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1、C3肾小球疾病的发病机制以及MPGN的重新分类在发病机制不明确时，膜增生性肾小球肾炎（MPGN）被分为原发性或特发性和继发性。根据电子致密物的超微结构和沉积部位，原发性MPGN又进一步被分为I型、II型和HI型。这种临床和组织病理学分类都存在问题，因为都不是基于病因的分类。随着对补体在MPGN发病机制中作用的进一步认识，有人建议将MPGN分为免疫球蛋白介导的疾病（由经典补体途径驱动）和非免疫球蛋白介导的疾病（由补体替代途径驱动）。这种重新分类促进了临床诊断水平的提高，出现了一组新的疾病被称为C3肾小球疾病，以致密物沉积病（DDD）和C3肾小球肾炎（C3GN）最为典型。MPGN的新分类方案，以免
2、疫荧光中免疫球蛋白是否伴随补体为分类标准,目的是捕捉MPGN病变背后的发病机制。（图-1）图-1MPGN的新分类DDD和C3GN的发病机制1基因异常替代途径的激活蛋白和/或调节蛋白的基因突变可导致补体的替代途径过度激活。在C3肾小球疾病的诊断研究中，补体替代途径的主要激活蛋白是C3和CFB,关键调控或抑制蛋白是CFH.CFI和MCP,但五种H因子相关蛋白CFHR1-5也参与其中（图-2）。图-2补体介导的MPGN和免疫复合物介导的MPGN都与C3转化酶的激活有关家系研究和单一病例研究为DDD和C3GN的异质性发病机制和临床表现提供了独特的见解。这些遗传谱系表明，这种疾病不仅仅是由替代途径失调引
3、起的，而是由替代途径失调的具体部位决定了疾病的严重程度。在看似未受影响的亲属中出现基因异常意味着一次打击可能不足以引起疾病，一个诱发事件（例如感染）或缺陷的累积可能是疾病发病机制中的一个关键影响。2自身免疫异常补体替代途径的C3和/或C5转化酶不受调控的活性也可以由针对该途径的激活或调节成分的获得性自身抗体引起。最早被描述并且最为人所知的这种自身抗体是C3肾病因子（C3Nef）,它直接稳定了替代途径并阻止H因子的抑制作用。C3Nefs通过阻断H因子和其它补体激活蛋白调节因子的正常作用，将C3转化酶的半衰期从几秒钟延长到60分钟。随后大量的C3被消耗导致血清C3水平非常低（这在DDD患者中是常见
4、的，在C3GN患者中较DDD稍少见），C3转化酶和C5转化酶生成增多。大约80%的DDD患者和40%50%的C3GN患者的血清中检测到C3Nefo由于在健康人以及其他肾小球疾病和非肾小球疾病患者中也检测到C3Nef,因此C3Nef在C3肾小球疾病中的确切作用尚不清楚。虽然有些DDD和C3GN患者唯一可识别的异常是存在C3Nef,但许多有C3Nef的人在筛查时也会有第二个（或第三个）异常。这种异常可以以伴随的遗传异常的形式出现，通常是在基因编码H因子中；或者以针对补体调节蛋白的血清学自身抗体的形式，例如针对H因子和/或I因子的自身抗体；或针对C3转化酶的单个成分的自身抗体，例如针对因子C3b和减
5、CFB的自身抗体。这些异常可能解释了为什么仅仅是为了减少或消除C3Nef抗体的治疗，包括利妥昔单抗、血浆置换或大剂量激素等治疗，并没有一致地显示C3Nef活性降低与临床疾病缓解之间的相关性。最近Servais等人的一篇文章报道了一个大型的法国C3肾小球疾病的患者队列，为C3Nefs在C3肾小球疾病发病机制中的作用提出了更多问题。在随访期间，1/3的患者的C3Nef活动性波动，约40%C3Nef阳性的患者的血清C3水平正常。血清C3水平正常的患者中C3Nef稳定的C3转化酶可能受到其他因素的调节。在这个队列中，超过一半C3肾小球疾病患者在补体途径中发现了遗传缺陷（编码CFH、CFl或MCP的基因
6、突变），在这些患者中可以检测到C3Nefo这种遗传性和获得性补体途径异常的共存现象，使研究者提出了一种假设：即在基因遗传的基础上，通过C3转化酶构象的变化导致补体途径的过度激活促进了自身免疫现象。因此疾病的发病机制出现了两次打击模型。非典型溶血尿毒综合征（aHUS）是一种C3肾小球疾病吗？一些研究者认为非典型溶血性尿毒综合征（aHUS）（一种罕见的血栓性微血管病）,也被认为是一种补体级联反应活性不受抑制的疾病,应该和DDDC3GN一样也被认为是C3肾小球疾病谱的一部分。确实，许多报道的aHUS病例中存在补体遗传异常，包括编码补体调节蛋白（H因子、I因子、MCP和血栓调节蛋白）的基因的灭活突变以
7、及编码补体激活因子（C3和CFB）的基因的功能增益突变。这些突变在MPGN患者中也有报道。据报道，在高达10%的aHUS患者中存在H因子抗体。最后，病例报道证实H因子异常，无论是通过基因突变还是通过抗H因子抗体，均导致了MPGN损伤和血栓性微血管病损伤，提示这两种疾病之间强烈相关。然而，除了和DDD以及C3GN有相同的遗传和自身免疫的危险因素外，但我们认为aHUS不应该被认为是一种C3肾小球疾病。区别主要是组织病理学上。aHUS的肾小球损伤主要是由血栓性微血管病导致，而C3肾小球疾病的损伤与补体碎片在肾小球基底膜内的沉积有关。此外，在aHUS病例中，通常在免疫荧光中没有C3染色或电镜中电子致密
8、物的沉积。在组织病理学水平，两者补体替代途径调节失常的部位也不同。替代途径由一系列补体蛋白网络组成，包括液相阶段（可溶性血浆蛋白）和固相阶段（细胞膜蛋白）。大部分C3肾小球疾病潜在的缺陷是补体替代途径的液相阶段被过度激活。与之相反，内皮损伤被认为是大部分aHUS病例的标志性损害，是细胞膜水平或固相阶段的失调。这使得aHUS比C3肾小球疾病更加是一种同质性的疾病，对预后和治疗的反应具有重大影响。如何评估C3肾小球疾病的病例对免疫复合物相关MPGN患者的评估应侧重于确定潜在的病因，以便开始适当的疾病特异性治疗。对C3肾小球疾病患者的评估（DDD,C3GN或免疫球蛋白阴性的MPGN）应该着重确定潜在
9、的补体替代途径的缺陷或替代途径被过度激活的机制。这一评估应该包含基因检测、自身抗体检测和替代途径活性的检测。基因检测应该寻找编码补体调节因子（主要是CFH,CFI,MCP）和5种H因子相关蛋白（CFHRI-CFHR5）的突变的基因。还应寻找与补体替代途径的缺陷调控相关的获得性抗体的存在。这些获得性自身抗体包括：通过稳定C3转化酶激活替代途径的抗体（例如抗C3Nef和抗CFB的自身抗体），和阻断替代途径抑制因子作用的抗体（例如抗H因子和抗I因子的抗体）。此外，补体替代途径活性的筛选试验为C3肾小球疾病的诊断提供了生理信息。C3、C4和CH50的检测是有帮助的，但不是决定性的。用于研究C3肾小球疾
10、病的替代途径的更具体的筛选试验有溶血试验、替代途径功能试验（APFA）和补体分解产物C3c和可溶性MAC血清学水平的测定。一个悬而未决的问题是，被诊断为特发性I型MPGN的患者是否应该接受一系列类似的基因、自身抗体和补体检测。法国最近的一项研究分析了134例DDD（n=29）C3GN（n=56）和特发性I型MPGN（n=49）患者补体替代途径中的获得性异常（C3Nefs）和遗传异常（CFHCFI和MCP的基因突变）。这项队列研究最有趣的发现之一是，在超过一半的I型MPGN患者中发现了补体途径的异常：CFH突变（n=5）、CFl突变（n=3）和C3Nef活性阳性（n=18）o此外，I型MPGN患
11、者中C3Nef的出现频率与C3GN患者中的出现频率一样。对这些结果的一个可能的解释是，使用候选基因的方法发现的突变不一定与MPGN病变有关。或者由于免疫荧光染色水平仅仅微量的话，这些患者可能被误分类为I型MPGNo在单克隆球蛋白病背景下的一系列C3肾小球疾病的病例，提示恶性肿瘤是触发因素。而最初误诊为感染后肾小球肾炎的C3肾小球疾病和急性感染后肾小球肾炎患者中检测到C3Nefs的新病例报告，则认为感染是刺激因素。C3肾小球疾病的治疗和预后1预后目前，有关C3肾小球疾病的资料非常有限，无法将基因、自身抗体和补体功能筛查结果与疾病的预后或进展联系起来。随着确诊病例的增多，这些致病参数中的一些很可能
12、将被发现是疾病进展的生物标志物。然而，在小规模的病例研究中，最好的预测指标仍然是标准的临床参数，比如通过血清肌好或eGFR测定的肾功能不全程度，以及诊断时的蛋白尿水平。在一组DDD患者中，多因素分析中高龄也是终末期肾病（ESRD）的一项独立预测因子。有人认为C3GN患者可能比DDD患者具有更良性的病程，这表明补体激活的程度或性质与组织学差异相关。因此，对新诊断C3肾小球疾病患者的正式评估必须考虑到肾功能预后的传统预测因素。2治疗KDIGO肾小球肾炎最佳实践指南推荐使用免疫抑制剂治疗成人或儿童特发性I型MPGN伴肾病综合征和/或肾功能恶化的患者（尽管证据级别较低）。随着我们对不同C3肾小球疾病发
13、病机制和病程认识的提高，靶向于这些特异性致病因子的方法出现了。与特发性MPGN相比，C3肾小球疾病启动疾病特异性治疗的阈值可能要低得多。C3肾小球疾病的异质性可能解释了为什么迄今为止即使是靶向治疗也没有被证明对这些疾病普遍有益。目前只有通过血浆置换替换掉H因子这种方法被认为是一种恢复对补体替代途径活性控制的可能的治疗策略。在由于H因子缺陷导致的C3肾小球疾病患者中，也可能是在CFHR5肾病的病例中，补充H因子是有益的。对于这些患者，血浆置换可能是终生治疗。类似的治疗方法对一些有其他补体途径抑制蛋白（I因子和MCP）遗传缺陷的患者应该是有效的。然而，也有对血浆置换及其相关的H因子替换无应答的C3
14、肾小球疾病患者。这些患者可能有C3转化酶的突变，它对H因子的控制是抵抗的，因此需要特定的治疗来恢复C3转化酶的控制、损害C3转化酶的活性，或者清除循环中的C3分解产物。但是这些方法尚未研发出来。在有针对替代途径的抑制蛋白的获得性抗体的患者中，免疫抑制剂可能减少抗体的产生并导致活动性C3肾小球疾病的缓解。虽然有人建议在某些患者中采用这些有益的治疗措施，但这种治疗方法尚未得到正式研究。而且，在补体的病理生理学方面，理想的候选者和最合适的免疫抑制方案（如皮质类固醇、霉酚酸酯或利妥昔单抗）均未确定。Eculizumab是一种抗C5的人源化单克隆抗体，可防止MAC的产生，已被证明对治疗阵发性夜间血红蛋白
15、尿（PNH）和aHUS有效，而这两种疾病都与补体替代途径失调有关。这些发现提高了人们对其可能在C3肾小球疾病中同样有益的期望值。2012年发表的四篇病例报告证实了eculizumab治疗肾小球肾炎和补体级联异常的潜在有益作用，我们团队也报道了eculizumab治疗6例C3肾小球疾病为期1年的开放性研究结果。尽管认为对于大多数患者而言，DDD和C3GN都是进行性疾病，但数据显示，C3GN患者的预后略好于DDD患者，后者在诊断5年后约25%的患者发展为ESRD,诊断10年后约50%的患者发展为ESRDo一种可能的解释是DDD中的C3Nef阳性率远高于C3GN中的C3Nef阳性率。然而，到目前为止
16、，只研究过很少的患者，随着更多的患者被评估，预后特征和临床病程将在未来得到更好的定义。对于进展为ESRD的C3肾小球疾病患者，应考虑肾移植，尽管通常认为在DDD患者中，移植肾的复发率几乎是普遍的。由于C3GN是一个相对较新的诊断类别，缺乏移植的长期数据，但复发率可能至少与报道的特发性I型MPGN（某些病例系列报道中高达65%）一样高，移植物的存活率可能与报道的DDD5年50%相似。尝试过血浆置换，并且在一些报道中，被证明在治疗复发性疾病方面是有效的。在主要通过H因子功能缺陷介导的DDD或C3GN病例中是最可有可能成功的。在报道的10个接受eculizumab治疗的C3肾小球疾病患者中，有4名患
17、者出现疾病复发，并且对eculizumab治疗有反应。Eculizumab在aHUS治疗中的经验表明，病程持续时间是治疗反应的重要预测因素。如果在移植复发后立即开始eculizumab治疗或在移植后立即开始预防性治疗，那么这也适用于C3肾小球病。在过去40年中，肾脏病学家和病理学家一直在强调MPGN只是一种肾脏损伤的组织病理学形式，需要临床医生去找到潜在的损伤病因。随着对补体在MPGN发病机制中作用的进一步认识，将MPGN分为免疫球蛋白介导的疾病（由经典补体途径驱动）和非免疫球蛋白介导的疾病（由补体替代途径驱动），这种重新分类促进了临床诊断水平的提高。以DDD和C3GN为代表的C3肾小球疾病正
18、在越来越多的被诊断，并且仍需要针对性的治疗。希望通过对C3肾小球疾病发病机制的进一步了解将产生这种疾病特异性的治疗。MPGN病变新分类KDIGO2012MPGN（膜增生性肾小球肾炎）指南更新。MPGN不是一种疾病而是肾小球损伤的一种形态学改变。如何治疗MPGN?查找病因是关键。大多数情况MPGN病变肾脏组织学免疫荧光可见免疫球蛋白和/或补体沉积，由于免疫复合物（继发于感染/自身免疫性疾病）、单克隆免疫球蛋白和补体旁路途径失调引起。少数免疫复合物介导MPGN可能无法找到病因（目前技术手段充分评估），多见于儿童和年轻人而成年人很少见，即所谓“特发性”免疫复合物介导MPGN或病因不明的免疫复合物介导
19、MPGNo由于既往临床研究纳入的研究对象基于旧的、已弃用的MPGN电镜分类法（不是基于免疫荧光结合病理生物学分类法），因此不同MPGN病变的治疗，尚无足够高质量证据推荐。目前仅为观点级别以协助临床决策。命名问题肾小球肾炎（GN）MPGN病变是光镜下肾小球损伤的形态学异常，主要表现为肾小球内细胞数量增加和肾小球毛细血管壁弥漫性增厚。临床表现不特异，多表现为蛋白尿（常伴NS）、高血压、肾小球源性血尿和肾功能异常。低补体血症（C3和/或C4）常见。诸多非相关性疾病可表现为MPGN病变（FigUre1）。明确不同疾病的致病机制对管理至关重要。根据电镜下沉积物的位置，膜增生性病变历史分类：I型MPGN（
20、MPGNI）以内皮下和系膜区电子致密物沉积（免疫球蛋白和C3）为特征II型MPGN（MPGNII-致密物沉积病DDD）以基底膜内电子致密物沉积（补体）为特征IIl型MPGN以上皮下和内皮下致密物沉积为特征MPGN历史分类并非基于发病机制，是不同致病过程类似的组织学改变统称。随着对增生性样肾损伤发病机制的认识，基于病理生物学的新分类问世。新分类依赖于免疫荧光，沉积物主要为单克隆免疫球蛋白、多克隆免疫球蛋白和补体，或主要为补体。依据免疫荧光MPGN可大致分为免疫荧光阴性、补体优势和免疫球蛋白（伴或不伴补体）三类。MPGN伴免疫球蛋白阳性无论是否存在补体，都应评估感染、自身免疫性疾病和单克隆球蛋白病
21、。补体优势MPGN进一步分为C3/C4肾小球病，需评估补体旁路途径。Ig或C3缺乏提示TMA。MPGN病变意味着致病过程已存在一段时间，且与其他类型损伤如毛细血管内增生性GN、系膜增生性GN和新月体GN可能是同一过程的结果。因此,这类疾病最初光镜上看到的病变类型部分取决于肾活检时间（与疾病慢性化有关）。Figure 1 |膜增生性病变损伤的原因免疫球蛋白/免疫复合物介导感染引起抗原抗体免疫梵合物沉枳：病毒：丙型肝炎（包括HCV相关混合性冷球蛋白血症）、乙型肝炎细菌：感染性心内膜炎、感染性房室分流、内脏脓肿、麻风病、流行性脑脊髓膜炎原虫/其他感染：疟疾、血吸虫病、支原体、利什曼病、丝虫病、正荚膜
22、组织胞浆菌病自身免疫性疾病引起免疫复合物沉枳：SLR干燥综合征类风湿性关节炎混合性结缔组织病纤维样肾小球肾炎特发性无上述原因补体介导C3肾小球肾炎和C3DDD补体调节蛋白突变：CDH.CFLCFHR5补体因子突变：C3补体因子抗体：C3、C4和C5肾炎因子补体调节蛋白抗体：CFH、CFLCHBC4肾小球肾炎和C4DDD膜增生性病变无免疫梵合物或补体HUS/TTP修竟期抗磷脂抗体（抗心磷脂抗体）综合征POEMS综合征放射性肾炎骨髓移植相关肾病药物相关血栓性微血管病镰状细胞贫血和红细胞增多症纤维蛋白原异常血症和其他血栓前状态抗胰蛋白酶缺陷Figure 2 膜增生性病变的病理生理学MPGNHJWft
23、免疫复合物介导GN（ICGN）伴MPGN病变ICGN以多克隆免疫球蛋白和补体免疫复合物（IgAN除外）沉积为特征，典型病变由慢性抗原血症引起伴有或不伴循环免疫复合物。ICGN可表现为MPGN病变损伤或其他增生性肾小球病变。ICGN常见原因：感染：丙型肝炎和乙型肝炎病毒感染是ICGN最常见的病因，但细菌和原虫感染也可导致ICGN。自身免疫：ICGN可与某些自身免疫性疾病有关如SLE、干燥综合征和类风湿性关节炎。GN伴单克隆免疫球蛋白沉积单克隆免疫球蛋白病可见继发于单克隆免疫球蛋白沉积的肾损伤增生性改变。这些疾病很少见于明显的血液病如多发性骨髓瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症或B细胞淋巴瘤，
24、而最常发生于惰性克隆、浆细胞或淋巴细胞病，可归类为具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（MGRS）。肾损伤由单克隆免疫球蛋白直接沉积于肾小球沉积引起：免疫触须样肾小球病、I型和II型冷球蛋白血症GN及伴单克隆Ig沉积的增生性GN（PGNMID）o不幸的是，大约70%PGNMID无法检测到克隆。可通过电镜依据沉积物的分布和超微结构形态（即无定形或有序）区分每种类型。肾小球肾炎伴C3和C4优势沉积C3肾小球病（C3G）是一种罕见病，是以C3沉积（免疫荧光）为主的肾小球肾炎（增生性组织学病变，C3至少比其他任何免疫成份2个数量级）。C3G包括DDD和新命名的C3肾小球肾炎（C3GN）.DDD是电子致密嗜
25、钺物质沉积于基底膜内，但C3GN以低强度物质沉积于系膜区和毛细血管壁为特征。还应除外其他C3优势沉积的肾小球病变（如感染相关性GN）o如果光镜提示C3GN样改变、免疫荧光可见少量免疫球蛋白与C3沉积并存，应考虑可能存在遮蔽的单克隆免疫球蛋白沉积。链霉蛋白酶修复石蜡组织，免疫荧光可能发现肾小球沉积的单克隆Ig。C3G不总是MPGN病变，仅约50%出现低补体血症。C3G发病机制可能为补体旁路途径调控异常所致。近期又发现一种新的补体介导GN,以C4d沉积优势为特征，无或仅有少量C3或免疫球蛋白沉积，即C4肾小球病（C4G）,发病机制及原因不明。C3肾小球病的研究进展C3肾小球病是一类由于先天性遗传变
26、异及获得性自身抗体介导的补体旁路途径异常活化导致的罕见肾小球疾病。肾活检是诊断C3肾小球病的金标准。C3肾小球病主要包括致密物沉积病和C3肾小球肾炎两种类型。免疫荧光染色可见明显的补体C3沉积,可有少量或不伴有免疫球蛋白沉积是其最显著的病理特点。C3肾小球病的临床表现多样化，目前检测手段及治疗方案有限且预后不佳。该文将对近年来关于C3肾小球病的研究进展进行综述，以提高临床医师对C3肾小球病的重视，采取针对性的个体化治疗。补体系统对机体的特异性及非特异性免疫具有重要的调节作用，而肾脏是补体介导损伤的重要靶器官1。C3肾小球病是近些年被逐渐认识的一类与补体旁路途径调节异常相关的肾小球疾病。来自肾脏
27、疾病、补体研究及肾脏病理等多领域的专家们将C3肾小球病统一定义为：以补体C3沉积为主(肾脏病理组织免疫荧光检查中C3免疫荧光强度较其他免疫球蛋白荧光强度2+),无补体经典途径活化成分补体C4和CIq沉积，伴或不伴有免疫球蛋白沉积，并除外单纯C3沉积的感染后肾炎的肾小球疾病2。目前对C3肾小球病的认识尚不充分，且相关研究多为病例报道及回顾性的小规模临床研究。本文将围绕C3肾小球病的病理分类、临床表现、发病机制、诊断、治疗及预后进行综述。1病理分类与临床表现C3肾小球病是一种新认识的罕见病，无明显性别差异，可以发生在任何年龄段，儿童发病率高于成年人。C3肾小球病占儿童肾病综合征的3%5%30美国C
28、3肾小球病的发病率为(13)/1OO万4,5,其中白种人较多6。而欧洲的发病率相对偏低，约为(0.2l)100万。2013年C3肾小球病专家共识中指出：根据电镜下电子致密物沉积特点可将C3肾小球病分为致密物沉积病(densedepositdisease,DDD)和C3肾小球肾炎为3glomerulonephritis,C3GN)20C3GN发病率是DDD的23倍。DDD好发于儿童及青少年，而C3GN以成年人更为多见8。一项研究发现，DDD在亚洲患者中更为普遍，而C3GN多见于西班牙裔患者9。DDD患者特征性病理改变为电镜下肾小球基底膜致密层可见质地均匀飘带状强嗜钺性电子致密物沉积10。光镜下最
29、常见的病理表现为膜增生性肾小球肾炎，其次是系膜增生性肾小球肾炎、弥漫性毛细血管内增生性肾小球肾炎和弥漫性硬化性肾小球肾炎，也可有新月体的形成。光镜形态学的特征性病变是肾小球基底膜HE染色嗜伊红性增强、PAS染色阳性明显增强、Masson染色嗜复红性增强。免疫荧光下可见C3沿肾小球基底膜呈短线状或绸带状沉积，在系膜区，C3的沉积则呈粗颗粒状和(或)散在性分布,在鲍曼囊壁和肾小管基底膜中也可以发现类似的致密物沉积11,121。G3GN电子致密物主要沉积在系膜区和内皮下，部分沉积于上皮侧，极少数情况下可见肾小球基底膜内电子致密物,但不似DDD样均匀一致的电子致密物,而是更加分散、更不规则。光镜形态学
30、改变多样化，以膜增生性肾小球肾炎-HI型多见，也可表现为系膜增生性肾小球肾炎、轻微病变、弥漫增生性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎或肾小球硬化。免疫荧光下可见C3呈颗粒状或团块状沉积于系膜区2,10,11,12。C3肾小球病是一种高度异质性的疾病，可有不同程度的蛋白尿伴或不伴有血尿、水肿、高血压和肾功能减退等，可表现为肾病综合征、肾炎综合征、单纯肉眼血尿、镜下血尿伴非肾病范围蛋白尿、单纯蛋白尿，也可发生无菌性脓尿。其中肾病综合征是最常见的肾脏表现。与DDD相比，C3GN中肾病综合征的发生率较高9。49.4%75%的患者血清补体C3水平下降，而血清补体C4水平一般正常，其中DDD患者低补体C3血症
31、更为多见3。与成人相比，儿童C3肾小球病的高血压、肾病综合征及低补体C3血症更为常见，病理上系膜增生、新月体及肾小管间质纤维化程度较低3。C3GN的临床表现及病理特征与急性链球菌感染后肾小球肾炎具有相似性。急性链球菌感染后肾小球肾炎与短暂存在的C3肾炎因子(C3nephriticfactor,C3Nef)引起的补体旁路途径失调有关13。其临床病程常呈自限性和可逆性，补体C3水平多在812周内恢复，预后较好。如果肾功能进行性下降，低补体C3血症和(或)肾病范围内蛋白尿持续时间12周，甚至进展为终末期肾脏病(end-stagerenaldisease,ESRD)的患者，应重复进行肾活检，警惕C3肾
32、小球病。此外，C3肾小球病与单克隆免疫球蛋白病有关。单克隆免疫球蛋白疾病相关的C3肾小球病，其肾脏病理主要表现为肾小球膜增生样病变，目前其具体机制尚不明确。研究发现单克隆免疫球蛋白部分结构可能与补体调节蛋白相结合，或作为C3Nef,或补体因子H(complementfactorH,CFH)、补体因子B(ComPIementfactorB,CFB)的自身抗体从而干扰补体旁路途径14,15。最常见的单克隆免疫球蛋白是IgG,偶见单克隆IgM或IgA7.C3肾小球病的肾外表现多见于DDD患者，主要表现为视网膜黄斑变性，早期对视敏度和视野影响不大，随着病程延长，患者可出现视力下降，但视网膜黄斑变性的程
33、度与肾脏病变活动相关性不大16。另一种肾外表现为获得性部分脂肪营养不良，其特征为脂肪组织减少，主要影响面部、上肢和躯干，是由C3Nef触发的补体介导的脂肪细胞溶解引起的口力。2发病机制补体旁路途径的过度激活或调节异常导致补体活化成分及降解产物在肾脏沉积引起肾组织损伤是C3肾小球病的主要发病机制，可由先天遗传性和后天获得性因素所致。先天遗传因素主要包括补体旁路途径的固有成分及编码补体调节蛋白的基因异常。C3肾小球病是一种复杂的补体介导的多基因疾病。基因检测结果显示约25%的C3肾小球病患者存在补体相关基因的变异1,9,18。C3、CD46、补体因子I(complementfactorI,CFI)
34、、补体因子H相关蛋白(COmPlementfactorH-relatedprotein,CFHR)、CFH和CFB基因变异最常见8,19,20。家族性C3肾小球病多表现为C3GNo这类患者的基因变异多为CFH的基因重排，进而产生CFHR的融合基因，其中编码CFHR5的基因突变最为常见。这些基因被转录并翻译成新的CFHR融合蛋白，这些融合蛋白添加了两个氨基末端SCR结构域，产生二聚化结构域，形成新的CFHR复合物。这些复合物与糖萼结合并作为CFH的竞争性抑制剂，与细胞膜表面的C3b结合，抑制C3裂解酶活性，导致补体旁路途径持续活化21。后天获得性因素主要是指患者体内存在自身抗体可阻止补体旁路途径
35、调节蛋白的活化或直接激活补体旁路途径而导致旁路途径持续活化。C3Nef是最常见的自身抗体，存在于45%80%的C3肾小球病患者中2(),221。C3Nef分为两种：备解素非依赖型，主要通过延长C3转化酶的半衰期，导致补体旁路持续激活，多见于DDD患者，阳性率约为70%80%,而C3GN患者中C3Nef的阳性率约为40%50%20,23;(2)备解素依赖型，通过激活C5转化酶调控补体途径，因此也被称为C5肾炎因子(C5nephriticfactor,C5Nef)o研究发现，与DDD相比，间接反映C5转化酶活性的可溶性的C5b-9(solubleC5b-9,sC5b-9)水平在C3GN患者中的增加
36、更为显著，并且C3GN患者的备解素水平低于DDD患者24,这表明C3GN中C5转化酶的产生高于DDD,C5Nef在C3GN患者中更常见。而C4肾炎因子（C4nephriticfactor,C4Nef）抗CFH抗体及抗CFB抗体较为少见。C3肾小球的发病机制存在多样性，目前研究尚不充分，部分患者可同时存在遗传性变异和后天获得性自身抗体，在遗传异常的基础上，获得性自身免疫异常导致补体旁路途径持续异常活化。不同临床和病理表型的发病机制也存在差异性，这可能与C3沉积在肾脏的不同部位及是否形成C5a、膜攻击复合物等有关120o3诊断肾活检是诊断C3肾小球病的金标准。目前公认的诊断标准是：（1）免疫荧光补
37、体C3阳性，强度较其他免疫球蛋白（如IgA、IgG、IgM）强度2+;（2）补体C4及Clq阴性；（3）电镜在内皮下和（或）系膜区可见电子致密物沉积；（4）通过随访排除单纯C3沉积感染后肾小球肾炎。作为补体调节异常性疾病，临床上不仅要全面评估患者的临床及肾脏病理表现，还应对C3肾小球病患者进行补体成分及基因学检测。检测内容主要包括：（1）补体途径活性测定：如总补体溶血活性（CH50）、补体旁路途径活性（AP50）以及CFH的功能；（2）补体成分及调节蛋白检测12,25：如C3、C4、C5、CD46、CFkCFHCFB及备解素；（3）补体活性标记物的检测（各补体因子的裂解产物）25：如C3d、C
38、女、Bb、sC5b-9C3bBbPC5a；（4）补体成分的自身抗体检测22,25：如C3Nef、C4NefC5Nef抗CFH抗体、抗CFB抗体、抗C3b抗体；（5）.因检测18,19,26：如C3、CD46CFkCFHCFBCFHRl-5、血栓调节蛋白、二酰甘油激酶8。在临床工作中，补体检测仍具有一定的局限性。首先，正常的循环补体成分并不能排除C3肾小球病。其次，补体系统自身抗体的临床致病性并未得到充分证实，部分患者可出现多种自身抗体阳性。4治疗关于C3肾小球病的最佳治疗方案尚不明确。其治疗原则是减少蛋白尿，延缓肾功能进展。目前治疗方案主要包括以下几个方面。2.1 对症支持治疗对于肾功能正常且
39、24h尿蛋白0.5g的患者，建议低盐饮食，控制血压、血脂。肾素血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂是控制血压、蛋白尿的一线用药。然而，有研究指出肾素-血管紧张素转换酶抑制剂在C3肾小球病患者中的使用并不合理，因为患者体内的肾素水平会继发性升高，发现肾素可以将C3分子裂解为C3a和C3b,从而促进补体旁路途径的激活8。而使用阿利吉仑（直接肾素抑制剂）可导致补体活化显著降低27。但目前尚缺乏大规模、前瞻性研究的证据支持。2.2 免疫抑制剂适用于经保守治疗后，肾功能持续进展且蛋白尿无缓解的中重度患者。吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil,MMF）除具有抗增殖特性外，还能以非
40、特异性方式减少肾小球微环境中的炎症，并改善肾脏预后。泼尼松联合MMF治疗的安全性和耐受性较好，是目前治疗C3肾小球病的常规方案8。推荐治疗方案如下：口服醋酸泼尼松片0.5lmg（kgd）,持续12周，然后在34个月内缓慢减量；口服MMF1000-2000mgd,该药物通常使用1224个月，最佳持续时间尚未明确。有研究发现MMF治疗有效者，在停用MMF后疾病复发的风险高达38%50%l引。多数研究支持中度患者（经保守治疗后24h尿蛋白仍有0.5-2g,肾脏病理存在中度炎症，或近期血肌酢升高者），应加用MMF和泼尼松。对于重度患者（24h尿蛋白2g,肾活检提示重度炎症，或进行性肾功能不全），除了泼
41、尼松联合MMF,应给予甲泼尼龙城珀酸钠冲击或间断环磷酰胺冲击治疗，并建议补体靶向治疗25,28。当存在单克隆免疫球蛋白病时，无血液学显著活动证据者无需积极治疗，而对于存在浆细胞异常增生或具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病，需要化疗或免疫抑制治疗以达到血液学反应，提高肾脏存活率10。2.3 血浆疗法目前尚缺乏支持在C3肾小球病患者中使用血浆疗法（包括血浆置换、血浆输注）的确凿证据。部分小规模的病例报道发现，当存在补体调节蛋白基因的异常（如CFH突变），或C3Nef阳性者，血浆疗法可改善肾脏预后29。2.4 补体靶向疗法抗CD20单抗（利妥昔单抗）可用于C3Nef阳性的患者。依库珠单抗是抗补体C5单
42、克隆抗体，防止C5裂解为C5a和C5b,从而阻断膜攻击复合物的形成，减少细胞溶解。但尚无大样本及长期预后研究证据支持依库珠单抗在C3肾小球病中的有效性。当肾活检提示急性增殖性病变（如新月体形成和毛细血管内增殖），轻度间质纤维化，临床上存在肾功能及蛋白尿进展，以及合并高水平的血清膜攻击复合物的患者建议使用依库珠单抗。但是sC5b-9水平并不能作为评判依库珠单抗是否有效的标准1引。备解素促进C3b与B因子结合，并为C3转化酶在细胞表面的组装提供焦点。理论上备解素抑制剂会改善C3肾小球病的预后。然而，在CFH缺陷的小鼠实验中，从遗传及药理学方面阻断备解素，可导致C3肾小球病恶化30,31。目前，针对
43、补体级联反应早期成分的新型抑制剂正在临床试验中，比如口服的C5aRl抑制剂avacopan、口服的D因子抑制剂ACHO14447口服的CFB抑制剂LPNO23、皮下用药的聚乙二醇化的C3抑制剂APL2以及皮下给药的C3抑制剂AMY101ll0,25o2.5 肾移植肾移植可用于治疗C3肾小球病，但移植后疾病容易复发，或者出现移植物失功。研究报道C3肾小球病患者肾移植后，其疾病复发率高达60%86%l引。与疾病复发相关的因素包括移植时低C3水平、肾活检中新月体形成、合并存在快速进展的疾病、存在单克隆免疫球蛋白血症、活体供体和抢先移植32。因此建议慎重选择肾移植，移植前需进行详细的补体相关检测。研窕
44、发现移植后复发的患者，其肾脏病理主要表现为以炎症为特征的系膜增生性肾小球肾炎，因此肾移植后应考虑给予免疫抑制剂及补体靶向治疗11。5预后超过70%的患儿和30%50%的成人将在确诊后的10年内进展为ESRDl10。一般认为C3GN的预后较DDD好33,34。另有研究发现虽然C3GN患者肾脏病理组织活动性评分更高，DDD患者的慢性化程度更高，但两者进展为ESRD的风险并无统计学差异35。发病年龄16岁34、合并高血压、蛋白尿3g/24h、低血清白蛋白血症、eGFR下降、低血清C3水平、高血清sC5b-9水平、C3Nef阳性、肾活检新月体形成、肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化的严重程度是进展为E
45、SRD的高危因素10,18,36。6总结C3肾小球病的临床表现具有高度异质性，确诊依赖于肾活检。高度怀疑C3肾小球病时，临床医师不仅要全面评估临床表现及病理改变，还需对补体成分及突变基因进行综合分析，为选择合理的治疗方案提供重要参考依据。目前C3肾小球病的治疗方法多结合发病机制及个体治疗的经验，缺乏针对性及有效性，其长期预后不佳。期待通过更多大样本多中心的前瞻性研究早日实现C3肾小球病患者的“精准诊疗”，以控制疾病进展。参考文献1熊实秋，王英，赵明一，等.补体参与肾小球肾炎的发病机制J国际儿科学杂志，2021,48(4):244-248.DOl：10.3760/cma.j.issn.1673-
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