶向细胞周期细胞分裂横向分布于细胞周期的各个阶段，即G1、S、G2和Mo当细胞通过协同作用调节这一过渡过程的蛋白质从一个阶段到另一个阶段时，某些检查点可以确保细胞的遗传完整性。静止细胞（Gl期）进行分裂时的第一个检查点是G1/S,并依赖于视网膜母细胞瘤（Rb）基因磷酸化，而网状细胞瘤又由各种周期蛋白（D和E）、周期蛋白依赖性激酶（CDK）2和4、p16INK4和p53控制。在S期，遗传物质被复制，在G2期，细胞通过形成M期所需的各种蛋白质和细胞器来为有丝分裂做准备G2M过渡依赖于周期蛋白B和CDKl磷酸化，由WEE1、CHK1xPLK1）和极光激
24、酶A控制。由于p53在浆液性OC中普遍突变，因此对G2/M检查点的依赖度增加，该检查点的阻塞可以阻止细胞周期的进展和肿瘤的生长。多种细胞周期蛋白，包括细胞周期蛋白、CDKsxCHK1和2、PLK1以及极光激酶（极光激酶A和B）,在恶性肿瘤中过度表达，并参与致癌作用。抑制这些细胞周期调节因子的药物已被证明可以阻止肿瘤的发生发展。2.2.1 WEE1抑制WEE1是一种酪氨酸激酶，通过抑制CDK1来调节G2/M检查点，并通过抑制CDK2来调节S期的DNA合成。在一项随机II期研究中，复发性笆耐药/难治性OC患者接受吉西他滨联合口服adavosertib或安慰剂治疗。Adavosertib组的客观缓解
25、率(ORR;23%VS6%)、中位PFS(4.6vs3.0个月；HR=0.55;95%CI,0.35-0.90)和中位OS(11.4vs7.2个月;HR=0.56;95%CI,0.35-0.91)均表现出显著改善。在另一项四臂II期研究中，两周期adavosertib与吉西他滨、紫杉醇、卡粕或聚乙二醇化脂质体阿霉素联合应用。在总人群中，ORR为32%和紫杉醇联合治疗组为66.7%oIGNITE研究评估了adavosertib单药治疗CCNE1增强(FISH)或过表达(IHC)耐粕OC的疗效。CCNE1过度表达队列的ORR为53%oII期EFFORT研究探索了adavosertib在PARPi治
26、疗进展后的疗效。患者随机接受单独服用adavosertib单药或adavosertib联合奥拉帕利治疗，ORR(29%vs23%)和中位PFS(6.8vs5.5个月)有所改善。在两组中，与BRCAm患者相比，BRCAwt患者的ORR有所改善。2.2.2 ATR抑制ATR通过诱导RF停转在细胞周期中发挥着非常重要的作用，激活CHKK细胞分裂周期25(CDC25A/C)和WEE1,从而阻止细胞周期的进展。ATR抑制可以通过促进DNA损伤细胞的分裂来逆转RF保护引起的PARPi耐药。在一项II期研究中，复发性OC患者随机接受吉西他滨联合或不联合berzosertiboBerzosertib组的中位P
27、FS显著改善(22.9vs14.7周；HR=0.57;90%CIz0.33-0.98;p=0.044)。另外，I期TRESR研究证明了口服ATR抑制剂RP3500单药在晚期OC中的抗肿瘤活性在伴合成致死基因组改变的患者中ORR为25%。在CAPRI研究中，奥拉帕利联合Ceralasertib治疗BRCAm或HRD阳性的PARPi治疗进展后PSOC患者的ORR为46%o2.2.3 检查点激酶抑制CHK1和CHK2是通过磷酸化CDC25C和CDC25A来调节G2/M细胞周期检查点的激酶。在对DNA损伤的反应中，它们被ATM/ATR激活，并在G2/M检查点阻滞细胞周期，以允许DNA损伤修复。Prex
28、asertib是一种CHK1/CHK2选择性抑制剂，可防止CHK激活，并允许细胞周期在持续复制应激下进展。在一项II期研究中，Prexasertib作为复发性BRCA野生型OC的单药治疗方案。在8/24例可评估患者中观察到PR(33%)o在另一项针对粕类耐药或难治性OC的II期研究中，分别有12.1%和6.9%患者观察到PRoPrexasertib联合奥拉帕利治疗晚期实体瘤的I期研究显示，4/18例(22%)BRCA突变的PARPi治疗后进展的OC患者观察到PRe2.2.4 POIe抑制DNA聚合酶theta(Pol建一种参与theta介导的末端连接(TMEJ)的酶，TMEJ是双链DNA断裂(
29、DSB)修复的一个容易出错的备份路径。Pol硼制显示出BRCA缺陷细胞具有合成致死性。ART558是POl硼制剂，可以逆转53BP1Shieldin复合物缺陷继发的PARPi耐药。2.3 免疫检查点抑制剂(IClS)PARPi与ICIs联合具有协同活性，主要通过作用于cGAS-cGAMP-STING通路。PARPi上调STING,STING促进TME中促炎细胞因子的释放，并上调OC细胞程序性死亡配体1(PD-L1)的表达。在I11期ToPA-ClO/KEYN0TE-162研究中，尼拉帕利联合帕博利珠单抗治疗复发性OC患者的ORR为18%疾病控制陋DCR)为65%o此外，在BRCAx粕敏感或经贝
30、伐珠单抗治疗的患者中,观察到疾病缓解。2.4 下一代PARPi与目前的PARPi相比，AZD5305是一种特异性PARP1抑制剂，具有较好的疗效和安全性。I11a期PETRA研究探索了AZD5305治疗伴BRCA12.PALB2、RAD51C或RAD51D功能丧失突变且既往经PARPi治疗的晚期转移性OCx乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌患者中的疗效。初步结果显示,ORR为28%o目前，探索PARPi二线治疗能否有效克服第一代药物耐药的研究数据有限。3、绕过PARPi耐药PARPi耐药可以通过靶向非交叉耐药途径而绕过，而不依赖于HRR,目前的已有研究的方法包括调节TMEx增强对肿瘤细胞的药物输送，以及
31、靶向不同的路径。3.1 免疫治疗DUO-O研究显示，在新诊断的晚期OC中，在含钳化疗基础上增加度伐利尤单抗和贝伐珠单抗治疗，后行度伐利尤单抗和奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗,可显著改善PFS。在JaVelinOvarian100研究中，新诊断晚期OC的患者随机接受化疗（6周期卡粕和紫杉醇治疗），序贯avelumab维持治疗,或化疗联合avelumab治疗,序贯avelumab维持治疗（avelumab联合组），或化疗后进行观察（对照组）。在中期分析后,当PFS超过无效边界时,试验停止（中位PFS:16.6vs18.1个月vs未达到）。在JaVelinOvarian200研究中,复发粕耐药或敏感
32、的OC患者随机接受avelumab,avelumab联合脂质体阿霉素,或脂质体阿霉素单药治疗,中位PFS未观察到获益。在IMagynOSO研究中，新诊断的晚期OC患者随机接受阿替利珠单抗或安慰剂联合紫杉醇、卡钳和贝伐珠单抗治疗。研究结果显示，在总人群中，中位PFS为19.5个月（VS18.4个月；HR=0.92;95%CIz0.79-1.07;p=0.28）;在PD-L1阳性人群中，中位PFS为20.8个月（vs18.5个月；HR=O.80,95%。，0.65-0.99;p=0.038）在ATALANTEov29试验中，粕敏感复发OC患者随机接受阿替利珠单抗或安慰剂联合化疗和贝伐珠单抗治疗。研
33、究结果显示，在总人群中，中位PFS为13.5个月(VSlI.2个月；HR=0.83;95%CI,0.69-0.99;p=0.041);在PD-L1阳性人群中在位PFS为15.2个月(VS13.1个月;HR=0.86,95%CI,0.63-1.16;p=0.30)。目前，有许多研究正在探索过继性细胞疗法(adoptivecelltherapy)、疫苗疗法、双特异性抗体(BiTEs)、嵌合抗原受体疗法(CART)和溶瘤病毒，为绕过PARPi耐药提供了可能。Nemvaleukinalfa是一种工程细胞因子，可选择性地与中等亲和力白细胞介素(IL)-2受体结合,优先激活和扩增CD8+T细胞和自然杀伤(
34、NK)细胞，同时最小化CD4+Tregs的扩增。由于空间位阻，它不会与高亲和力受体结合，从而避免了与之相关的副作用。在针对多个实体瘤的I11期研究中，nemvaleukinalfa联合帕博利珠单抗在经多线治疗的OC患者中的ORR为28.6%(2例CR)QCR为71.4%oIII期随机ARTISTRY-7研究正在进行中，旨在探索了nemvaleukinalfa联合帕博利珠单抗对比化疗治疗粕类耐药OC患者的疗效和安全性。Ubamatamab是一种MUC16/CD3双特异性抗体。一项针对复发粕类耐药且CA125升高的OC患者进行的首次人体I期研究中，接受一或多周期全剂量治疗患者的ORR为14.3%。
35、Maveropepimut-S（DPX-Survivac）是一种T细胞激活疫苗，其T细胞表位源自Survivin（肿瘤相关抗原）。与低剂量环磷酰胺联合使用,Maveropepimut-S在OC患者中表现出强烈的T细胞反应。在I期PESCO研究中，经maverOPePimUt-S联合帕博利珠单抗和低剂量环磷酰胺治疗显示出可耐受的安全性,且24例患者的缓解率为16%。此外，癌症疫苗OSE2101是一种T特异性免疫疗法，能够诱导细胞毒性T淋巴细胞对抗NSCLC中频繁过表达的5种肿瘤相关抗原（HER-2neuxCEAxMAGE-2xMAGE-3和p53）TEDOVA研究正在评估OSE2101单药维持治
36、疗（含粕化疗后）或与帕博利珠单抗联合应用的疗效。3.2 抗体偶连药物药（ADC）MirvetuximabSoravtansine已获得FDA加速批准，用于具有高FRa表达的笆耐药OC患者。在III期FORWARD1研究中，经1-3线治疗且肿瘤FR0三达阳性（50%的肿瘤细胞在10倍显微镜物镜下可见任何FRa膜染色）的粕耐药OC患者随机接受mirvetuximabSoravtansine（6mg/kg）或化疗治疗。尽管ORR（24%VS10%）和CA-125反应（53%vs25%）有所改善，但ITT人群的PFS（4.1VS4.4个月）以及高FRC展达（75%）无差异。在II期、单臂SORAYA研
37、究中，纳入了经1-3线治疗且FRo高表达（75%的活肿瘤细胞在VentanaFOLR1检测中表现出2+水平的膜染色强度）的铀耐药OC患者。所有患者均经贝伐珠单抗治疗，约一半患者经PARPi治疗。中位随访13.4个月时，ORR为32.4%（95%CI,23.6-42.2%）,中位缓解持续时间（DOR）为6.9个月（95%CI,5.6-9.7个月）。最常见的不良事件（所有级别）是视力模糊（41%）、角膜病（29%）和恶心（29%）。由于FRc展达的不同评估标准，两项研究的结果不同。在FORWARD1研究中,肿瘤患者在肿瘤细胞上有任何水平的表达,而在SORAYA研究中，需要2+水平的膜染色强度。一项
38、探索性分析表明,FORWARD1研究中的预测生物标志物测定并未充分富集高叶酸表达者。因此，在考虑使用这些药物之前，需要仔细筛选患者。随机、HI期MIRASe）L研究探索了mirvetuximabSoravtansine对比化疗治疗经1-3线治疗且肿瘤FRc高表达（75%的细胞在VentanaFOLR1CDx检测中表现出具有PS2+染色强度）的粕耐药Oe患者中的疗效。结果显示lmirvetuximabSoravtansine改善了C）RR（42.3%vs15.9%）,且中位PFS（5.62vs3.98个月；HR=O.65;p0.0001）和中位OS（16.46vs12.75个月；HR=O.67；
39、p=0.0046）显著改善。在一项Ib11期研究中,经1-2线治疗的PSOC患者接受mirvetuximab与卡粕和贝伐珠单抗联合治疗。结果显示，0RR为81%,中位DOR为107个月，中位PFS为12.0个月。MirVetUXimab联合贝伐珠单抗在经多线治疗的笆耐药OC患者中，ORR为39%,中位PFS为6.9个月。在经2-4线治疗的PROC患者中，mirvetuximab联合帕博利珠单抗治疗的ORR为43%,中位PFS为5.2个月。NaPi2B是一种钠依赖性磷酸盐转运蛋白，在80-100%的OC细胞中表达，但在正常卵巢组织中不表达。一项II期研究中，抗NaPi2bADCIifastuzu
40、mabVedOtin对比脂质体阿霉素治疗粕耐药OC患者的ORR更高（34%vs15%）,但中位PFS并未显着改善。另一种抗NaPi2b药物upifitamabrilsodotin在ITT人群中的ORR为23%,在经治粕耐药且NaPi2b高表达OC患者中，ORR为34%o组织因子（TF）参与凝血的外在途径，并且在多种实体瘤中可以观察到异常表达包括上皮性OC。在tisotumabVedotin（针对TF的ADC）治疗多种晚期实体瘤的I11期研究中，OC患者的ORR为13.9%o3.3 糖皮质激素受体的调节皮质醇与糖皮质激素受体（GR）结合并通过细胞凋亡抑制细胞死亡，导致化疗耐药。GR在OC细胞上大量表达，高表达与不良预后相关。Relacorilant是GR的选择性调节剂，与皮质醇竞争，可以逆转皮质醇诱导的多种实体瘤化疗耐药性。在一项II期随机研究中，复发粕耐药OC患者随机患者接受白蛋白紫杉醇（80mgm2）+间歇性ReIacoriIanK在白蛋白紫杉醇治疗前、治疗后1天
