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1、白蛋白结合型紫杉醇治疗乳腺癌的中国专家共识（2023版）乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，严重威胁着女性健康。白蛋白结合型紫杉醇是乳腺癌治疗的基础化疗药物，通过规范化疗方案、合理优化治疗策略以及管理不良反应能促进临床合理用药,提高患者生存质量。为规范白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌中的临床应用，中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组和中国抗癌协会国际医疗交流分会参考指南及循证证据，制定了白蛋白结合型紫杉醇治疗乳腺癌的中国专家共识，旨在为乳腺癌临床诊疗提供参考依据。共识主要介绍了白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌晚期治疗、新辅助治疗及辅助治疗的临床应用策略和相关循证证据，其中含白蛋白结合型紫杉醇方案是乳腺癌术前新辅助
2、和晚期解救治疗的优选推荐方案，而在辅助治疗中因循证证据较少，建议谨慎使用。共识还就一些争议性问题包括但不限于白蛋白结合型紫杉醇的用法用量、联合用药及周围神经病变管理等邀请乳腺癌临床专家进行投票，形成共识推荐意见以供广大临床工作者参考。【关键词】乳腺肿瘤；白蛋白结合型紫杉醇；临床诊疗；共识乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。世界卫生组织报告2020年全球乳腺癌新发病例为226.1万例，发病率在所有恶性肿瘤中位居第1位,其中中国乳腺癌新发病例为41.6万例。国家癌症中心报告显示，中国乳腺癌发病率及死亡率呈逐年上升趋势。紫杉类药物为乳腺癌治疗最常用的药物，而白蛋白结合型紫杉醇作为新一代紫杉类药物，具有疗效
3、显著、使用便捷、安全性佳的优势,已成为乳腺癌治疗的基础化疗药物，为促进中国临床医师规范化治疗，中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组和中国抗癌协会国际医疗交流分会基于循证医学证据组织制定了白蛋白结合型紫杉醇治疗乳腺癌的中国专家共识。一、白蛋白结合型紫杉醇1 .作用机制：白蛋白结合型紫杉醇是利用纳米技术将疏水性紫杉醇和人血白蛋白载体结合，形成的直径为13Onm的纳米微粒，其中人血白蛋白发挥分散、稳定和运载药物的作用，紫杉醇为活性成分。紫杉醇为抗微管药物，可促进微管蛋白二聚体中的微管聚集，并抑制微管解聚以稳定微管系统，干扰微管束的正常动力学再排列，从而阻滞关键的细胞间期和有丝分裂过程，诱导肿瘤细胞凋亡
4、。另一方面，白蛋白结合型紫杉醇以白蛋白为载体，具有不同于溶剂型紫杉醇的独特转运机制。白蛋白结合型紫杉醇进入血液后迅速溶解释放，以游离紫杉醇和白蛋白结合型紫杉醇复合物的形式存在，其中游离紫杉醇以被动扩散的方式转运，而绝大多数的白蛋白结合型紫杉醇复合物以主动运输的方式进入肿瘤间质，并与肿瘤组织表面的高表达SParC蛋白结合，富集于肿瘤组织发挥作用，具有相对靶向性。2 .药学特性：白蛋白结合型紫杉醇为白色至淡黄色冻干块状物或粉末。在80300mg4h2的剂量范围药物代谢特点表现为线性药代动力学，给药后血浆紫杉醇浓度呈双相下降，分布容积提示紫杉醇存在广泛的血管外分布和（或）组织结合。肾脏清除并非药物主
5、要排泄途径，经粪便排泄的紫杉醇约占总给药量的20%,与溶剂型紫杉醇相比，因无助溶剂，给药前无需给予抗过敏预处理，输注时间仅需30min,无需特殊材质管路和精密输液器。二、白蛋白结合型紫杉醇的临床应用白蛋白结合型紫杉醇在中国获批应用于联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌，除非存在临床禁忌证，既往治疗中应包括1种;t环类化疗药物。含白蛋白结合型紫杉醇方案是乳腺癌术前新辅助和晚期解救治疗的优选推荐方案。美国国立综合癌症网络乳腺癌临床实践指南(2023.VI)指出，出于临床患者的需要(如减少过敏反应等)，可尝试使用白蛋白结合型紫杉醇替代紫杉醇或多西他赛。(一)含白蛋白结合型紫杉醇
6、方案在晚期乳腺癌治疗中的应用1.适用人群(1)单药化疗：肿瘤发展相对缓慢，负荷不大，特别是耐受性较差的老年患者。(2)联合化疗：病情进展较快，肿瘤负荷较大或症状明显的患者，需要使肿瘤迅速缩小或症状迅速缓解的患者。3 .人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfctorreceptor2,HER-2)阳性晚期乳腺癌紫杉类药物是HER-2阳性晚期乳腺癌治疗的基础化疗药物。H068g和M77001研究显示，在紫杉治疗基础上联合曲妥珠单抗能够显著延长HER-2阳性乳腺癌患者的无进展生存时间(ProgreSSiOn-freesurvival,PFS)和总生存时间(OVeranSUr
7、ViVaLOS)o而对于能够耐受双药化疗的患者，多西他赛联合曲妥珠单抗及卡培他滨治疗效果更好，尤其适用于维持治疗。CLEOPATRA和PERUSE研究证实，紫杉类药物联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗双靶向治疗进一步延长PFS和OS,成为HER-2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗。白蛋白结合型紫杉醇可作为紫杉类药物中的优选，联合靶向或其他药物治疗HER-2阳性晚期乳腺癌。CAOI2研究显示，白蛋白结合型紫杉醇较溶剂型紫杉醇单药治疗转移性乳腺癌患者的客观缓解率（ObjeCtiVereSPonSerate,ORR）显著提高（分别为33%和19%,P=0.01）,疾病进展时间显著延长（分别为23.0和16.9周
8、,P=0.006）。此外CA024研究表明，白蛋白结合型紫杉醇较多西他赛单药治疗初治转移性乳腺癌患者的ORR显著提高（分别为74%和39%）,中位PFS（分别为14.6和7.8个月）和中位OS（分别为33.8和26.6个月）延长，且安全性更优。4 .晚期三阴性乳腺癌（triplenegativebreastcancer,TNBC）（1）单药治疗：白蛋白结合型紫杉醇单药是紫杉类治疗敏感患者的首选药物，也可用于多西他赛及紫杉醇治疗失败的患者。（2）联合化疗：白蛋白结合型紫杉醇常用的联合药物主要包括；！环类药物、柏类、吉西他滨及卡培他滨。其中晚期TNBC一线联合化疗中白蛋白结合型紫杉醇联合粕类为优选
9、方案。t11Acity研究为一项多中心、随机对照H期研究,转移性TNBC患者以1：1：1的比例随机接受白蛋白结合型紫杉醇联合卡柏、白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨、吉西他滨联合卡箱三种化疗方案的一线治疗，结果显示，白蛋白结合型紫杉醇联合卡粕组的主要终点即中位PFS相较于其余两组延长（分别为8.3和5.5个月，P=0.02；8.3和6.0个月，P=0.02）,且次要终点中位OS及ORR也存在获益的趋势。同时GAP研究对比了AP方案（白蛋白结合型紫杉醇联合顺徒I）和GP方案（吉西他滨联合顺箱）一线治疗转移性TNBC,结果显示，AP方案较GP方案患者的中位PFS显著提高（分别为9.9和7.5个月，P=
10、0.004）,中位OS有延长趋势（分别为26.3和22.9个月）O一项白蛋白结合型紫杉醇联合顺柏治疗复发或转移性乳腺癌患者的研究提示，其一线治疗可明显获益，其中总体人群的ORR为67.1%,一线患者ORR为80.6%,之前未接受过紫杉类药物治疗的患者ORR为80%；研究者评估患者的中位PFS为9.8个月（95%CI:8.111.6个月），而未接受过紫杉类药物治疗的患者中位OS较接受过紫杉类药物治疗的患者显著延长（分别为26.9和16.7个月,Pv109/L持续1周或更长时间）的患者或严重感觉神经病变的患者，在后续疗程中白蛋白结合型紫杉醇剂量应减少至220mg2对于严重中性粒细胞减少或严重感觉神
11、经病变的复发，应将剂量进一步减少至180mg2。对于3级感觉神经病变，持续治疗恢复至1或2级，需减少所有后续疗程的白蛋白结合型紫杉醇剂量。与3周方案（260mg4n2）相比，单周方案具有相当的疗效及更低的周围神经不良反应发生率，因此对于具有较高周围神经不良反应风险的患者可以推荐单周方案。专家共识对白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌中晚期、新辅助及辅助治疗的方案及剂量进行了推荐，并规范了周围神经不良反应、皮肤不良反应等不良反应的处理，但是由于部分循证证据不足，白蛋白结合型紫杉醇辅助治疗及部分不良反应管理可能需要更多的科学依据来佐证。目前在辅助治疗领域中，国内徐兵河院士开展了一项注射用紫杉醇（白蛋白结合型
12、）对比紫杉醇或多西他赛用于乳腺癌辅助治疗的真实世界研究（临床试验注册编号：NCT05287308）,主要终点为5年iDFS,计划样本量为500例，期待该研究的结果能进一步支持白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌辅助领域的应用。我们也期待更多相关临床试验来指导白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌领域中的合理用药。综上所述，白蛋白结合型紫杉醇以纳米白蛋白为载体，与传统溶剂型紫杉醇相比，给药剂量提高，药物在肿瘤组织中的分布更高，安全性更好，可显著提高肿瘤缓解率、延长患者生存。白蛋白结合型紫杉醇自问世以来，经过十余年的临床研究和应用，已在乳腺癌化疗中占据重要地位，不仅单药有效率高，且常与其他化疗和（或）靶向药物联合使用，
13、主要不良反应为神经不良反应和骨髓抑制，其他不良反应多为轻中度，可管理可控。但就其用法和剂量还存在一些争议，有待解决。四、共识推荐意见目前在白蛋白结合型紫杉醇治疗乳腺癌的临床中尚存在一些实际问题，包括但不限于白蛋白结合型紫杉醇的用法用量、联合用药及周围神经病变处理等，我们整理相关问题，邀请乳腺癌专家进行投票，形成共识推荐意见以供广大乳腺癌临床工作者进行参考1.周围神经病变管理相关专家共识共识意见1可考虑使用冰冻手套预防白蛋白结合型紫杉醇所致周围神经病变（推荐级别：2A）O共识意见2可考虑采用针灸治疗白蛋白结合型紫杉醇所致周围神经病变（推荐级别：2B）O共识意见3虽缺乏充分的循证证据，但基于临床经
14、验仍可考虑中医药预防或治疗白蛋白结合型紫杉醇所致周围神经病变（推荐级别：3）O2.乳腺癌晚期及新辅助治疗相关专家共识共识意见4白蛋白结合型紫杉醇联合顺箱或卡箱可用于乳腺癌晚期治疗，其余柏类药物暂不作推荐（推荐级别：1A）。共识意见5白蛋白结合型紫杉醇联合PD-I抑制剂可用于早期TNBC的新辅助治疗（推荐级别：2A）o共识意见6五药联合（PD-1/白蛋白结合型紫杉醇/卡粕序贯PD-I/环/环磷酰胺）可考虑用于早期TNBC的新辅助治疗（推荐级别：2B）；四药联合（PD-1/白蛋白结合型紫杉醇序贯PDJ/；1环/环磷酰胺）和三药联合（PD-I/白蛋白结合型紫杉醇/粕类）方案可尝试用于早期TNBe的新
15、辅助治疗（推荐级别：3）o共识意见7在乳腺癌新辅助治疗中白蛋白结合型紫杉醇推荐用法用量为125mg4n2,每周1次或125mg4n2,第1天和第8天，3周1次（推荐级别：1B）；在乳腺癌新辅助治疗中推荐白蛋白结合型紫杉醇推荐用法用量为260mgG2,第1天，3周1次（推荐级别：2B）。3.其余领域专家共识共识意见8专家高度推荐在超敏反应、糖尿病及心血管疾病的特殊人群中，白蛋白结合型紫杉醇替换紫杉醇或多西他赛；专家一致推荐存在骨质疏松症的特殊人群中，白蛋白结合型紫杉醇替换紫杉醇或多西他赛（基于专家临床经验进行推荐）。共识意见9在乳腺癌辅助治疗中，专家一致推荐白蛋白结合型紫杉醇用法用量为125mg
16、2,每周1次或260mgfn2,第1天，每3周1次（基于专家临床经验进行推荐）。共识意见10虽然缺乏白蛋白结合型紫杉醇辅助治疗的循证证据支特，仍有半数专家推荐白蛋白结合型紫杉醇在TNBC辅助治疗中常规替换紫杉醇或多西他赛，期待后续临床研究的开展，能进一步提供更充分的循证证据（基于专家临床经验进行推荐）。共识意见11现有循证证据支持白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌新辅助治疗及晚期治疗常规替换紫杉醇或多西他赛；国家医保局2022年9月发布的前七批国家组织药品集中采购品种可替代药品参考监测范围显示，白蛋白结合型紫杉醇可在所有瘤种中完全替代紫杉醇，大部分可取代多西他赛，但在乳腺癌辅助治疗中因缺乏循证证据支持，专家意见存在分歧。因此，对于所有分子分型的乳腺癌患者，白蛋白结合型紫杉醇能否常规替换紫杉醇或多西他赛仍存在一定争议，期待后续临床研究的开展，能进一步提供更充分的循证证据
