海洋生物活性物质萜类.ppt

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1、萜类物质是指由异戊二烯聚合而成的一类烃类化合物及其衍生物。典型的萜类化学结构特点是分子中含C10以上，且含碳原子数都是5的整数倍。,二、萜类化合物（terpenes),（一）萜类化合物的概况,萜烯类化合物,生源异戊二烯法则 葡萄糖乙酸 甲戊二羟酸（MVA），ATP 甲戊二羟酸焦磷酸酯 脱羧、脱水焦磷酸异戊烯酯（IPP）互变异构化 焦磷酸，-二甲基丙烯酯（DMAPP）这两个化合物是生物体内“活性异戊二烯”，由它们继续衍生为各类天然萜类物质。萜类化合物主要是沿用经验异戊二烯法则分类，即按异戊二烯的数目进行分类。,萜类形成的基本单元,图2-1 活性异戊二烯的形成,甲戊二羟酸焦磷酸酯,图2-2 萜类化

2、合物的形成,1、萜类物质的理化性质 萜类化合物总体特点成分范围广，彼此结构性质差异大；同一生源途径衍生而来；结构共同点：绝大多数都有双键、共轭双键与活泼氢、较多萜类具有内酯结构。,（1）性状 低分子量的萜类化合物如单萜、倍半萜通常为液态，具有挥发性，是挥发油的组分；分子量较高的萜类为固态，多数可形成结晶体，不具有挥发性。萜类化合物分子结构一般有多个手性碳，具有旋光性。低分子萜类化合物具有较高的折光率。萜类化合物多具有苦味，有的味极苦；个别萜类化合物具有强的甜味：如具有对映-贝壳杉烷骨架（ent-kaurane）的二萜多糖苷甜菊苷的甜味是蔗糖的300倍。,萜类以倍半萜、二萜、二倍半萜居多，三萜化

3、合物极少，目前只发现两种，四萜广泛存在。,（2）溶解性 萜类化合物一般为亲脂性成分，易溶于亲脂性有机溶剂，可溶于醇，难溶于水。萜类化合物若与糖成苷，则具有亲水性，易溶于热水，难溶于亲脂性有机溶剂。具有内酯结构的萜类化合物能溶于碱水，酸化后又可从水中析出。（3）稳定性 萜类化合物对强热、光及酸碱较为敏感或被氧化、或发生重排，导致结构变化,2、萜的分类 根据组成分子的异戊二烯单位的数目分类：单萜：含有两个异戊二烯单位 标准单萜烯的分子式为C10H16，有3个不饱和键。它包含开链单萜，单环萜，二环单萜三种。倍半萜：含有三个异戊二烯单位的萜。双萜：含有四个异戊二烯单位的萜。三萜：含有六个异戊二烯单位的

4、萜。四萜：含有八个异戊二烯单位的萜。3、萜的命名 IUPAC规定的系统命名法比较生辟，我国一律按英文俗名意译，再接上“烷”、“烯”、“醇”等命名而成。习惯常用俗名如樟脑烷，薄荷醇等。,4、一些有代表性的萜类单萜开链单萜,单环单萜双环单萜,m.p 43,b.p 213.5,存在于薄荷油中，低熔点固体，具有芳香凉爽气味，有杀菌、防腐作用，并有局部止痛的效力。用于医药、化妆品及食品工业中，如清凉油、牙膏、糖果、烟酒等。,薄荷醇分子中有三个手性碳原子，故有四个外消旋体。天然的薄荷醇是左旋的薄荷醇。,双环单萜,倍半萜 在陆地植物体内常以醇、酮、内酯等形式存在于挥发油中，多具有较强的香气和生物活性，根据结

5、构可分为链状倍半萜、单环倍半萜、双环倍半萜、三环倍半萜等。,无色粘稠液体，b.p 125/66.5Pa，有铃兰气味，存在于玫瑰油、茉莉油、合金欢油及橙花油中。是一种珍贵的香料，用于配制高级香精；有保幼激素活性，用于抑制昆虫的变态和性成熟。,是由山道年花蕾中提取出的无色结晶，m.p170,不溶于水，易溶于有机溶剂。过去是医药上常用的驱蛔虫药，其作用是使蛔虫麻痹而被排除体外，但对人也有相当的毒性。,双萜 维生素A，淡黄色晶体m.p 64，存在于动物的肝、奶油、蛋黄和鱼肝油中。不溶于水，易溶于有机溶剂。受紫外光照射后则失去活性。,叶绿醇是叶绿素的一个组成部分，用 碱水解叶绿素可得到叶绿醇，叶绿醇是合

6、成维生素K及维生素E的原料。,存在于松脂中，是松香的主要成分。广泛用于造纸、制皂、制涂料等工业上的原料。,三萜,四萜,多烯色素,较长的碳碳双键的共轭体系，所以四萜都是有颜色的物质,蕃茄红素是胡萝卜素的异构体，是开链萜，存在于蕃茄、西瓜及其他一些果实中，为洋红色结晶。,叶黄素是存在植物体内一种黄色的色素，与叶绿素共存，只有在秋天叶绿素破坏后，方显其黄色。,（二）海洋萜类概况,在海洋天然产物中，萜类化合物最多，约占40，但三萜、四萜种类和数量都较少。海洋生物产生的萜类，主要来自海藻、海绵、腔肠动物和软体动物。,目前已发现的海洋萜类中仅倍半萜就约有400种，其中很多具有抗癌、抗菌和其他活性。,海洋萜

7、类与陆地萜类明显不同,在陆地生物体中，主要合成单萜，产生很多常见的有香味的植物挥发油；在海洋生物体内主要生成分子量较高的萜类，特别是二萜、二倍半萜。海洋萜类分子中含有特殊的官能团,例如卤素、异氰基(-NC)和呋喃环。海洋萜类，特别是环状萜类的分子结构特殊。,生活在海洋中的生物将卤素植入了其化学成分，海水不仅含有高浓度的氯离子(0.5 molL)，还有足量的溴(1 mmolL)和相对较少量的碘(1molL)。,海洋卤代萜类化合物主要来源于海藻、软体动物(海兔等)、多孔动物海绵、腔肠动物(软珊瑚、柳叶珊瑚等)、海洋微生物等生物体内。近十几年来，仅从凹顶藻属中就分离出400多种萜类化合物，代表26种

8、类型结构骨架，是海洋萜类化合物的重要来源。从Paralemnalia属软珊瑚中就分离到11种倍半萜和降倍半萜，从海兔消化腺中分离得到的主要化学成分是萜类物质，而且一大部分是卤代萜。,海洋卤代萜的特点,海洋萜类中，卤素主要存在于单萜和倍半萜及二萜中。数量最多的是倍半萜类，其次是二萜、单萜，三萜很少，在更高的萜类中几乎没发现。大多数海洋萜类所含的卤素为氯或溴元素，目前还没发现含氟或碘元素的萜类。卤素在单萜中主要是以多卤化合物的形式存在，且同时含氯和溴元素的几率较高。大多数卤代单萜含有末端双键，且末端双键上会有一个卤原子(目前发现的17种卤代单萜中就有16种具有末端双键，且末端双键上会有一个氯原子或

9、溴原子)。,在倍半萜、二萜及三萜化合物中主要以单卤代为主，且含溴的几率大于氯。卤素主要分布在苯环或饱和的六员环上，且往往卤原子的邻位或对位有活化苯环的羟基存在。这可能与酚类物质易发生卤代反应有关。饱和的六员环可能是在生物代谢过程中由苯环还原所得。大多数海洋含卤萜类具有细胞毒性、抗菌、抗肿瘤等生理活性。,1、单萜-主要有链状和单环两种类型，绝大多数分布在海藻中，在珊瑚和海绵中都极少。,（三）海洋萜类化合物实例,图2-3 海洋单萜碳架,海藻中的单萜主要存在于红藻凹顶藻中，分子中含有碳卤键是其特征，且化合物多数具有抗菌活性。褐藻中基本不含单萜（1）直链多卤单萜 原料：红藻P.cartiagineum

10、 提取剂：乙烷,例如从红藻海头红属Ptocaminum cartilagineum中分离得到14个有抗菌活性的含卤单萜，其中多卤化单萜(10)和(14)，对人体Hela-229癌细胞有抑制作用，ED50=1g/ml。,图2-4 海头红属海藻中分离得到的有抗菌活性的含卤单萜,国外学者Boyd等从红藻 根叶藻科的松香藻(Portieria homerhanuii)中分离到的Halomon属多卤化单萜化合物(3)，不仅具有独特的作用机制，而且对通常不敏感的癌细胞系具有选择性活性，现已进入临床前药理评估阶段。,从红藻 属耳壳藻(Peyssonnelia caulifera)中分离得到3种单萜，其中（1

11、）为高单萜内酯耳壳藻内酯对EAC肿瘤细胞有强抑制作用，ED50=0.5g/ml。,图2-5 红藻属耳壳藻中的单萜,含卤海藻单萜大多含有碳卤键，其生源合成过程与陆地生物有较大区别：,图2-6 陆地与海洋单萜的生源合成过程,在海兔的化学成分研究中，已获得了许多萜类化合物，萜类物质是海兔消化腺中主要化学成分，而且一大部分是卤代萜。研究者注意到从海兔消化腺中分离到的大部分化学物质与它们相应的食物海藻中分离到的相同或相关，推测海兔有把来源于海藻的代谢物质有效地积累于其消化腺中的能力，并将这些物质作为化学防御物质。,2001年，我国科学工作者从广东湛江沿海的蓝斑背肛海兔(Notarchus leachil

12、 cirrosus)中分离得到2个具有抗癌活性的多卤代单萜为(7E)-1-乙酸基-8-氯-7-二氯甲基-7-烯-4-酮-3-甲基辛烷(16)和(7Z)-1-乙酸基-8-氯-7-二氯甲基-7-烯-4-酮-3-甲基辛烷(17)，体外抗癌活性显示：两化合物对人早幼粒细胞白血病HL-60和人单核细胞白血病U937表现出中等强度的细胞活性。,2、倍半萜 来源于陆地植物的倍半萜有链状和环状两类，海洋生物中主要以环状的倍半萜为主，而且无论是结构类型和数量在海洋生物中都是最丰富的。,图2-7 海洋链状倍半萜碳架,图2-8 海洋环状倍半萜碳架,单环倍半萜碳架,双环倍半萜碳架,三环倍半萜碳架,海藻中含有丰富的倍半

13、萜，其中含卤倍半萜是红藻最普通代谢物，且又以凹顶藻中含卤倍半萜最为丰富。最常见的卤原子是溴和氯，碘原子较罕见，氟原子不存在于海藻倍半萜中。倍半萜的研究主要以红藻中的凹顶藻为原料提取，全藻入药。应用：解毒消炎,药理作用：对A、B、O、AB型血细胞有凝聚作用，对B型血细胞具有特异活性，有抗菌消炎作用。,从红藻Laurencia中分离得到溴代倍半萜Laurinterol(35)，该化合物从东海沿岸常见的异枝凹顶藻Laurencia intermdeia及冈村凹顶藻Lokamurai 中均有分离得到，具有很强的抗金黄色葡萄球菌作用。从略大凹顶藻(Laurencia majuscula)中分离到含溴Ch

14、amigrene倍半萜(37)，(38)及Cedrane倍半萜(39)，生物活性表明，该类物质的混合物具有植物激素的作用，且对金黄色葡萄球菌核和油菜菌核有较强的杀灭作用。,苯环,饱和六元环,从红藻Laurencia obtusa中分离得到3个倍半萜，（1）和（2）能抑制HeLa-229肿瘤细胞生长，ED50分别为10.0g/ml、4.5g/ml。（3）对海胆的100%抑制浓度为16g/ml。,图2-10 红藻Laurencia obtusa中的倍半萜,褐藻中的倍半萜种类不多，主要存在于Dictyota网地藻属的褐藻中。但与红藻中的倍半萜结构不同，几乎没有含卤的萜类。从中分离得到的2个含有对苯二

15、酚基的双环倍半萜，具有强的抗菌活性。,图2-11 褐藻Dictyota undulata中的倍半萜,从印度Padinatetrastromatica属褐藻中分离得到3个开链的含卤降倍半萜酸。,图2-12 Padinatetrastromatica属褐藻中的含卤降倍半萜酸,从太平洋热带绿藻(Nenomeris annulata)中分离出三种结构相近的含溴倍半萜类次代谢产物(50-52)，该类化合物对海虾和其它植食动物有毒性，以此来达到防御周围环境的敌人、保护自己，为自己创造适宜生存环境的作用。,饱和六元环上的取代,珊瑚中的萜类化合物以倍半萜和二萜为主，其它萜类化合物都很罕见。化合物（1）首先在柳

16、珊瑚中发现化合物（2）、（3）首先在软珊瑚中发现的含呋喃环的链状倍半萜,图2-13,化合物（38）、（39）从软珊瑚中分离得到，两者结构上的差别仅在于前者是内酯，后者是内酰胺，其它部分（包括立体化学）完全一样。它们均显示有抑制肿瘤细胞的活性。,图2-15,化合物（4）和（5）从柳珊瑚分离得到，含醌和氢醌结构，（6）含邻醌结构,图2-14,化合物（46）柳珊瑚酸是首次从南海硇洲岛采集的柳珊瑚中得到，对心肌有强烈的毒性。化合物（47）是从柳珊瑚中得到的一种有较强细胞毒性的三环倍半萜酮。,图2-18,化合物（26）是新近从采自海南三亚的稠密短指软珊瑚中发现的一种新型碳架的含醚键的三环倍半萜。,图2-

17、16,海绵中的倍半萜数量和种类都很多化合物（1）存在于海绵Thorecta choanoides中的醌基倍半萜。化合物（2）含碳亚氨基，存在于Axinyssa sp.中，有很强的除恶臭（藤壶等海洋生物幼虫腐烂产生的恶臭）能力。化合物（3）（4）含胍基，来源于印度洋Siphondictyon属海绵。化合物（5）从日本海绵Stelletta sp.中得到，有抗真菌活性并能切断单螺旋和双螺旋DNA。,图2-19,化合物（1）-（9）属同一碳架型的倍半萜，均来自海绵Dysidea sp.。但由于产地不同，它们在结构上显示一定差异：从南澳大利亚采集的海绵Dysidea sp.主要得到化合物（1）-（4）

18、，（1）是二醛，其它均属含呋喃环或二氢呋喃环的倍半萜。化合物（5）-（9）是从关岛的海绵Dysidea sp.中分离得到的，不含呋喃环。具有抗微生物活性和抑制Na+,K+-ATP酶活性。,图2-20,含氮和硫的海绵倍半萜：海绵中有相当多含-NC、-NCS和-SH等的倍半萜，这是其它生物体的次生代谢产物中较为罕见的。,图2-22 含异腈和异硫腈酸酯的海绵倍半萜,早在1963年，SYamamura和YHirata首先从海兔Aplysia kurodal中分离到具有新型碳架的含溴倍半萜海兔素Aplysin(18)和海兔醇Aplysinol(19)，并通过光谱分析和化学转换确定其结构。Aplysin(

19、18)对狗有降压作用，鼠类口服后，会引起唾液分泌过多、抽风、运动失调致死。,3、海洋二萜,二萜类化合物分子通式为(C5H8)4或其衍生物。海洋二萜多数来自海藻、珊瑚，少数来自海绵，其中相当一部分含有卤素。近年来从海兔、海绵及珊瑚中分离提取的含卤二萜最多，其中很多具有强烈、多样的生理活性。海洋二萜与陆地生物的二萜有显著不同的结构特点。很多陆地二萜在生物体内的合成都是由链状的牻牛儿醇通过质子诱导以“反反反”的方式环化而成的，而海洋二萜只有少数例子遵循这一途径。,最常见的海洋萜类化合物,如：红藻凹顶藻laurencia sp 含溴二萜obtusadiol(140)，含量为干燥海藻的0.1%，分子式为

20、C20H30Br2O。骨架新颖的二萜，这在分类学方面是很有意义的。将海藻用氯仿提取，提取物经硅胶层析得到两种结晶性化合物：irieol-A(141)(含量为干海藻的0.008%，熔点142-144)和iriediol(142)(含量为0.11%，熔点103-105 oC)。,从褐藻网地藻科Dictyota dentata中，分离得到四个二萜。其中dictyol H有较强的抗菌活性，对KB-9肿瘤细胞也有一定抑制作用，IC50=20g/ml,图2-23 褐藻Dictyota dentata中的二萜,褐藻网地藻科Dictyota dichotoma含大量二萜，至今已从其中分离出50多种。化合物（3

21、）属dolabellane型二萜这是褐藻中相当普遍的二萜碳架。从该藻分离的一系列dolabellane型二萜，均有抗革兰氏阳性和阴性细菌的活性。其中化合物（10）体内试验对流感病毒有效。化合物（5）是三环二萜，可以看做是由dolabellane型二萜环化产生的。,图2-24 褐藻Dictyota dichotoma中的二萜,从褐藻网地藻科Dictyota divaricata中分离得到10个碳架相同的三环二萜，其中5个均具有较强的抗菌活性。,图2-25 褐藻Dictyota dibaticata中的二萜,珊瑚的单环二萜中，以十四元单环（西松烷碳架）二萜的数量最多、分布最广，生物活性报道较多。它

22、主要存在于各种软珊瑚中。化合物（1）cembrene-A 存在于Sinularia flexibilis等软珊瑚中，它对肿瘤细胞KB、P-388和L-1210等显示很强的抑制活性，ED50分别为2.8g/ml、0.31g/ml、0.22g/ml。,图2-29 十四元单环二萜,化合物（2）sarcophytol A 存在于Alcyonium flaccidum和Sarcophytum glaucum等软珊瑚中，有很强的抗肿瘤活性。,图2-30 十四元单环二萜,化合物（3）(1E,3E,7E,11E)-cembratetraene-14,15-diol 化合物(4)(1E,3E,7E)-11,12

23、-epoxycemtriene-15-ol、化合物（5）(1E,7E)-3,4:11,12-diepoxy-15-methoxycembradiene,均首次从中国台湾的软珊瑚Sinularia gibberosa中得到，也有明显的细胞毒性。化合物（6）aspetdiol是从柳珊瑚Eunicca asperula中分离得到，对肿瘤细胞P-388和L-1210有明显的抑制作用，ED50均为6g/ml。,图2-31 十四元单环二萜,珊瑚许多十四元二萜是以内酯的形式存在的。它们大多数是,-内酯和-内酯，也有一些是-内酯。这类二萜内酯大多具有细胞毒性。,图2-32 珊瑚中西松烯内酯二萜,Dolabel

24、lane类二萜：在珊瑚生物中广泛存在。4个化合物来自中国西沙群岛采集的软珊瑚Clavularia viridis，均具有中等以上细胞毒性，抑制EAC生长的ED50分别为8.0g/ml,21.0 g/ml,27.0g/ml,11.7 g/ml。用兔离体平滑肌进行试验显示：化合物(2),(3),(4)均能阻碍Ca2+通道，PD2值依次为4.68g/ml,5.84 g/ml,4.79g/ml。,图2-34 珊瑚中dolabellane 类二萜化合物,Cladiellane类二萜：常见于软珊瑚的次生代谢产物，多具有生物活性。化合物（1）来自韩国的珊瑚Muricella sp.,具有细胞毒性；化合物（3

25、）来自澳大利亚的软珊瑚Eleutherobia sp.,具有与紫杉醇相似的毒理作用，被认为是1997年最重要的发现；化合物（4）也在1997年从软珊瑚Sarcophyton roseum中发现，可看做是(3)的苷元的羧酸甲酯，同样有细胞毒性。化合物（2）来自中国西沙群岛的软珊瑚Alcyonium patagonicum。,图2-35 珊瑚中Cladiellane 类二萜化合物,Muricella扁小尖柳珊瑚化合物（2）在生物活性追踪分离过程中，它的甲醇粗提物曾显示相当好的抗真菌活性（100微克/毫升浓度下对真菌Canida pseudotropicalis 的抑制率为87%），可惜最后分离到的

26、（2）对真菌和肿瘤细胞均无活性（Su，1993）,Briarane型二萜：常见于柳珊瑚的次生代谢产物中。化合物（1）（2）首次从中国柳珊瑚Junceella fragilis中得到，具有显著的抗炎活性；化合物（3）（4）从柳珊瑚Solenopodium excavatum中得到，其中(3)具有中等的细胞毒性。,图2-36 珊瑚中briarane类二萜,xenicane型二萜：在珊瑚的中的分布相当广泛。从日本柳珊瑚Acalycigorgia sp.中分离到5个此类二萜，其中3个对盐虾具有细胞毒活性并能抑制受精海胆卵细胞分裂。,图2-37 珊瑚中xenicane类二萜,海绵中的直链二萜类：大都含呋

27、喃环、内酯环 化合物（1）（2）均来自日本冲绳岛海绵Hippospongia sp.,有细胞毒性。化合物（3）从澳大利亚大堡礁的一种罕见的Dictyodendrilla属海绵中得到。化合物（4）是从海绵Ircinia oros中分离得到。,2-38 链状海绵二萜,单环海绵二萜：化合物（1）（2）存在于Lissodendoryx flabellata,有较强的细胞毒性。这类西松烯二萜在海绵中较为罕见。,2-39 单环海绵二萜,单环海绵二萜：化合物（1）（2）均含胍基和亚砜基，存在于海绵Agelas nakamurai,有抗微生物和抑制Na+、K+传递的ATP酶活性以及抑制平滑肌收缩作用。,2-4

28、0 单环海绵二萜,从海绵Stylotella aurantium中分离得到5个新的二萜化合物，其中四个化合物(6063)含有卤素且具有细胞毒性。它们对小鼠淋巴性白血病细胞P-388、人肺癌细胞A-549、人结肠癌细胞HT-29和人黑素肿瘤细胞MEL-28细胞系都有不同程度的杀伤力。从一种日本海绵(Acanthella cavernosa)中分离出双萜(64)，具有抗菌性、驱蠕虫性、防附着生物性等生理活性。能有效抑制贝类动物的附着和生长发育。,严小红等从一种南海海绵(Acanthella sp.)中分离得到的氯代异腈萜类化合物(65)，应用现代波谱技术和X射线衍射分析，确定其结构为kalihio

29、lA，该化合物具有抗菌和细胞毒活性。,4、二倍半萜,二倍半萜是海绵中含量最丰富的萜类化合物，分子通式为(C5H8)5。线型的二倍半萜，链一端有呋喃环 二倍半萜 新骨架的四环或五环二倍半萜,海绵rcinin oros中提取，中性（抗菌活性）,约2/3以上的二倍半萜来自于海洋生物,另一端带有特窗酸母体即内酯环,五环二倍半萜,链状二倍半萜,抑制受精海星卵的细胞分裂,罕见，存在于澳大利亚大堡礁海绵Strepsichordaia lendenfeldi中,图2-41 海洋二倍半萜碳架,图2-42 海洋二倍半萜的变形碳架,(1)-(2)降二倍半萜,(3)-(6)高二倍半萜(7)-(8)双高二倍半萜,(9)

30、甲基重排二倍半萜,角质海绵Sarcotragus spp和沙海绵Psammocinia sp中二倍半萜的结构与抗肿瘤活性的关系,角质海绵和沙海绵同属网角海绵目，多含链状二倍半萜,其中多数具有呋喃环和羟基丁酸内酯结构单元或降解产物。两种海绵属中常见双键位置发生多种异构的链状呋喃二倍半萜,从中分得46个二倍半萜成分。在已作活性筛选的44个化合物中,化合物35具有抗病毒活性、37具有抗菌活性,其余多个化合物显示了较好的抗肿瘤活性。,文献阅读,未报道活性,抗菌,抗病毒,A549：人肺癌细胞 SK-OV-3：人卵巢癌细胞 SK-MEL-2：人皮肤癌细胞XF498：中枢神经系统肿瘤 HCT15：直、结肠癌

31、细胞,呋喃二倍半萜降解二倍半萜吡咯二倍半萜氧化呋喃二倍半萜双呋喃二倍半萜,稠合一般是指多个芳香环共边，这类芳香族化合物成为稠环芳香烃，比如萘是两个苯环共一条边稠合而成的，吲哚则是一个苯环和一个吡咯环共一条边稠合而成的。如果双键碳原子上所连四个基团都不相同时，不能用顺反表示，只能用Z、E表示。按照“次序规则”比较两对基团的优先顺序，两个较优基团在双键碳原子同侧的为Z型，反之为E型,C21为R构型,1、C-21位构型对抗肿瘤活性的影响 C-21位的一对差向异构体对抗5种肿瘤的活性测试表明,21位为R构型的活性远高于S构型。,羟基丁酸内酯结构单元是抗肿瘤活性的必需基团,2、羟基丁酸内酯结构单元对抗肿

32、瘤活性的影响内酯环的开环降解将导致对抗5种肿瘤活性剧烈下降；开环的羧酸酯7、9较钠盐6活性略有增强；降解的二萜32、33无活性；双羟基丁酮代替-羟基甲基酯则活性显著增强。,6,7,9,2,32/33,10,3、呋喃环对抗肿瘤活性的影响呋喃环的氧化将增强其抗癌活性。含有双呋喃环的二倍半萜及其氧化产物较含单呋喃环的化合物抗肿瘤活性更高。,-不饱和内酯甲氧基呋喃,4、吡咯环对抗肿瘤活性的影响吡咯环取代呋喃环的吡咯二倍半萜显示了与呋喃二倍半萜相似或略高的抗肿瘤活性；含取代内酰胺环的活性则剧烈下降,表明取代内酰胺环代替取代内酰胺环将大大降低其活性；吡咯环氮原子上的烷基对活性也有较大贡献。,取代内酰胺环,

33、取代内酰胺环,5、双键对抗肿瘤活性的影响 12,13双键的氢化可增强活性 12E-双呋喃二倍半萜比相对应的15Z-双呋喃二倍半萜活性低 8(10),11(12)共轭双键的存在能增强活性,而15(16),17(18)双键则降低活性。8,10双键的氧化能使活性显著增强,双键数目、位置和构型,构效关系小结,羟基丁酸内酯结构单元是抗肿瘤活性所必需,但羟基丁酸内酯与内酯环之外的双键共轭对抗肿瘤活性无明显影响;呋喃环或吡咯环不是活性的必需基团;二倍半萜的钠盐衍生物没有活性;双键的数目、位置和几何构型影响其抗 肿瘤活性,提示两种环仅仅是二倍半萜的结构特征环，并不是功能基团,5、三萜,从我国南海黄色海绵中分离

34、得到的新的异臭椿三萜，体外细胞学和体内药效学实验表明这是一类潜在的高效新型抗肿瘤活性成分。,从我国南海海绵Stelletta tenuis中分离得到化合物（1），对肿瘤细胞P-388有很强的抑制活性，ED50=0.001g/ml。,2-43 isomalaba-racane 型三萜,从日本海绵Stelletta globostellata中分离得到化合物（3）(4)，均显示细胞毒活性。化合物（5）是从海绵Erylus formosus中得到，属于羊毛甾烷碳架三萜，在海绵中也很少见。,2-43 isomalabaracane 型三萜,friedelin(152)：海藻中发现的第一个三萜，它是存在

35、于陆地植物中的已知成分。,从日本红藻钝形凹顶藻(Laurenciaobtusa)中分离得到单溴代三萜环状溴醚thyrsiferyl 23-乙酰酯(74)和thyrsiferol(75)，两种化合物均有角鲨烯(三十碳六烯)骨架，对P388细胞株有极强的细胞毒性，ED50分别为0.0003g/ml和0.01g/ml。,R=AcR=H,6、四萜,虾青素（astaxanthin简称ASTA）是自然界中分布广泛的一种多烯色素，最初是从龙虾壳中发现的，虾青素在动物体内与蛋白质结合存在，能因氧化作用而成虾红素。,非维生素A原的羟酮式类胡萝卜素,迄今为止人类发现的最强的天然抗氧化剂,天然虾青素的生物来源,自然

36、界虾青素的初级生产者是藻类、细菌和浮游植物，广泛存在于甲壳类动物和腔肠动物体中。目前天然虾青素的主要生物来源：水产品加工废弃物、红发夫酵母(Phaffiarhodozyma)和微藻(雨生红球藻)。雨生红球藻中虾青素含量为1.53.0，被看作是天然虾青素的“浓缩品”。雨生红球藻所含虾青素及其酯类的配比(约70的单酯，25的双酯及5的单体)与水产养殖动物自身配比极为相似。,雨生红球藻,虾青素在保健食品领域的应用,目前全球的保健品企业推出了大约200多款虾青素软硬胶囊、口服液的保健食品。尤其在日本，已成为近3年最火爆的健康食品。眼和中枢神经系统的保护作用 防紫外线辐射 预防心血管疾病 增强免疫力 缓

37、解运动疲劳，增强机体能量代谢 抗炎抗感染特性 抑制肿瘤,均源于其极强的抗氧化性能,苏镜娱等于1986年首次从中国海南岛海域采集的软珊瑚(Sarcophyton tortuosum)中分离到两个由双十四环碳架构成的四萜。生物活性显示，（1）对S-180肿瘤细胞有较强抑制活性，且有收缩子宫的活性。,图2-44 珊瑚中首次发现的四萜,西松烯类二萜广泛存在于软珊瑚中，但四萜（1）、（2）并不是它的二聚体。Su等推测它们是在生物体内的生理条件下，由西松烯二萜A、B反应先生成关键中间体C，然后进一步反应得到的。,图2-45 假设的methyl sartotuoate(1)和methyl isosartot

38、uoate(2)的生源合成途径,Bowden小组从澳大利亚采集的同一属软珊瑚中也分离到1个结构与methyl sartotuoate(1)相似的四萜methyl neosartotortutae(1)，同时还分离到其生源前体methyl sarcoate(2)和双环氧化西松二萜(3)。这一发现证实了Su等提出的生源假设途径。,图2-46 从澳大利亚软珊瑚中分离到的四萜,从红藻中发现的一种为数不多的四萜。,图2-47 红藻中的四萜之一,总之海洋生物中萜类化合物主要以单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜为主，三萜和四萜的种类、数量都较少。红藻中的凹顶藻含各种类型的含卤单萜和倍半萜；珊瑚次生代谢产物中以倍半萜和二萜为主；海绵主要含有各种结构类型的二萜和二倍半萜，它是天然二倍半萜的主要来源。,海洋萜类大多具有新颖的结构和优异的生理活性，这些将为高效、特效的新药研发提供大量模式结构和药物前体。近年来我国海洋天然产物研究已取得相当进展，海洋生物中的萜类化合物已陆续用于抗菌、抗病毒、抗肿瘤等生理活性筛选研究。海洋卤代萜类的独特性已多有报道，但其生理活性与含卤的种类、含卤的多少以及卤素的位置的相关性至今未见报道，卤素对其活性的影响程度也值得探索。,