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1、最新早产儿支气管肺发育不良营养管理专家共识摘要早产儿出生早期营养供给不足是支气管肺发育不良(BPD)发生的重要影响因素，并与其发生发展和最终临床结局密切相关。优化营养支持对降低BPD发生率和严重程度，促进患儿肺发育和神经系统预后至关重要。现基于国内外相关研究，采用证据推荐分级的评价方法(GRADE),制定BPD营养管理专家共识，从营养在BPD中的重要性、液体量、能量、肠内营养、肠外营养、出院后营养、营养监测和评估等7个方面进行阐述，旨在为临床医师提供BPD高危儿和确诊患儿的营养管理建议，以期减少BPD的发生及改善BPD患儿的近远期预后。关键词支气管肺发育不良；肠内营养；肠外营养；专家共识；早产
2、儿支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)是导致早产儿死亡和影响其近、远期预后的肺部疾病。随着围产医学技术的进步，早产儿尤其是极低出生体重儿(verylowbirthweightinfant,VLBWI)和超低出生体重儿(extremelylowbirthweightinfant,ELBWI)的生存率大大提高，但BPD发生率并无显著变化。2010年Stoll等报道胎龄在2228周的早产儿BPD发生率为42%,胎龄越小发生率越高。虽然BPD发病涉及多种病理生理因素，但营养失衡是其中重要的环节之一，积极的营养支持是可实施并改善其预后的一项重要防治措施2o为进一
3、步规范BPD患儿的营养管理，中国医师协会新生儿科医师分会营养专业委员会组织专家在参考国内外相关文献和指南基础上共同制定了本共识。本共识已在中国临床试验注册中心注册,注册号：ChiCTR2000033006,并通过北京大学第三医院医学伦理委员会审查批准，批准号：M2020222。计划应用人群为新生儿科医师、营养师、社区医疗保健工作者和相关护理人员，旨在为相关从业人员提供BPD患儿营养管理的建议。本专家共识的文献证据水平和推荐等级采用证据推荐分级的评估、制订与评价（GradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaIuationfGRADE）的
4、方法，将证据质量分为高（A中（Bl低（C）和极低（D）4个等级，推荐强度分为强推荐（11弱推荐（2）两个等级。1营养与BPD发生发展的关系推荐意见：（1）本共识适用于BPD高危儿和确诊BPD患儿（IAi（2）BPD高危因素：胎龄32周和/或出生体重150Og的早产儿、早产小于胎龄儿、母亲患绒毛膜羊膜炎、产前未使用糖皮质激素、宫内发育迟缓、男婴、需要呼吸支持、高浓度吸氧和感染等(IBl推荐说明：营养在肺发育、肺损伤和修复中起着重要作用。胎儿宫内生长受限是早产儿发生BPD最重要的产前独立高危因素，重度BPD病例中死亡和气管切开者的小于胎龄儿比例更高5。生后营养素缺乏也是超未成熟儿罹患BPD的独立预
5、测因素；研究显示出生前后的营养不良影响肺发育进程，为BPD的独立危险因素，且不依赖于早期呼吸衰竭的严重程度；低能量喂养导致肺泡数量减少刀。呼吸做功增加、激素应用、液体和热卡摄入受限及肠内营养的延迟建立，使BPD患儿常伴有宫外生长迟缓(extrauterinegrowthretardation,EUGR)5oBPD的分度与患儿的生长发育及远期预后显著相关。罹患BPD的早产儿在纠正胎龄(Postmenstrualage,PMA)6月和12月时肺功能改善与线性生长增加有关网。BPD的发生率与出生胎龄和体重呈负相关，95%的BPD患儿是VLBWIo其他高危因素还包括母亲患绒毛膜羊膜炎、产前未用糖皮质激
6、素、男婴、需要呼吸支持、高氧和感染等9。BPD的早产儿生后头两周蛋白质和能量摄入总量明显偏低,而液体总量明显增多10o因此对于BPD高风险的早产儿，除呼吸管理措施外，生后早期积极的肠内外营养是防治BPD的重要组成部分。2液体需要量推荐意见：(1)BPD高危儿生后液体起始量不宜超过每日80100mLkg,第1周液体量不宜超过每日120150mLkg(IAi(2)确诊BPD患儿液体入量一般在每日14015OmLkg(IDi(3)合理评估液体出入量、心肺液体负荷和生长状态，提供恰当的液体量和营养素以确保液体平衡和正常生长(1DX推荐说明：与足月儿相比，早产儿体液占体重的比例和细胞外液占总体液的比例均
7、较高，肾功能不成熟，生后早期多余液量S滁能力有限。肺内液体负荷过多可能导致肺水肿、降低肺顺应性、增加气道阻力,从而增加呼吸支持力度、氧需求、机械通气时间、肺部感染和肺损伤口0-11。一项纳入5个随机对照试验(RCT)的系统综述发现，早产儿生后第1周适当限制液体量可显著降低动脉导管未闭和坏死性小肠结肠炎(necrotizingenterocolitis,NEC)发生率,且BPD发生呈下降趋势12。对于具有BPD高危因素的早产儿，在保证有效血容量和水电解质平衡的前提下，生后液体起始量不宜超过每日80100mLkg,第1周液体量不宜超过每日120150mLkg12,并需要密切监测体重、尿量和电解质(
8、特别是血钠变化)等，适时调整液体量。确诊BPD的早产儿在临床上基本都达到了全肠内营养阶段。根据其发育生理特点、肾溶质负荷、生长需求和肠道吸收率，肠内摄入量每日140-150mLkg可满足需求13。关于最大液体量尚存在争议，也缺乏循证依据证实常规限制液体入量有益于已确诊BPD的患儿14。因此应合理评估液体出入量、心肺液体负荷和生长状态，提供恰当的液体量和营养素以确保正常生长。3能量摄入量推荐意见：(1)BPD高危儿在生后1周末能量需达每日80-100kcalkg,生后4周内逐渐增加到每日120150kcalkg,以降低BPD的发生风险(IBi(2)确诊BPD患儿能量需求达每日140150kcal
9、kg,ELBWI的蛋白质能量比值(proteinenergyratio,PER暖达至J(3.6-4.1)/1OOkcaI,VLBWI的PER要达到(3.23.6)/1OOkcaIz以实现线性生长趋势(1B推荐说明：目前对于BPD患儿的最佳能量摄入推荐量仍有争议。由于BPD患儿的呼吸做功增加及感染和炎症反应等高消耗状态，伴随BPD的肺部发育及肺损伤修复过程，均需要超出正常需求的更多能量15。一项纳入233例胎龄29周早产儿的回顾性队列研究显示,生后第1周提供足够的热卡摄入，在PMA36周时BPD发病率有下降趋势16;一项针对194例VLBWI的前瞻性单中心队列研究显示，患BPD的VLBWI在生后
10、14d的总能量摄入低于未患BPD的患儿，提示生后14d较高的总能量摄入对BPD具有保护作用17;一项纳入296例胎龄27周的早产儿队列研究显示，生后第7-27天每日能量摄入每增加IokCalkg,BPD风险降低9%18o上述研究表明,对于BPD高危儿，在生后早期(4周内)给予足够的热卡摄入可降低BPD的发生风险。BPD高危儿早期能量需求应达到每日120150kcalkg19;确诊BPD后，由于呼吸做功的能量消耗增加,需求要比一般早产儿高出15%25%达到每日140-150kcalkg7z但在保证能量摄入的情况下，应注意PER,欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会20指出体重100Og的早产儿PE
11、R要达致3.64.1yiOOkcaIz体重在IOoO1800g的早产儿,PER要达到(3.2-3.6)/WOkcaI,才能实现线性生长趋势，而线性生长与BPD患儿的肺功能改善和远期预后密切相关21。4肠内营养措施一项回顾性研究发现，尽管肠内营养摄入不足，可通过增加肠外营养摄入来弥补，使总的营养摄入量达到维持宫内生长的速度，但生后头两周肠内营养摄入不足的患儿，BPD发病率明显增加10。另有一项研究表明积极的肠内营养支持措施能显著降低BPD患儿EUGR的发生风险19。根据早产儿不同个体的疾病严重程度和生长状况，优先肠内营养支持策略，避免肠内营养相关的不良事件，改善近远期预后，是BPD患儿临床营养管
12、理的重点和难点。4.1乳类选择推荐意见：(1)BPD高危儿及BPD患儿肠内喂养时，均应首选亲母母乳(mothersownmilk,MOM)(IA)当无法获取MOM时,可选择捐赠母甄donorhumanmilkzDHM)作为替代(IBh(2)当MOM和DHM均无法获取时，则需选择早产儿配方奶(8185kcal/IoomL)(IDl(3)当需严格限制液体入量或者存在严重EUGR时，BPD患儿可选择高能量强化营养配方(1kcalmL)或高能量和高蛋白的母乳强化(2DX推荐说明：MOM不仅是早产儿肠内喂养的最佳选择，且对BPD发病的防护作用更强。一项多中心前瞻性队列研究显示：与MOM组(n=223)相
13、比酒己方奶喂养组(n=239)BPD的发生风险明显升高(OR=2.6)22;一项系统分析研究显示，相较于配方奶喂养组，MOM组BPD发生率降低(RR=0.74,95%CI:0.570.96)23;数项观察性研究显示,与早产儿配方奶组相比，MOM组婴儿BPD发生率较低，且有剂量相关性，即母乳喂养量越多，BPD发生风险越低，至PMA36周，MOM组婴儿的肠内喂养每增加10%,BPD发生率降低9.5%24.当早产儿无法获取MOM时,可选择巴氏消毒后的DHM作为替代喂养乳品。RCT的系统分析显示，与早产儿配方奶组相比，DHM组的BPD发病率并未降低，但回顾性病例对照研究和观察性队列研究的系统分析分别显
14、示DHM能降低BPD的发生风险25-26。当MOM和DHM都无法获取时，BPD患儿需选择能量密度较高且包含均衡主要营养素和微量营养素的特殊营养配方。常使用早产儿配方奶(8185kcal/IOomL部分重度BPD患儿需严格限制液体入量(不超过每日12OmLkg)或者伴发严重EUGR的患儿,在J用营养师评估后可使用高能量强化营养配方(IkCalmL),但需密切监测喂养耐受性27。4.2 人乳强化剂在BPD患儿的应用推荐意见：(1)BPD患儿推荐个体化强化母乳喂养方案，使能量密度达811OOkcaI/100mL,PER为（3.2-4.1）/1OOkcaIz以达到线件牛长目标（IBI（2）对于严格限液
15、的BPD患儿在肠内喂养耐受的情况下，可考虑适度增加强化强度,但不宜超过1.5倍,人乳强化剂（humanmilkfortifierzHMF）应在喂养时即时配制（2C推荐说明：我国制定的早产儿HMF使用专家共识28提出，足量强化的母乳能量密度8085kcal/100mL,蛋白质2.53.0g/IoOmL,PER（2.9-37）/1OOkcaIo该强化方案并非为BPD患儿量身定做，临床上仍有部分BPD患儿未达到宫内增长速度，特别是需要限液的BPD患儿生长落后尤为明显。BPD患儿更适合个体化的营养强化方案，即基于血清尿素氮水平的调整性强化和基于母乳成分分析的目标性强化，以精准地满足BPD患儿各种营养素
16、的需求。一项三种不同母乳强化方法对VLBWI生长影响的前瞻性RCT显示，与标准强化相比，调整性强化和目标性强化的蛋白质和能量摄入均较高，体重、头围和身长等生长指标均增长更快，且两组均能达到宫内增长速度，三组均未发生NEC,喂养不耐受的发生率无差异29。另一项使用不同强化程度的母乳喂养对84例VLBWI生长指标及代谢影响的前瞻性RCT显示,与标准强化相比，中度强化（强化1.2倍）和积极强化（强化1.5倍）的患儿每周头围增长更快，三组患儿的喂养不耐受和NEC的发生率无差异30；以上研究证实了适度增加强化程度的安全性，个体化强化喂养方案可达到相应胎龄早产儿的目标营养摄入量，尤其是蛋白质、能量密度和矿
17、物质，以改善BPD患儿的近远期预后。1.2倍的HMF强化母乳,能量密度可达84-89kcal1OOmLzPER达（3.13.9）100kcalz渗透压达356411mOsmkg;1.5倍的HMF强化母乳，能量密度可达8894kcal/IoomL,PER达（3.24.1）/100kcalz渗透压达381-450mOsmkgo当PER为（3.24.1）/WOkcaI且每日能量摄100kcalkg时,可使早产儿体质成分接近胎儿宫内生长的参照值20。增加强化程度的风险顾虑是乳汁渗透压增加可能造成喂养不耐受或NEC,而渗透压增加是由于母乳中的淀粉酶分解碳水化合物所致，喂养时即时添加HMF,可降低渗透压增
18、加的程度31;最近的系统综述显示，尚无证据表明渗透压在300500m0smkg之间的新生儿肠内营养制剂与胃肠道不良结局有关32。美国新生J序专著33指出,BPD患儿由于液体量的限制，可通过强化肠内喂养的能量密度至81kcal/1OOmLz还可通过添加中链甘油三酯或玉米油和低聚糖使能量密度达到91101kcal1OOmL。但相关研究证据尚不充分，有待于大样本的前瞻性队列研究证实。4.3 喂养方法推荐意见：（1）BPD患儿在管饲喂养阶段，一般选择间歇喂养，常规选择经口胃管喂养；当合并胃食管反流病时，可选择间断持续输注喂养（IBI（2）重度BPD或合并胃食管反流病的患儿，经持续输注喂养和俯卧位干预仍
19、无改善，可选择经幽门喂养（2C推荐说明：早产儿管饲喂养包括间歇喂养（包括推注/重力滴注和间歇持续输注）和持续喂养两种。研究已证实这两种方法在达到完全肠内喂养或恢复出生体重的时间及生长速度等方面无差异，间歇喂养临床操作更简便，对胃肠道益处也更多。BPD患儿常需较长期的无创辅助通气，为减少气道阻力问题，BPD患儿常规选择经口胃管喂养，可优先选择间歇喂养方式34oBPD患儿一方面存在胃排空延迟、胎便性肠梗阻、咖啡因使用、长期留置胃管、无创通气治疗等不良因素，另一方面由于呼吸功增加，腹内压相对高于胸内压，会增加胃食管反流（gastroesophagealreflux,GER）的发生率和严重程度，表现为
20、频繁呕吐、吸入性肺炎、易激惹、生长迟滞及BPD症状恶化（表现为频繁氧饱和度下降、肺通气障碍加重）35-36。当BPD患儿合并胃食管反流病时，建议选择延长推注喂养的持续时间（即间断持续输注喂养）,一般单次喂养推注时间可延长到3060min,最长2h,可改善胃排空和十二指肠动力并缩短达全肠内喂养的时间，避免喂养不耐受和喂养相关的心动过缓和/或低氧血症的发生37。BPD婴儿采取俯卧体位不仅有助于改善肺功能和氧合状态还可减少GER发生38。一项前瞻性病例对照研究显示：与仰卧位相比，BPD婴儿在出院前（PMA36周）和出院后（PMA46周）俯卧位的血氧饱和度、肺功能残气量、肺顺应性均显著优于仰卧位39。
21、一项针对早产儿（出生胎龄2432周，出生体重6302250g）合并频繁GER和血氧饱和度下降的小样本研究显示，在PMA约36周（3338周）时，俯卧位时发生酸性和非酸性GER的次数最少（分别为4.4%和0.3%）,其次为左侧卧位（分别是7.5%和0.7%）,仰卧位（分别是17.6%和1.3%）,右侧卧位（分别是21.4%和1.2%）40。研究发现重度BPD或合并胃食管反流病时，经幽门喂养可有效降低误吸的发生41。早期的一项系统分析显示，经幽门喂养在缩短达到完全经口喂养时间和促进生长速度方面无任何优势，且胃肠道功能紊乱的发生率和病死率可能增加42；近年来有学者认为BPD患儿使用经幽门喂养可能获益
22、，应重新评估其在超早产儿包括合并BPD患儿中的使用43。2019年一项纳入368例ELBWI的回顾性队列研究显示，与胃管喂养相比，经幽门喂养可降低BPD的发生率和病死率，两组间胃肠道不良事件及生长无差异44。重度BPD或合并胃食管反流病时可选择经幽门喂养，需谨慎评估其适应证。4.4 促进经口喂养的建立推荐意见：应尽早为BPD患儿提供促进口腔运动技能的喂养措施，包括早期的非营养性吸吮动作和后期的口腔运动和吞咽功能的干预训练（1D%推荐说明：BPD患儿的吞咽与呼吸的协调障碍较为突出，经口喂养和/或直接母乳喂养易受阻，应尽早为其提供促进口腔运动技能的喂养措施，缩短达到经口喂养和/或母乳喂养的时间。研
23、究发现营养性吸吮动作有序的婴儿可更早独立经口进食45。当超未成熟儿PMA28-29周时，即开始让其尝试使用安抚奶嘴进行非营养性吸吮；PMA32-33周时，婴儿开始出现营养性吸吮动作，可将吸吮和吞咽与呼吸动作协调，并形成适应性呼吸道-上消化道保护机制。早产儿PMA达33-34周时，临床状况稳定且无呼吸窘迫和心血管功能障碍，出现非营养性吸吮模式和吸吮动作46,应开始建立经口喂养。在此阶段需要专业人员进行定期评估，并进行口腔运动和吞咽功能训练，可缩短从管饲喂养到经口喂养的转换时间。5肠外营养系统综述显示，积极的肠外营养可减少早产儿体重下降幅度，缩短恢复出生体重时间，降低EUGR发生率，不增加患病率和
24、病死率，从而改善PMA36周时的预后47。5.1 宏量营养素推荐意见：(1)BPD高危儿生后即给予小儿专用氨基酸每日1.52.0gkg,4872h内达到每日3.54.0gkg(1B1(2)生后24h内即给予脂肪乳剂，推荐剂量从每日1.Ogkg开始，以每日0.51.Og/kg速度增加,7296h达到每日3gkg(IC)建议采用20%中长链混合型脂肪乳剂(IBI(3)在BPD进展和确诊期时葡萄糖输注速率不宜超过每分钟12mgkg(WX推荐说明：根据中国新生儿营养支持临床应用指南48要求，早产儿生后立即给予小儿专用氨基酸每日1.52.0gkg住后4872h内49达到每日3.54.0gkg0生后24h
25、内即给予脂肪乳剂，推荐剂量从每日1.0gkg开始，以每日0.51.0gkg的速度增加，7296h达到每日3gkg0早产儿建议采用20%中长链混合型脂肪乳剂。新型的脂肪乳剂由大豆油、中链三酰甘油、橄榄油、鱼油混合而成，减少了m6脂肪酸的含量、增加了3-3脂肪酸的含量，并提供大量的单不饱和脂肪酸。研究显示此类多种油脂肪乳剂能降低氧化应激，减轻炎症反应和改善免疫功能50。但尚无明确证据表明不同的脂肪乳剂对BPD的发生率影响有显著差异51。葡萄糖输注速率过高会增加氧消耗、二氧化碳产生和静息代谢率。当BPD合并高碳酸血症时，葡萄糖输注速率不宜超过每分钟1012mgkg52o肠内营养量开始增加时，应逐步减
26、少肠外营养的液体量。在确保早产儿获得充足营养支持的前提下，肠外营养的减少量可与肠内营养增加量对等，或略慢于肠内营养的增加量，摄入总液体量维持在每日130150mLkg52o当肠内营养达到总的营养需求90%时可停止肠外营养53。5.2 微量营养素推荐意见：(1)BPD高危儿肠外营养液中每日钙40120mgkg,每日磷3171mgkg,在住院期间定期监测血清钙、磷、碱性磷酸酶和25(OH)D水平，预防代谢性骨病(IBI(2)超低出生体重儿生后第1周开始肌肉注射维生素A,5000IU/次，每周3次，共4周，可降低BPD发生率(IAI推荐说明：目前关于高危及确诊BPD的早产儿微量营养素摄入推荐剂量的高
27、质量研究不多，基本参考中国新生儿营养支持临床应用指南48要求的推荐意见。BPD患儿易合并代谢性骨病，从而加重胸廓不稳定性,造成呼吸困难。ELBWLVLBWI和具有BPD高危因素的早产儿，在住院治疗期间定期监测钙、磷、血清碱性磷酸酶和25(OH)D水平。肠外营养液中建议每日钙40120mgkg,每日磷3171mgkg540维生素A具有抗氧化作用，也是上皮细胞的生长和分化必需的营养素。维生素A缺乏与肺发育和修复降低有关。ELBWI血浆和组织中视黄醇及视黄醇结合蛋白的浓度较低，并和呼吸系统远期疾病的发生相关55。国外推荐方案是ELBWI生后早期开始肌肉注射维生素A,5000IU/次,每周3次共4周5
28、6,但对于受益人群、最小剂量及最佳给药时间仍不明确57。目前国内无维生素A肌肉注射剂型，口服维生素A的血浆视黄醇浓度低,不能达到肌肉注射的效果。其他营养元素如谷氨酰胺、半胱氨酸、L-精氨酸、DHAs肌醇、硒和促红细胞生成素等都是目前早产儿营养研究的热点，但尚缺乏循征依据提示确实的治疗效果。6出院后营养支持推荐意见：(1)BPD患儿出院前营养风险程度评估为高危儿者，应制定个体化的营养策略(IAi(2)BPD患儿出院后需继续足量强化母乳喂养至胎龄满40周,再根据生长曲线定期随访,并配合生化指标监测,调整强化程度和持续时间(1B(3)对喂养困难的BPD患儿，应少量多次喂养，避免出现喂养疲劳和缺氧发作
29、（2C1推荐说明：婴儿生后头两年是肺泡发育成熟和追赶性生长的关键时期。30%67%的BPD患儿出院时仍合并EUGR,53%的BPD患儿的营养素缺乏可持续到48岁58;部分BPD患儿出院后仍需要家庭氧疗、管饲喂养、吸入糖皮质激素和支气管扩张剂、呼吸理疗，会出现反复感染和再住院风险59-60;6%40%的BPD患儿在喂养时可出现反复间断的低氧血症发作，增加代谢需求和能量消耗，并影响到远期预后。BPD患儿出院后仍应给予积极的营养管理至23岁61,以实现快速的追赶性生长和促进肺泡发育成熟。BPD患儿在出院前12周应进行营养评估并根据BPD患儿的呼吸状况、临床表现和活动能力制定个体化的出院后营养计划，建
30、立儿科、呼吸科、神经康复科、物理治疗科和营养科等多学科团队，并进行密切随访和生长指标监测52,以避免营养不足或营养过度。BPD患儿出院时营养风险程度评估为高危儿者，出院后应继续母乳喂养,并足量强化至PMA40周,再根据生长曲线评估，以决定母乳喂养的强化程度和持续时间。母乳不足或不能母乳喂养者,可选择早产儿配方奶和早产儿出院后配方奶分别替代母乳的足量强化和半量强化进行喂养或喂养补充。定期监测早产儿的生长和生化指标，作为调整强化程度的依据，直至生长速率达到正常目标62。BPD患儿其他营养素的补充如维生素A、D、钙、磷、铁等，与早产儿的营养素需求一致，参照早产、低出生体重儿出院后喂养建议62。对于出
31、院后仍有喂养困难的患儿，可进行少量多次喂养，避免出现喂养疲劳、呛奶和缺氧发作,通过非营养性吸吮、口腔感觉和运动训练改善吸吮、吞咽和呼吸的协调性。对于BPD合并严重GER频繁缺氧发作时，可能需要行胃造口术置管和/或胃底折叠术59。7营养监测与评估推荐意见：(1)BPD患儿的营养监测与评估分为住院期间和出院后两个阶段，并选择相应的参考标准和监测频率(IDI(2)BPD患儿专业的营养评估包括体格发育、生化指标、人体成分及喂养和膳食评估(WX(3)BPD患儿生长评估强调纵向生长速度监测，并判断追赶生长是否合理(IDl(4)BPD营养评估需结合神经行为发育和后期代谢结局的评估(2DX推荐说明：大多数BPD患儿生后2年内存在生长发育不良,且与BPD严重程度有关。无论是住院期间还是出院后，系统、专业的营养评估和监测可以及时识别BPD早期营养/生长不良，指导进一步营养管理方案，避免营养不足或过度营养。7.1 营养评估与监测分住院期间和出院后的营养评估与监测7.2 注意事项：(1)要求测量工具、测量方法和标准统一、准确。(2)校正年龄2岁以内，应使用校正年龄来评估。(3)目标：达到同性别、同月龄婴儿的第25-50百分位。
