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1、1指南制定背景妊娠滋养细胞疾病(gestationaltrophoblasticdisease,GTD)是一组以滋养细胞组织异常增生为特征的异质性疾病，其中部分性葡萄胎(Partialhydatidiformmole,PHM)和完全性葡萄胎(COmPIetehydatidiformmole,CHM)为癌前病变，侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部彳立滋养细胞肿瘤(PlaCental-SitetroPhObIaStiCtumour,PSTT)及上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioidtrophoblastictumour,ETT)属于恶性病变。恶性滋养细胞疾病也统称为妊娠滋养细胞肿瘤(gestati
2、onaltrophoblasticneoplasia,GTN)o葡萄胎(hydatidiformmole,HM)是GTD中最常见的类型,世界各地HM的发病率不同，欧洲的发病率为每1000次妊娠中0.53次。在欧洲，当某种疾病的发病率在2000人中VI例时，即被定义为罕见病。GTD和GTN的发病率符合这个标准，所以被认为是罕见病。相对于常见病，罕见病患者的管理更加复杂，要面临更多的挑战。这些患者数量较少，零散地分布在各个国家。目前，存在的问题是治疗方案缺乏循证医学证据以及临床专业人士有限，而国际合作和形成交流网络对解决这些问题至关重要。最近欧洲已经迈出了第一步，着手建立罕见疾病国际专家网络。欧洲
3、罕见成人癌症网络(theEuropeanRareAdultCancerNetwork,EURACAN)成立于2017年，其作用是帮助不同国家的专业人士分享知识和经验并举办国际多学科肿瘤论坛。关于滋养细胞疾病的欧洲专家网络此前已经建立。2010年成立的EOTTD致力于汇集来自欧洲许多国家GTD领域的专家和研究人员的临床知识和研究，对GTD的诊断、治疗、随访和研究进行优化。EOTTD的一个目的就是形成欧洲GTD和GTN的统一临床实践指南。由于GTD及GTN罕见，基于最佳治疗和随访的随机对照试验证据较少；加上欧洲各卫生保健中心和组织方面的差异，造成了治疗方案的巨大差异，可能会影响疾病的结局。为了协调
4、和优化欧洲GTD患者的管理，EOTTD的临床工作组制定了新的指南，包括最佳实践建议和在欧洲所有地方都适用的最低需求建议。尽管一些资金投入不充足的发展中国家也在应用这些指南，但这些建议主要针对卫生资源丰富的地区。2指南制定方法临床工作组于2010年在法国里昂成立，其目标之一是制定一个适用于所有欧洲国家的实践指南。来自各国的EoTTD成员参加了多次研讨会，最终在2018年5月完成指南定稿。每次研讨会均全员参与讨论，有不同意见的地方通过投票解决。当实践中存在差异导致无法统一方案时，就可用涵盖了这些差异的最低标准来解决。例如，如果化疗后hCG监测频率在各个中心之间有很大差异，某些中心每周监测1次而其他
5、中心每个月1次，指南则可能单纯建议进行人绒毛膜促性腺激素(hCG)随访监测是必须的，但监测频率应根据当地GTD中心的建议进行。临床指南是根据专家共识和可获得的己发表的证据制定而成。为便于临床使用，创建了流程图。在以后的每次会议中，均由参会者对最近的流程图进行回顾和更新，最终形成意见一致的最新版的流程图。本指南制定了最低标准和最佳实践方案。3指南制定结果鉴于对化疗耐药性和GTN治疗后复发缺乏统一的定义,EOTTD临床工作组在2016年5月的临床指南工作会议上致力于解决这一问题，最终达成共识。以下情况定义为复发：(1)治疗(包括巩固治疗)结束且hCG水平正常后再次升高。(2)hCG水平连续测定2次
6、(至少间隔1周)均高于GTD中心的参考值。(3)患者应该定期复查(除非证实妊娠)。低危疾病甲氨蝶吟(MTX)耐药包括以下情况：（1）原发耐药：在最初治疗2个疗程后，如hCG水平上升，则需更换方案；如hCG水平处于平台（变化V10%）,则继续用第3疗程，若仍处于平台，则更换方案。（2）继发耐药：初始治疗有反应，但之后hCG水平处于平台（变化V10%）超过2个疗程（4周）或上升至少超过2周。诊断患者耐药时,应考虑排除导致hCG持续性低水平升高的其他原因。此外，经过几次会议提出了以下最低标准：（1）葡萄胎的诊断路径。（2）葡萄胎到GTN的诊断路径。（3）葡萄胎后GTN的评估/分期。（4）葡萄胎后GT
7、N的治疗。（5）低危型GTN的治疗。（6）低危型GTN的随访。（7）高危型GTN的治疗。（8）超高危型GTN的治疗。（9）高危型及超高危型GTN的随访。（10）PSTT及ETT的诊断。（11）PSTT及ETT的治疗。（12）PSTT及ETT的随访。（13）持续低水平升高的hCGo3.1 葡萄胎的诊断路径3.1.1 最低标准当多普勒超声检测怀疑葡萄胎时，必须行hCG检测和血型筛查，建议及时在超声引导下行清宫术。为预防术中大出血，术前应备血。虽然并未证实超声引导下清宫可减少残留和穿孔率，但却被普遍接受且与文献报道的GTD治疗一致。葡萄胎应通过组织学确诊，使用或不用辅助技术，如基因分型和p57kip
8、2染色。3.1.2 最佳策略如果怀疑有转移，需行影像学检查。如有必要，条件允许时也可以考虑做遗传学分析。对于血型为Rh阴性的患者，应考虑给予抗D免疫球蛋白。见图Io最低标准选择最佳策略图1葡萄胎的诊断流程3.2 葡萄胎到GTN的诊断路径3.2.1 最低标准GTD组织排出后必须要做病理组织学检查，在确诊为部分性或完全性葡萄胎后，要开始以至少每2周1次的频率进行hCG随访。对于部分性葡萄胎，一旦hCG正常后即可终止随访，不需要延长随访时间；而完全性葡萄胎hCG正常后再升高的风险较PM高，因此建议随访到6个月o目前，几个欧洲国家（包括比利时、法国、爱尔兰、荷兰、挪威、瑞典、丹麦和英国）都建立了GTD
9、中心，可以为患者提供专业的建议，且所有新诊断的患者都分别在各自的GTD中心进行登记。包括德国、波兰、葡萄牙、西班牙和意大利在内的其他欧洲国家目前正在建设GTD中心。尽管患者可以在当地的诊疗中心进行随访，然而在GTD中心对这些病例进行讨论和登记并遵从GTD中心的建议对于防止发生不必要的并发症和死亡是必要的。根据FIGO标准，每周测定1次hCG,如3周都处于平台或2周都上升，则建议转诊到GTD中心。在诊断GTN之后，要进行FIGo评分和分期。3.2.2 最佳策略研究表明，病理学专家复审GTD病理后，有26%的病理诊断发生改变。因此，GTD专家应当考虑得到病理学专家的复审意见并参考这一结果。hCG应
10、该在GTD中心建议的平台或GTD中心进行监测。对于低危型GTN,一项前瞻性研究表明，二次刮宫术可治愈40%的患者，而回顾性研究则显示其治愈效果为9%80%。因此，应当与患者讨论此种治疗方法。见图2。最低标准最佳策略图2葡萄胎到GTN的诊断流程3.3 葡萄胎后GTN的评估/分期3.3.1 最低标准对于可能有转移的患者，应用超声、胸部X线和CT对其病情进行紧急的回顾和评价，以确定FlGo评分和分期。根据FIGO2000年评分标准，胸部X线用来计算转移灶的数量，当肺有转移时应行脑部MRl检查。3.3.2 最佳策略患者应紧急转诊到GTD中心，在开始治疗前应进行影像学检查和hCG检测，可以考虑做盆腔MR
11、I检查。与常规的影像学检查相比，分期中定期应用PET-CT并不能提供额外的信息，所以不推荐常规行PET-CT检查。见图3。最低标准最佳策略图3葡萄胎后GTN的评估/分期流程3.4 葡萄胎后GTN的治疗3.4.1 最低标准鉴于GTN的治疗方案不止一种，因此，在开始治疗之前，所有患者都应经GTD诊疗中心讨论。低危型GTN患者（FIGO预后评分06分）单药化疗常有效；高危型GTN患者（FlGO预后评分712分）需要多药联合化疗；超高危型患者则一定要转诊至GTD中心。3.4.2 最佳策略低危型和高危型GTN患者的初始治疗可以在GTD中心开始，后续的治疗也应当在GTD中心的指导下进行，但如有可能，可在当
12、地医疗机构进行治疗。由于GTD中心对罕见的超高危型GTN患者治疗的经验较多，因此，这部分患者需在GTD中心进行治疗，可考虑先予以低剂量诱导化疗以避免因出血或代谢性并发症而导致的早期死亡。见图4。最低标准最佳策略图4葡萄胎后GTN的治疗流程1.1.1 最低标准尽管有高达23%43%的患者由于毒性和(或)耐药需要更改化疗方案，但在欧洲MTX依然是应用最广泛的药物。在治疗期间，应至少每2周测1次hCG。监测的目的是为了发现并评估是否有MTX耐药，标准参照前述。发生MTX耐药者，应当改为放线菌素D(hCG1000U/L)或EMA/CO(hCG1000U/L)或GTD中心建议的其他多药联合方案。对于那些
13、组织学诊断为绒毛膜癌且hCG下降的患者，可以等待其自然缓解，不建议立即开始治疗。1.1.2 最佳策略低危型GTN患者经GTD中心会诊后，可将放线菌素D作为MTX的替代方案用于治疗。对于低危型患者，有研究表明行子宫切除术治愈率可达82%。因此，应当与已完成生育的患者讨论这一治疗方案。对于发生MTX耐药的患者,GTD中心建议重新进行影像学评估并更换化疗方案。见图5。最低标准最佳策略图5低危型GTN的治疗流程3.6 低危型GTN的随访3.6.1 最低标准不同试剂的hCG正常值不同，需依照当地实验室所采用的试剂来设定正常参考值。一旦hCG水平降至正常，则按照当地GTD中心的建议，至少要进行时长为4周的
14、巩固治疗。在随访过程中，hCG的监测频率和时长由当地GTD中心来定。复发根据前述的标准诊断。通常建议患者在hCG正常后1年内采取避孕措施，但是各GTD中心的建议可能不同。3.6.2 最佳策略hCG水平正常后，对先前已知的转移部位进行影像学检查，作为后续随访的基线资料。对于那些治疗后影像学异常而hCG正常的患者不建议继续治疗，因为hCG是反映肿瘤活动的可靠指标。在随后的每次妊娠结束后6周行hCG检查，并考虑将胎盘组织送病理检查。见图6。最低标准最佳策略至少4周巩固化疗（2个疗程）hCG正常后考虑重新行影像学评估先前的转移部位作为基线,待后续复发时作对比根据GTD中心标准.化疗后48周hCG监测对
15、于那些治疗后残留影像学异常而hCG正常的患者不建议继续治疗，只需监测hCCGTD中心建议避孕1年在随后每次妊娠结束6周后都应监测hCG在每次妊娠后都应考虑行胎盘组织病理检杳图6低危型GTN的随访流程3.7 高危型GTN的治疗3.7.1 最低标准对继发于任何类型妊娠的可疑高危型GTN患者，都应该进行充分的影像学检查，包括胸部和腹部CT,必要时要做盆腔及脑部增强MRL并根据FIGO标准进行评分。对于FIGO评分为712分的高危型GTN患者，给予EMA/C0方案治疗。hCG水平正常后，根据GTD中心的建议应接受时长为48周的巩固治疗。3.7.2 最佳策略高危型GTN患者应转诊至GTD中心进行治疗。对
16、于发生肝转移的患者，应该考虑使用EP/EMA方案（此方案省掉了EMA第2天的化疗药以减少骨髓毒性）以减少迟发性耐药性疾病的风险。对于有脑转移、肝转移、晚期肺部疾病、其他原因导致出血或代谢性合并症高风险的患者，为改善患者结局，可考虑在初始化疗前给予低剂量EP方案诱导化疗。见图7。最低标准最佳策略3.8 超高危型GTN的治疗3.8.1 最低标准超高危型GTN患者应立即转诊至GTD中心。若近期未做过影像学检查应完善检查(增强胸部及腹部CT.盆腔及脑部MRDo应根据临床情况考虑先给予低剂量的EP方案诱导化疗13周期，然后再行EP/EMA或EMA/C0方案化疗。hCG水平正常后，根据当地GTD中心的建议
17、，接受时长为8周的巩固化疗。3.8.2 最佳策略对于有脑实质或脑膜转移的患者，低剂量EP方案诱导化疗后，予以EMA和CO每周交替使用，EMA中的MTX剂量增加至lgm2(EMA-CNS)o根据当地GTD中心建议，可考虑给予CO方案时联合鞘内注射MTXo对于有肝转移伴或不伴脑转移的患者，推荐每周1次EP与EMA交替(EP/EMA方案)使用的方案。对于同时有肝转移和脑转移患者，EP/EMA方案中的EMA部分应按照EMA-CNS给药，但是EP/EMA中的EMA省掉了的第2天的依托泊昔和放线菌素D。在使用EMA/CO或EP/EMA方案化疗期间，应每周使用粒细胞集落刺激因子(granulocytecol
18、onystimulatingfactor,G-CSF)支持以免出现治疗延迟。见图8。最低标准最佳策略1)证据不确定，中国常用图8超高危型GTN的治疗流程3.9 高危及超高危型GTN的随访3.9.1 最低标准患者应在巩固治疗结束后48周进行随访,必须行hCG监测，应避孕至少1年。3.9.2 最佳策略hCG水平正常后，至少每周监测1次，共6周；之后每月1次，连续12个月；然后降低监测频率。目前的证据表明，治疗结束7年后再复发非常罕见，因此，建议至少随访5年。治疗后全身影像学检查可作为任何残留病灶或变化的基线水平，当出现疾病复发时，有助于新的影像学检查定位活动性病灶。若在治疗后仍有可见病灶且怀疑存在
19、活动性肿瘤组织，则可以考虑切除最大的残余病灶以确保不存在活动性肿瘤组织。高危型GTN患者hCG水平正常后1年内复发率高达86.4%,强烈建议患者在治疗结束后至少避孕1年，可采取任何形式的避孕措施。对于有生育要求的高龄患者，1年后可以考虑尽快备孕。化疗后1年内应避免过度的紫外线暴露，以预防化疗后紫外线引起的皮肤毒性。为获取更多关于超高危型GTN的信息，这些患者可在ISSTD数据库进行登记()o见图9。最低标准最佳策略图9高危及超高危型GTN的随访流程3.10 PSTT及ETT的诊断3.10.1 最低标准若影像学上可见大块病灶而hCG水平却相对较低时，应怀疑是PSTT或ETT。组织学诊断是必须的，
20、应活检或切除整个原发灶或转移灶行病理组织学检查。PSTT及ETT患者应行CT和MRI检查，根据FlGO2000年分期系统进行分期，但评分系统不适用于这些患者。3.10.2 最佳策略PSTT或ETT一旦确诊，应联系GTD中心。组织病理学应由病理学专家复审确认。此外，这些患者的资料可以在ISSTD国际数据库中登记注册O。见图IOo最低标准最佳策略图10PSTT及ETT的诊断流程3.11 PSTT及ETT的治疗3.11.1 最低标准距末次妊娠的时间间隔用于指导治疗方案。对于I期患者，时间间隔V48个月，建议行子宫切除术，术后监测随访；时间间隔248个月者，因较长的时间间隔对患者的无复发生存期有不良影
21、响，建议行子宫切除后给予含钳方案辅助化疗，甚至可考虑使用大剂量化疗或帕姆单抗治疗。对于11期和m期患者，时间间隔V48个月，建议行子宫切除术后给予含钳的联合化疗（如EP/EMA）,并建议在化疗后切除任何可见的残留病灶。时间间隔为248个月或IV期患者（不考虑间隔时间），除以上治疗外，也可考虑予以大剂量化疗或帕姆单抗治疗，但是对于这部分患者，手术与化疗的先后顺序尚无定论。3.11.2 最佳策略为了获得最佳的治疗效果，必须要保证手术切缘阴性。因此，需在GTD中心由专家行根治性子宫切除术或扩大根治性子宫切除术。另外，为了达到分期和减瘤的目的,对于怀疑有淋巴结转移者应当行淋巴结切除术。对于早期患者，可
22、行腹腔镜手术，但应避免使用分碎器，以免破坏手术切缘影响组织病理学分析以及可能导致肿瘤播散种植。对于I期且与成因性妊娠间隔V48个月的患者，若有强烈保留生育功能的愿望，可以考虑采用试验性方案，可能包括子宫肿瘤病灶切除和（或）化疗。但需要向患者明确告知，这些并非标准的治疗方案，可能会带来额外风险。遗传学检测有助于证实妊娠的起源，从而明确PSTT或ETT来源于哪个前次妊娠。见图11。最低标准最佳策略 IflWJ距上次妊娠间隔V48个月: 子宫切除+监测随访距上次妊娠间隔2 48个月：子宫切除+含柏方案化疗（如EP/EMA ） +监测随访大剂量化疗或其他试验性疗法距上次妊娠间隔V 48个月： 子宫切除
23、+含钠方案化疗（如 EPZEMA ）+切除化疗后任何可见的残留病灶+监测1随访距上次妊娠间隔2 48个月： 子宫切除+含钠方案化疗（如 EIVEMA ） +切除化疗后任何可见的 残留病灶+监测随访大剂量化疗或其他试验性疗法 考虑输卵管切除（保证 阴性手术切缘） 根据局部肿瘤情况行根 治性子宫切除 选择性应用腹腔镜手术 应当切除可疑淋巴结 遗传学检测证实妊娠起 源,确定成因性妊娠 晚期患者治疗的顺序可 以不同IV期保留生育功能的手术是党 居性方案,不是标准治疗距上次妊娠间隔V48个月或248个月：子宫切除+含旬方案化疗（如EP/EMA）+切除化疗后任何可见的残留病灶+监测随访大剂量化疗或其他试验
24、性疗法图11PSTT及ETT的治疗流程3.12 PSTT及ETT的随访3.12.1 最低标准若患者就诊时hCG仅轻微升高或正常，则仅依据该标志物来监测疾病复发不可靠，此时应考虑行影像学随访。但若就诊时hCG明显升高，则行hCG监测有价值。3.12.2 最佳策略遗憾的是，没有证据支持最佳的随访计划。本指南建议hCG水平正常后，至少每周检测1次，共6周；再改为至少每月1次，共12个月；然后降低检测频率，至少随访10年。影像学随访应根据当地GTD中心的建议执行。3.13 持续低水平升高的hCG有时，会碰到持续低水平升高的hCG,这是一个棘手的问题。以下是可能的鉴别诊断：（1）非妊娠性肿瘤（生殖细胞、
25、上皮性或其他肿瘤）。（2）GTD或正常妊娠失败。（3）绝经期垂体hCG的释放。（4）家族性或非家族性hCG升高。（5）因健身而给予注射hCG。（6）假阳性：人抗鼠抗体、人抗兔抗体。解决鉴别诊断这一问题的必要步骤如下：（1）同时检测尿和血清hCG以排除假阳性。（2）将hCG样本送至转诊中心用多种hCG试剂盒检测以排除假阳性。（3）排除妊娠。（4）行增强CT（胸/腹部）或MRI（盆腔/脑部，包括垂体）以排除非妊娠性分泌hCG的肿瘤（生殖细胞、上皮性或其他肿瘤）。（5）针对绝经和排卵的激素分析。（6）连续的超声卵巢排卵监测。（7）口服避孕药试验会抑制由于绝经或化疗诱导的绝经导致的垂体释放的hCGo见
26、图120最佳策略最低标准治疗结束后决有证据支持;患者就诊时hCG 正常或仅轻微升 高，GTD中心建 议行影像学随访患者就诊时hC（； 明显升高，GTD中 心建议行hCG监 测土影像学随访提供最佳随访计 划本指南建议 hCG正常后,每 周检测1次，连 续6周；再改为 至少每月1次. 连续12个月，然后降低检测频率.避姑者少10年J图12PSTT及ETT的随访流程4关于以上推荐的小结和讨论本文描述了关于GTD和GTN转诊和治疗的基于共识的指南，这是EOTTD在欧洲形成GTD和GTN诊治统一性临床指南的第一步。最近，对EOTTD各国的调查问卷结果显示，对于GTD和GTN的定义和临床实践的共识有限，大
27、多数国家采用本国或当地医院的指南。这一现象并不奇怪，因为欧洲各国之间的医疗保健体系存在差异。本指南通过制定适用于各成员国的最低标准，以期能实现对欧洲所有滋养细胞疾病女性患者的最低标准化管理。由于许多国家参与制定了这些基于共识的指南，因此，将指南付诸实践的可能性也会增加。值得注意的是，关于化疗耐药及复发的定义，目前无一致性意见。对于这些定义不同的解释可能会导致难治性或复发性GTN患者开始治疗的时间点不同，继而影响患者结局，并且使各临床研究之间的对比复杂化。尽管在欧洲各国之间，甚至在同一国家的不同中心之间，治疗方案差别甚大，但专家组还是在许多问题上达成了共识。普遍认为，负责罕见病的医学专家应该要有
28、丰富的学识和高质量的医疗服务。这就是为什么欧洲参考网络得到了发展，使得罕见病能够集中于拥有专家的中心。这些中心必须拥有多学科团队、达到恶性疾病最优管理所需的合适的设施、参与临床试验和在国家注册以评估管理质量。此外，要具备一个专家中心资格，要求每年至少要诊治一定数量的某种恶性肿瘤患者（每年要有10例少见恶性肿瘤患者）。目前，正在制定关于GTD中心相应的准则和要求。根据WHo和欧洲委员会的定义，某种疾病的发病率在5例/10000人即为罕见病。所有类型的GTD均符合该定义的要求。相对于常见病，罕见病的患者管理更复杂，要面临更多的挑战。患者数量少、缺乏公认的诊断和处理方案、患者散布在各国造成的组织问题
29、以及有限的临床专业知识仅是这些挑战中的一部分问题。由于这些疾病的知识呈碎片化，因此，国际网络非常重要，其能进行有组织的研究、建立足够的基础设施并培训专业人员。EOTTD已经创建了一个数据和知识共享平台，以解决将来有关GTD的问题。在欧洲，今后有必要进一步采取措施来改善这类罕见病患者群体的实际诊疗。EoTTD正在欧洲构建医疗卫生保健专业网，目标是在专门的中心为罕见疾病患者提供专业化治疗。与欧洲罕见成人实体癌症参考网络一致,EOTTD已经成功制定和共享了“最佳实践”指南，以避免次优化治疗并改善GTD患者的预后。这种尝试的主要局限性是不同研讨会的与会者不同。由于国家的不同，可能会出现某个国家的代表较
30、多，可能无法反映出实践的广泛性。但是，为了减少这种差异，在每一次会议开始时，会对前次会议的流程图进行回顾，以确保当次的与会者可以修改和(或)赞成前次的推荐。另一个局限性是在许多问题上都缺乏证据，所以，在可能的地方都添加了参考文献。就连基于证据而非基于共识的ESMO指南也没有关于患者转诊至专业诊疗中心的建议，而在目前尚缺乏此种诊疗指导的情况下，转诊对于改善患者的结局尤其重要，这显然是ESMO指南的不足之处。另外，本指南显示的流程图简洁明了，可作为患者临床诊疗思路的基础，已广泛应用于世界各地医疗体系中。指南制定工作是可持续的过程。因此，根据专业领域的研究进展情况，计划每年更新1次实践指南，每35年
31、发布1次。附录：补充资料这份指南的补充资料可以在线上看到，网址如下。5指南解析该指南是针对欧洲各国的GTD诊治指南，其目的是为了推动GTD这类罕见疾病在欧洲诊治的同质化，让患者得到更好的结局。其有以下几个特点：(1)根据欧洲不同国家和地区的医疗情况，给出了适合所有地区的最低标准和适用于卫生资源丰富地区的最佳实践策略。我国幅员辽阔，各地医疗条件参差不齐，该指南更具参考价值和操作可行性。(2)给出了化疗耐药性和GTN治疗后复发定义的共识，并明确列出了其他可能导致hCG持续性低水平升高的可能原因及排查步骤。(3)针对GTD不同疾病的诊治和随访给出了包含有最低标准和最佳实践策略的流程图，这些流程图清晰
32、明了，为GTD的诊治提供了更为有利的治疗选择。(4)不像NCCN指南一样给出了推荐的证据等级，该指南指出其多处的处理缺乏证据，只是基于与会专家的共识，因此可能会存在偏差。(5)与NCCN和FlGO指南在多数内容上一致，均是依据FlGo2000年预后评分和分期系统。基于以上特点，EOTTD妊娠滋养细胞肿瘤诊治临床实践指南可操作性强，可以根据当地医疗条件选择最低标准和最佳实践策略，必要时及时转诊，使得患者利益最大化。妊娠滋养细胞疾病(gestationaltrophoblasticdisease,GTD)是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病，包括良性的葡萄胎及恶性滋养细胞疾病等。流行病学调查显示，葡萄胎
33、在中国及亚洲某些地区发病率为2/1(X)O次妊娠；而在欧洲和北美发病率通常小于1/1O(M)次妊娠。近年来，亚洲某些国家葡萄胎的发生率有所下降,主要原因可能与经济发展、饮食结构改善以及生育率下降相关。绒毛膜癌(绒癌)的发病率低，由于临床上很多病例缺乏组织病理学证据，发生于葡萄胎后的绒癌与侵蚀性葡萄胎难以区分，故其准确发生率难以估算，为1/40000940(M)O次妊娠。胎盘部位滋养细胞肿瘤(PlaCentalSit6trophoblastictumor,PSTT)和上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioidtrophoblastictumor,ETT)比绒癌更为罕见，其发生率占所有妊娠滋臬细胞
34、肿瘤(gestationaltrophoblasticneoplasia,GTN)的2%3%。GTN属于少见肿瘤，其治疗方案和随访的指导意见缺乏前瞻性、随机对照临床试验等高级别循证医学证据的支持。目前，国际上有多个GTD诊治的指南1-5。本指南旨在制定针对中国该疾病诊断、治疗和随访的策略。IGTD的分类根据世界卫生组织(WorldHealthOrgani-Zation,WHO)2020年(第5版)女性生殖系统肿瘤病理学分类标准6,GTD在组织学上可分为：葡萄胎，包括完全性葡萄胎、部分性葡萄胎和侵蚀性葡萄胎/转移性葡萄胎。GTN,包括绒癌、PSTT、ETT和混合性滋养细胞肿瘤。肿瘤样病变(UIm
35、or-Iikelesions),包括超常胎盘部位反应和胎盘部位结节/斑块。异常(非葡萄胎)绒毛病变。虽然WHO分类将侵蚀性葡萄胎列为交界性或生物学行为不确定肿瘤，但在临床上仍将其归类于恶性肿瘤，并与绒癌合称为GTN。由于GTN独特的组织学来源及生物学行为，使其成为最早可以通过化疗治愈的实体肿瘤。2葡萄胎葡萄胎是以胚胎发育异常、胎盘绒毛水肿增大伴滋养细胞增生为特征的异常妊娠。中国流行病学调查显示，葡萄胎发生率约为0.81%o(以千次妊娠计算)，若以多次妊娠中1次葡萄胎计算，其发生率为1：1238L7o根据肉眼标本及显微镜下所见特点、染色体核型分析、细胞遗传特性及临床表现，可将良性葡萄胎分为完全性
36、葡萄胎及部分性葡萄胎两种类型。2.1 葡萄胎的诊断2.1.1 临床诊断较常见的临床表现为异常子宫出血、-人绒毛膜促性腺激素(-humanchorionicgonadotropin,-hCG)明显升高和特征性的超声影像8。临床诊断依据如下。2.1.1.1 临床表现60%的葡萄胎妊娠存在异常子宫出血。其他临床表现包括妊娠剧吐、甲亢、早发型子痫前期和因卵巢黄素化囊肿引起的腹胀。2.1.1.2 临床检查葡萄胎临床检查常伴/不伴阴道血迹，子宫异常增大、质软。2.1.13 辅助检查辅助检查包括超声检查及血清-hCG水平测定。超声检查推荐经阴道彩色多普勒超声检查，有助于鉴别葡萄胎、多胎妊娠或胎儿畸形。早孕期
37、超声检查的特征性表现如下9-10：完全性葡萄胎的超声特征包括孕57周的息肉样肿块,孕8周后绒毛组织增厚囊性变及缺乏可识别的孕囊；部分性葡萄胎表现为胎盘增大，回声杂乱。应用这些标准，完全性葡萄胎和部分性葡萄胎诊断的灵敏度分别为95%和20%。此外，回顾性研究提出其他的超声软指标II,包括胎盘内囊性间隙、胎囊横径与前后径之比1.0：1.5,增加这些指标后，清宫前完全性葡萄胎及部分性葡萄胎的确诊率可以达到86.4%和41.4%o当超声检查无法确诊时，可行MRI及CT等影像学检查。2.1.14 织学诊断组织学诊断是葡萄胎最重要和最终的诊断依据。葡萄胎每次清宫的刮出物必须全部送组织学检查。完全性葡萄胎组
38、织学特征为绒毛水肿增大，大小不等，多数绒毛可见中央水池；细胞滋养细胞和合体滋养细胞弥漫增生，在绒毛周围呈环状分布；绒毛间质一般无血管，但可见明显的核碎裂。部分性葡萄胎可见正常绒毛与水肿绒毛混合存在；水肿绒毛轮廓不规则，呈扇贝样，某些增大的绒毛可见中央水池；滋养细胞增生通常为局灶性，可见杂乱的增生滋养细胞簇从绒毛表面向外呈放射状排列；部分滋养细胞陷入绒毛间质内形成包涵体；同时可见胚胎发育的证据，如胚胎组织或胎儿、绒毛间质血管内出现有核红细胞等。染色体核型检查和免疫组织化学P57Kip2有助于完全性和部分性葡萄胎的鉴别诊断口2。完全性葡萄胎的染色体核型为二倍体，部分性葡萄胎通常为三倍体。P57Ki
39、p2的基因是一个父系印记母系表达基因，完全性葡萄胎细胞滋养细胞和绒毛间质细胞呈P57Kip2核染色阴性；而部分性葡萄胎则相反，细胞滋养细胞和绒毛间质细胞呈P57Kip2核染色阳性。2.2葡萄胎的临床处理及治疗原则临床诊断为葡萄胎时,应进一步进行血-hCG定量测定和胸片或肺CT检查,后者可以排除转移，同时为随访奠定基础。葡萄胎一经临床诊断，应尽快予以B超引导下清宫术13,不推荐药物流产。2.2.1 葡萄胎清宫术的术前准备术前应详细了解患者一般情况及生命体征：完善术前检查，包括血常规、尿常规、血生化检查、甲状腺功能、血型、Rh阴性血型患者应准备抗D人免疫球蛋白。合并重度妊娠期高血压疾病或心力衰竭者
40、，应积极对症治疗，待病情平稳后予以清宫。此外，应建立静脉通路，配血并保持静脉通路开放。2.2.2 术中注意事项充分扩张宫颈，从小号扩宫棒依次扩张至8号以上，避免宫颈管过紧影响操作，进而减少损伤。术前用物理方法或前列腺素促进宫颈成熟不会增加进展为GTN的风险14。尽量选用大号吸管，以免葡萄胎组织堵塞吸管而影响操作，如遇葡萄胎组织堵塞吸头，可迅速用卵圆钳钳夹，基本吸净后再用刮匙沿宫壁轻刮23周。建议由有经验的医师进行以上操作。如果术中出血多，可给予缩宫素10U,加至500mL葡萄糖/葡萄糖氯化钠溶液中静脉滴注。缩宫素应在宫口已扩大、开始吸宫后使用，避免因宫口未开时子宫收缩，滋养细胞经挤压后由静脉系
41、统扩散。由于葡萄胎子宫极软，易发生穿孔，因此建议清宫术在B超引导下进行。目前主张对子宫大小V妊娠12周者，争取1次清净，若高度怀疑葡萄胎组织残留则必须再次清宫。此外，当清宫后临床疑似GTN时，也可进行再次清宫。一项前瞻性11期临床试验结果显示15,这类患者行2次清宫术后有40%可以避免化疗，且手术并发症发生率低。对于Rh阴性血型患者，在清宫术后可预防性应用抗D免疫球蛋白。2.2.3 术后处理2.2.3.1 吸宫术后的处理仔细检查并记录清出物的质量（g）、出血量（mL）、水泡状胎块的直径（Cm）,观察术后阴道流血情况。注意患者生命体征及子宫收缩情况，将吸刮出物送病理学检查，有条件者可进行葡萄胎组
42、织亲源性检测。1.1.1 黄素化囊肿的处理葡萄胎清除后，大多数黄素化囊肿均能自然消退，无需处理。若发生囊肿扭转，需及时手术探查。如术中见卵巢血运尚可，可将各房囊内液穿刺吸出，使囊肿缩小自然复位，无需手术切除卵巢。如血运障碍甚至卵巢已有变色坏死，则应切除患侧卵巢。1.1.2 子宫穿孔的处理如吸宫开始不久即发现子宫穿孔，应立即停止吸宫操作，同时行腹腔镜或开腹探查，根据患者的年龄及对生育的要求决定手术方式（如剖宫取胎、子宫修补或切除子宫等）。如在葡萄胎已基本吸净后发生子宫穿孔，则应停止操作，严密观察。如无活动性子宫出血，也无腹腔内出血征象，可等待12周后超声复查以决定是否再次清宫；如疑有内出血则应进
43、行超选择性子宫动脉栓塞术或尽早手术探查。2019年的一项Meta分析16显示，对于40岁以上、无生育要求的葡萄胎患者，可以直接行子宫切除术来替代吸宫术。但手术有一定难度，要求由有经验的医师完成，术后仍需要密切随访。考虑到子宫切除并不减少远处转移发生的可能性，因此，不建议以此作为葡萄胎吸宫术的首选替代方法。2.2.4 预防性化疗大多数葡萄胎可经清宫治愈，但仍有部分病例可发展为GTNo完全性葡萄胎恶变率约为20%17,当存在某些高危因素时，恶变率明显上升。血-hCGl106U/L,子宫体积明显大于停经月份或并发黄素化囊肿(尤其是直径6cm)时，恶变率可高达40%50%,且随着年龄增加，恶变率也将升
44、高，年龄超过40岁时，恶变率可达37%18,而超过50岁时，可高达56%。重复性葡萄胎患者，恶变机会也增加34倍。对于有恶变高危因素的葡萄胎患者，如果规律随访困难，可以给予预防性化疗。预防性化疗以单药方案为宜，可选用放线菌素D(actinomycinD,Act-D)甲氨蝶吟(methotrexate,MTX)(表3)。-hCG恢复正常后，不再需要巩固化疗。2.2.5 双胎之一合并葡萄胎的管理完全性葡萄胎与正常胎儿共存(COmPIetehydatidiformmolewithco-existingfetus,CHMCF)是一种罕见情况，发生率为1/1000001/22()()0次妊娠，发生率可伴
45、随诱导排卵及辅助生育技术应用的增加而升高。细胞遗传学分析对于诊断CHMCF至关重要。当无法鉴别CHMCF或单胎部分性葡萄胎时，应考虑行侵入性产前诊断检查胎儿染色体核型。若胎盘异常(如怀疑胎盘间质发育不良或异常)，也应考虑行侵入性产前诊断。CHMCF患者是否继续妊娠必须充分考虑到患者的意愿、医疗条件以及胎儿存活的可能性，应强调遵循个体化处理的原则。如果患者有强烈的生育意愿，应充分告知围产期相关疾病发生风险可能增加；早期流产(40%)和早产(36%)的风险均增加；进展为GTN的风险也较高，从15%20%增加到27%46%19-20。妊娠期间应加强产科并发症的监测。终止妊娠时，建议对胎盘行组织学检查
46、，终止妊娠后还应密切随访血-hCG水平。2.2.6 随诊葡萄胎排出后，应每周检测血hCG或p-hCG,滴度应呈对数下降，一般在812周恢复正常。正常后继续随访血p-hCG34次，之后每个月监测血-hCG1次，至少持续6个月21。葡萄胎随访期间应采用可靠的方法避孕，避孕方法首选避孕套或口服避孕药22。不建议选用宫内节育器23,以免穿孔或混淆子宫出血的原因。葡萄胎后如果0-hCG自然降至正常，发生滋养细胞肿瘤的概率不足1%24-25,故葡萄胎后6个月若-hCG已降至正常者可以妊娠。即使发生随访不足6个月的意外妊娠，只要孕前-hCG已恢复正常，也无需终止妊娠。1次葡萄胎妊娠后再次葡萄胎妊娠的发生率为
47、0.6%2.0%,连续发生葡萄胎后再次发生葡萄胎的风险更高，因此，对于葡萄胎后的再次妊娠，应在早孕期间行超声和p-hCG动态监测，以明确是否为正常妊娠，分娩后也需随访直至正常。3侵蚀性葡萄胎侵蚀性葡萄胎又称恶性葡萄胎，与良性葡萄胎有所不同。良性葡萄胎的病变局限于子宫腔内，而侵蚀性葡萄胎的病变则已侵入肌层或达子宫外，水肿绒毛可累及阴道、外阴、阔韧带或盆腔。若葡萄胎组织穿破子宫壁，可引起腹腔内大出血，也可侵入阔韧带内形成宫旁肿物。侵蚀性葡萄胎还可以经血液循环转移至阴道、肺，甚至脑部，形成转移性葡萄胎。根据转移部位的不同可引起相应症状，预后不良。3.1 病理学特征侵蚀性葡萄胎的病理学特征为葡萄胎水肿
48、绒毛进入肌层、血管或子宫以外的部位。葡萄胎组织的肌层侵蚀可以是浅表的，也可以蔓延到子宫壁，导致穿孔并累及韧带和附件。肉眼观察，病灶处可见局部出血或有水肿绒毛。镜下见胎盘绒毛和异型增生滋养细胞出现在子宫肌层、血管或远隔部位；绒毛水肿常不显著，滋养细胞增生程度也有较大差异。如果被检查的部位（子宫或子宫外）不能确切地辨认出绒毛，仅有高度异型增生滋养细胞，则诊断为绒癌更为恰当。为了避免错误归类，必须连续切片，尽可能确认病变组织是否存在绒毛结构。3.2 临床表现3.2.1 阴道流血阴道流血为本病最常见的症状。葡萄胎清宫后持续异常子宫出血时，应高度警惕侵蚀性葡萄胎的可能。332腹痛及腹部包块子宫病灶增大明显时，可出现下腹疼痛及腹部包块。若病灶突破子宫浆膜层,可引起腹痛加重，甚至发生内出血性休克。3.2.3 其他侵袭转移症状血
