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1、非营养物质代谢,第11章,非营养物质:既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。,非营养物质,第一节 肝的生物转化作用,Biotransformation Function of Liver,一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制,（一）生物转化的概念,机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。,肝是生物转化的主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。,生物转化的主要场所,（二）生物转化的意义,生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭
2、活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。,肝的生物转化作用解毒作用（detoxification）,二、肝的生物转化包括两相反应,第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应,生物转化反应的特点,转化反应的连续性:一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物。反应类型的多样性:同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。解毒与致毒的双重性:一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）,也可能增强（致毒）。,（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应,.加单氧酶系是氧化异源物最重要的
3、酶,产物：羟化物或环氧化物 举例：,苯胺,对氨基苯酚,意义：加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。,维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1,25,(OH)2D3胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质,黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2,3环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。,多环芳烃的生物转化过程,.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类,单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)存在于线粒体内。催化的反应：催化胺类物质氧
4、化脱氨基生成相应的醛类。,.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸,存在部位：胞液中,催化的反应:,醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸,硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷工业等。有些可能是前致癌物。这些化合物分别在微粒体硝基还原酶(nitroreductase)和偶氮还原酶(azoreductase)的催化下，从NADH或NADPH接受氢，还原生成相应的胺类。,（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶,肝细胞的
5、胞液与内质网中含有多种水解酶类，主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase)，分别水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物，以减低或消除其生物活性。这些水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。,（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶,乙酰水杨酸的生物转化过程：,凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。,葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。,（四）结合反应是生物转化第二相反应,结合对象：,结合物：,1.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应,葡糖醛酸基的直接供体,尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA),2.
6、硫酸结合也是常见的结合反应,硫酸供体：3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸(PAPS),催化酶：硫酸转移酶(sulfate transferase),举例：,主要转化对象：芳香胺类,3.乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式,催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase),4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应,结合对象：卤代、环氧化物催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase,GST),.甲基化是代谢内源化合物的重要反应,甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM),结合对象：含羧基化合物,6.甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化,第二节胆汁
7、与胆汁酸的代谢,Metabolism of Bile and Bile Acids,(肝细胞分泌),(肝胆汁经胆囊浓缩),一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁,胆汁的主要有机成分：,两种胆汁的百分组成和部分性质,胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bile salts)。,二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分,游离胆汁酸(free bile acid),结合胆汁酸(conjugated bile acid),胆汁酸按结构分：,游离胆汁酸,例：胆酸,结合胆汁酸,初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、
8、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。,胆汁酸按来源分：,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,三、胆汁酸的生理功能,胆汁酸的立体构型亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。,（一）促进脂类的消化与吸收,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的立体构型,人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中以胆汁酸形式，以直接形式排出体外。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之
9、不易结晶沉淀而随胆汁排泄。胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值 101）。,（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出,四、胆汁酸的肠肝循环,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环(enterohepatic circulation of bile acid)。,胆汁酸肠肝循环的概念:,胆汁酸的肠肝循环过程,在于可使有限的胆汁酸库(bile acid pool)存(约35克)循环
10、利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。,胆汁酸肠肝循环的生理意义,第三节血红素的生物合成,Metabolism of Blood Cells is the Base of Blood Biological Functions,一、红细胞的代谢特点,红细胞是血液中最主要的细胞，它是在骨髓中由造血干细胞定向分化而成的红系细胞。在成熟过程中，红细胞发生一系列形态和代谢的改变。,红细胞成熟过程中的代谢变化,注：“+”，“-”分别表示该途径有或无；*晚幼红细胞为“-”。,（一）糖代谢,血循环中的红细胞每天大约从血浆摄取30g葡萄糖，其中90%95%经糖酵解通路和2,3-二磷酸甘油酸旁路进行代谢，5%10%
11、通过磷酸戊糖途径进行代谢。,2.红细胞内糖代谢的生理意义,（1）ATP的功能,维持红细胞膜上钠泵（Na+-K+-ATPase）的正常运转；维持红细胞膜上钙泵(Ca2+-ATPase)的正常运转；维持红细胞膜上脂质与血浆脂蛋白中的脂质进行交换；少量ATP用于谷胱甘肽、NAD+的生物合成；ATP用于葡萄糖的活化，启动糖酵解过程。,对抗氧化剂，保护细胞膜蛋白、血红蛋白和酶蛋白的巯基等不被氧化，从而维持红细胞的正常功能。红细胞中的NADPH能维持细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)的含量，使红细胞免遭外源性和内源性氧化剂的损害。,（2）NADH和NADPH的功能,（三）血红素的合成与调节,珠蛋白，血红素(h
12、eme),血红蛋白的组成:,血红素不但是Hb的辅基，也是肌红蛋白、细胞色素、过氧化物的辅基。,1.血红素的生物合成,合成的组织和亚细胞定位：,参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞中合成。,合成原料：,甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+,合成的起始和终末阶段均在线粒体内进行，而中间阶段在胞浆内进行。,合成部位：,血红素合成过程：,-氨基-酮戊酸(-aminolevulinic acid,ALA)的合成：,+,胆色素原(prophobilinogen，PBG)的生成：,在ALA脱水酶(ALA dehydrase)催化下，二分子 ALA 脱水缩合生成一分子PBG。,尿卟啉原与粪卟啉原
13、的生成：,4x 胆色素原,线状四吡咯,尿卟啉原,粪卟啉原,反应部位：胞液,反应生成的粪卟啉原再进入线粒体。,血红素的生成：,反应部位：线粒体,粪卟啉原,原卟啉原,原卟啉,血红素,血红素的生成：,反应部位：线粒体,粪卟啉原,原卟啉原,原卟啉,血红素,合成的主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红细胞不能合成；合成的原料简单：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物质；合成过程的起始与最终过程在线粒体，中间过程在胞液。,血红素合成的特点：,是血红素合成的限速酶；受血红素反馈抑制；高铁血红素强烈抑制；某些固醇类激素可诱导其生成。,血红素合成的调节：,ALA合酶：,血红素合成后与珠蛋白结合成 血红蛋白。珠蛋白的合
14、成同一般蛋白质的合成，其合成受血红素调控。,2.血红蛋白的合成：,第四节胆色素的代谢与黄疸,Metabolism of Bile Pigment and Jaundice,胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素(biliverdin)、胆红素(bilirubin)、胆素原(bilinogen)和胆素(bilin)等。胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素。,胆红素空间结构示意图,胆红素的特有结构赋予其亲脂疏水的性质,易自由透过细胞膜进入血液。,体内的铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人每天可生成2
15、50350mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。,一、胆红素主要源于血红素的降解,（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏,(二)胆红素的生成过程:,二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输,运输形式：胆红素-清蛋白复合体,竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。,过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)或核黄疸(kernicterus)。,四、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管,（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取,胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞
16、；胆红素在胞浆与配体蛋白(蛋白或蛋白)结合，胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。,（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素,部位：滑面内网质反应：结合反应(主要结合物为UDP葡糖醛酸,UDPGA)催化酶：葡糖醛酸基转移酶产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。意义：胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一种根本性的生物转化解毒方式。,葡糖醛酸胆红素的生成:,胆红素葡糖醛酸二酯的结构:,两种胆红素理化性质的比较,结合胆红素,胆素原,肠 菌,葡糖醛酸,还原,胆素,胆素原生成过程：,游离胆红素,四、胆红素在肠
17、道内转化为胆素原和胆素,胆素原与胆素的生成反应,（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环,肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。,胆素原的肠肝循环的概念：,胆素原肠肝循环的过程,五、高胆红素血症及黄疸,正常血清胆红素浓度：3.417.1mol/L（0.21mg/dl)。4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素。高胆红素血症（hyperbilirubinemia)：体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素引起血浆胆红素
18、含量的增多。,（一）正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡,（二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和阻塞性之分,体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素均可引起血浆胆红素含量增多，称为高胆红素血症(hyperbilirubinemia)。胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸(jaundice)。,当血浆胆红素浓度超过34.2mol/L(2mg/dl)时，肉眼可见皮肤、粘膜及巩膜等组织黄染，临床上称为显性黄疸。若血浆胆红素升高不明显，在12mg/dl之间时，肉眼观察不到皮肤与巩膜等黄染现象，称为隐性黄疸(jaundice occul
19、t)。,临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的将黄疸分为三类：,溶血性黄疸(hemolytic jaundice)肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)阻塞性黄疸(obstructive jaundice),1溶血性黄疸,溶血性黄疸(hemolytic jaundice)，又称为肝前性黄疸(prehepatic jaundice)。属于高未结合型胆红素血症。此类黄疸是由于红细胞的大量破坏，在单核-吞噬细胞系统产生胆红素过多，超过了肝细胞摄取、转化和排泄胆红素的能力，造成血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。,2肝细胞性黄疸,肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)又称为肝原性黄疸(hepatic jaundice)。由于肝细胞功能受损，造成其摄取、转化和排泄胆红素的能力降低所致的黄疸。,3阻塞性黄疸,阻塞性黄疸(obstructive jaundice)，又称为肝后性黄疸(posthepatic jaundice)。此类黄疸是由于各种原因引起的胆管系统阻塞，胆汁排泄障碍所致。,各种黄疸时血、尿、粪胆色素的改变,各型黄疸的比较,
