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1、其他肝病Dol：10.1244WJCH240118新型冠状病毒感染(C0VID-19)流行期间妊娠期肝生化指标异常情况分析刘彬彬高文I徐小元b,刘建湘,北京大学第一医院a.消化内科，b.感染疾病科，北京100O34通尚值:文IJ麟，jxiangliuSOhU8m(ORCID:0000-0003-0196-6459)摘要：目的分析比较新型冠状病毒感染(CoVID-19)流行期和非COVlD-19流行期孕妇的肝生化指标异常情况。方法回顾性分析2017年10月2022年3月北京大学第一医院产科出院的肝生化指标ALT、AST、GGT.TBil、总胆汁酸中至少一项异常的孕妇共539例次。按照CCMD-1
2、9流行期和非流行期两组分析患者的病因、凝血指标、转鼠酶、月团十酸、肾功能.计量资料两组间比较采用独立样本：检验，计数资料两组间比较采用X2检验。结果非C0VID-19流行期产科出院患者中262例次肝生化指标异常，占同期产科出院患者的1.46%,CcMD-19流行期为277例次，占比1.73%,差异有统计学意义(2=3.947,P=O.047)两个时期肝生化指标异常患者病因分析提示，四种妊娠期特有肝病(妊娠剧吐、子痫前期和子痫、妊娠期肝内胆汁淤积症、妊娠期急性B旨肪肝)的比例，差异均无统计学意义(P值均005)CcMD-19流行期的妊娠肝生化指标异常的患者中肌酊及估算的肾小球滤过率均正常的比例与
3、非CCMD-19流行期相比无统计学意义(86.78%vs87.90%,/=0.141,P=0.708)C0VID-19流行期和非流行期ALT达到正常值上限5倍以上的比例分别为7.94%和9.54%(2=0.433,P=O.511)；重度胆汁淤积(总胆汁酸40molL)的比例分别为7.75%和9.27%(=0.392,P=O.531),差异均无统计学意义.C0VID-19流行期产科出血的比例戴非流行期明显下降，分别为14.61%和24.19%(=489.334,P0.001)结论CeMD-19流行廨娠期肝生化指标异常的患者中，妊娠期特有肝病的比例较非流行期无差别。CoVID-19流行期这些患者中
4、肌酢及估算的肾小球滤过率均正常的比例无变化。关键词：新型冠状病毒肺炎；孕妇；肝功能不全；肾功能不全Abnormalliverbiochemicalparametersinpregnancyduringtheepidemicofcoronavirusdisease20191.IUBinbirf,GAOWerf,XUXiaoyuarP,LIUJianXian(a.DepartmentofGastroenterology,b.DepartmentofInfectiousDiseaseslPekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China)Corresp
5、oncSngauthor:LIUJianxiang,jxiangliu(ORCID:0000-0003-019&6459)Abstract:ObjectiveToinvestigatethedifferencesinabnormalliverbiochemicalparametersinpregnantpatientsduringtheepidemicornon-epidemicperiodofcoronavirusdisease2019(COVID-19).MethodsAretrospectiveanalysiswasperformedfor539pregnantwomenwhowered
6、ischargedfromDepartmentofObstetrics,PekingUniversityFirstHospital,fromOctober2017toMarch2022andhadatleastoneabnormalliverbihemicalparameteramongalanineaminotransferase(ALT),aspartateaminotransferase(AST),gamma-glutamyltranspeptidase(GGT),totalbilirubin(TBiI),andtotalbileacid.Thepatientsintheepidemic
7、periodofCOVID-19andthoseinthenon-epidemicperiodofCOVID-19weremparedintermsofetiology,agulationparameters,aminotransferases,bileacid,andrenalfunction.TheindependentsamplesMestwasusedforcomparisonofntiusdatabetweentwogroups,andthechi-squaretestwasusedformparisonofcategoricaldatabetweentwogroups.Result
8、sAmongthepatientsdischargedfromDepartmentofObstetricsduringthenon-epidemicperiodofCOVID-19,262hadabnormalliverbiochemicalparameters,acntingfor1.46%,while277patientshadabnormalliverbihemicalparametersduringtheepidemicperiodofCOVID-19,accountingfor1.73%amongthepatientsdischargedfromDepartmentofObstetr
9、icsduringthesameperiodoftime,andtherewasasignificantdifferenbetweenthesetwogroups(2=3.947,B=0.047).Theetiologicalanalysisofthepatientswithabnormalliverbiochemicalparametersduringthetwoperiodsshowedthattherewasnodifferenceintheproportionofpatientswithfourpregnancy-specificliverdiseases(hyperemesisgra
10、vidarum,preeclampsiaandedampsia,Intrahepaticcholestasisofpregnancy,andacutefattyliverofpregnancy).Asforthepatientswithabnormalliverbihemicalparametersinpregnancy,therewasnosignificantdifferenintheproportionofpatientswithnormalcreatinineandStimatedglomerularfiltratirate(eGFR)betweentheepidemicperioda
11、ndthenon-epidemicperiod(86.78%vs87.90%,2=0.141,P=0.708).ThepatientswithALT5upperlimitofnormalaountedfor7.94%inteepidemicperiodofCOVID-19and9.54%inthenon-epidemicperiod(2=0.433,P=0.511),andthepatientswithseverecholestasisacuntedfcx7.75%intheepidemicperiodofCOVID-19and9.27%inthenon-epidemicperiod(*=0.
12、392,Go.531).TheproportionofpatientswithobstetricbleedingduringtheepidemicperiodofCOVID-19wassignificantlylowerthanthatduringthenon-epidemicperiod(14.61%vs24.19%,/=489.334,P0.001),ConclusionThereisnodifferenintheproportionofpatientswithpregnancyspecificliverdiseasesamongthepatientswithabnormalliverbi
13、ochemicalparametersinpregnancybetweentheepidemicperiodandthenon-epidemicperiodofCOVID-19,andthereisnochangeintheproportionofpatientswithnormalcreatinineandeGFRamongthesepatientsintheepidemicperiodofCOVID-19.Keywords:COVID-19;PregnantWomen;HepaticInsufficiency;RenalInsufficiency妊娠期肝生化指标异常的检有和治疗的用药情况一
14、直是涉及妇产科、内科等多科室的问题。近年来，随着人们生育观念的变化，医疗技术特别是辅助生殖技术的进步等，妊娠妇女的年龄、既往病史等情况出现了越来越复杂的变化有文献m提出，大约3%的妊娠期妇女会出现肝功能异常，包括妊娠相关肝损伤，既往肝脏疾病恶化和耦合事件近年来不乏妊娠期肝脏变化情况的基础与临床研究，有研究发现，啮齿目动物孕期肝脏细胞增殖，体积也增大,而在人类，去除体质量增加的因素，妊娠状态下肝脏体积增大，在哺乳期结束后回归基线水平。近三年来，新型冠状病毒感染（COVID-19）的流行对人们的日常生活和医疗系统都影响巨大，涉及患者就医行为和医疗机构收治患者情况等各个方面，甚至有文献摘三,COVI
15、D19流行高峰期间HBV、HCV的检测数目都有明显下降。本研究回顾性分析了本院CoVID-19流行期和COVID-19流行前各2年3个月产科住院的妊娠患者肝生化指标异常情况并进行比较。1资料与方法1.1研究对象通过检索病历系统，回顾性分析2017年10月2022年3月本院产科出院的肝生化指标有异常的孕妇资料。其中2017年10月一2019年12月为非CCMD-19流行期，2020年1月2022年3月为VID-19流行期。纳入标准：ALT、AST、GGT、TBil总胆H量中至A-项异常者。1.2研究方法分析患者的病因、凝血指标、转氨酶、胆汁酸、肾功能以及用药情况。CoVID-19流行期在本院产科
16、住院前均需检杳确认COVID-19核酸阴性。患者的年龄、Am旬和出院时间、出院诊断、血常里肝肾功能、血糖、血M凝血、腹部超声检查结果均从病历系统中获得.1.3统计学方法采用SPSS19.0进行统计分析计量资料采用让S表示，两组间比较采用独立样本f检验，计数资料两组间比较采用Pearson必检验或连续性校正*检验。尸0.05为差异有统计学意义。2结果1.1 1一般资料非COVlD-19流行期产科出院患者17899人次，同期肝生化指标异常262例次，占比146%oCoVID-19流行期产科出院患者15971例次，同期肝生化指标异常277例次，占比1.73%,两者匕匕较，差异有统计学意义（=3947
17、,P=O.047）两个时期相比，CcMD-19流行期的肝生化异常妊娠患者年龄稍大（P0.05）,两个时期多胎妊娠、初产妇比例、妊娠期糖尿病和合并甲状腺疾病的比例，差异均无统计学意义（尸值均0.05）（表1）.排除失访数据后，在已知胎儿性别的患者中，非COVID-19流行期，孕育男性胎儿的患者107例次（总数185例次，占57.84%）;而COVID-19流行期，这一为117例次（总数194例次，占60.10%）,两者匕徽，差异垓计学意义（2=0239,R=O.625）.1.2 肝生化指标的病因比较妊娠期的特有肝病包括妊娠剧吐、子痫前期及子痫、妊娠期肝内胆汁淤积症和妊娠期急性脂肪肝14）.在肝生
18、化指标异常的患者中，两个时期上述4种情况匕戢，差异均无统计学意义（P值均0.05）（表2）。本研究子痫前期患者中，非CCMD-19流行期HELLP综合征36例次（13.74%）；COVID-19流行期23例次（8.27%）,两者差异有统计学意义（/=4.083,P=Q.043）在肝生化指标异常的妊娠患者中，非COVID-19流行期有高血压者为96例次（36.64%）.COVID-19流行期为86例次（31.05%）,两者差异无统计学意义（/=1.884,住QI70）.其他肝生化指标异常的原因包括：淋巴瘤2例次，风湿免疫疾病14例次，药物性肝损伤3例次，嗜肝病毒感染15例次，脂肪肝18例次，肌肉
19、疾病2例次，胆道梗阻1例次，遗传性代谢性疾病继发肉碱缺乏2例次。另外部分患者肝生化指标异常原因未明，部分患者合并不止一个原因造成肝生化指标异常。1.3 ALT指标CCMD-19流行期ALT在正常值上限23倍的患者较非流行期比例减少，差异有统计学意义（P200UL例次()25(9.54)22(7.94)0.4330.511表4两个时期肝生化指标异常患者中肾功能情况比较Table4Comparisonofrenalfunctioninpatientswithabnormalliverbiochemicalindicatorsintwoperiods项目非COVID-19流行期(n=248)CoVI
20、D-19流行期(/?=242)X2值F值嫡及eGFR均正常例次（）218(87.90)210(86.78)0.1410.708TOfWeGFR解氐伤炊（）30(1210)28(11.57)0.0330.857肌好升高GFR降低例次（）0(0.)4(1.65)2.3440.126有271例次检测了总胆汁酸（表5）。其中在重度胆汁淤积（总胆汁酸40molL）的患者妊娠结局中,非COVID-19流行期早产14例次（14/24,58.33%）,低出生体重儿9例次（9/24,37.5%）；COVID-19流行期,早产12例次（12/21,57.14%）,彳氐出生L7伤炊（7/21z33.33%）.两组数
21、据比较，差异无统计学意义（早产：/=0.007,P=0.936；低出生体重儿：/=0.085,B=Q771）。1.6 凝血指标非CeMD-19流行期252例次有凝血酶原时间（PT）木啖血酶原活度（PA）的缭斗，在VD19流行期，254例次有上述资料，PT异常的患者较少，但是部分患者PT正常，PA异常（低于本院正常值85%）俵6）。1.7 产科出血情况非COVID-19流行期62例次出现产科出血，占比23.66%,COVlD-19流行期41例次出现产科出血，占比14.80%,差异有统计学意义（2=6842,P=O.009）两个时期所有产科患者中，非CcMD-19流行期产科出血4329例次，占比2
22、4.19%,CCMD-19流行期产科出血2334例次，占比14.61%,差异有统计学意义（=489334,P40molL例炊()24(9.27)21(7.75)0.3920.531表6两个时期患者PT和PA的结果比较Table6ComparisonofresultsofPTandPAintwoperiods项目非CoVDI9流行期(4252)CoVDI9流行期(n=254)X2值P值PT和PA均正常例次（）239(94.84)248(97.64)2.7370.098PT躁PA魁伤炊（）13(5.16)4(1.57)5.0040.025PT和PA均异常例次（）0(0)2(0.79)0.4940.
23、482的患者中，肌酊和eGFR均异常的患者比例较CoVlD-19流行前有增加趋势，虽然统计学上无显著性差异，但仍提示COVID-19流行期综合医院的产科患者病情可能更为复杂。妊娠患者的凝血功能涉及分娩安全，本研究中肝生化指标异常的患者，超过95%的患者PT和PA指标均正常o值得注意的是,部分患者虽然PT结果正常，但是PA异常，提示PA较PT更加敏感,应积极监测，及时处理。本研究中，PT正常但PA异常的患者，非COVID-19流行期较流行期多，但没有发现PT及PA均异常的患者，而COVID-19流行期收治了2例PT及PA均异常的患者。这也提示COVID-19流行期间，人们的就医选择有所变化，往往
24、更重的患者选择三级医院，相对较轻的患者可能就近医疗。研究妊娠期肝功能异常的意义不仅仅是孕产妇的安全，还包括婴儿的安全1,01,妊娠期肝内胆汁淤积症多发生于妊娠最后3个月，分娩后迅速缓解，但是严重者（总胆汁酸40molL）与不良妊娠结局相关E。在本研究所统计的重度胆汁淤积的患者中，半数以上出现早产，超过1/3出现低出生体重儿，应在临床工作中积极干预COVID-19流行对这一数据没有影响.美国食品药品监督管理局将妊娠期用药分为5级：A级药物为临床数据提示对胎儿无危害（约占4%）；B级药物为临床数据有限，但动物实验显示对胎儿无害，或者临床显示无害，但是动物实验有副作用（约占23%）；C级药物为对妊娠
25、妇女权衡利弊后慎用（临床数据不足，但是动物实验提示对胎儿有副作用，约占45%）；D级药物为临床数据提示对胎儿有害，但是当妊娠妇女有生命危险或患有严重疾病而其他药物无效时才可应用（约22%）；X级药物为禁止应用于妊娠或将要妊娠的患者，动物实验和临床数据均提示有害（约6%）。本研究纳入的病例中，所用保肝药物种类相对较多，包括注射和口服用药，均未观察到不良反应。本研究中所用的熊去氧胆酸属于C类药物口,其他所用药物均未能查到明确妊娠分级既往文献论述了这些保肝药物在妊娠期的使用问题【,但是用药的安全性和长期影响有待进一步研究，以便在临床工作中更好为妊娠患者提供安全有效播第（叫COVID-19流行期产科出
26、血的患者总体较非流行期明显减少，可能与COVID-19导致部分患者健康意识增强，就医及时有关，也可能与医疗技术的不断进步有关。作为综合性医院，收治的病毒性肝炎患者相对少，但是统计病因中出现了肌肉疾病、遗传代谢疾病、胆道梗阻等相对少见而复杂的原因，对各个科室提出了更高的要求。综上，妊娠患者的肝生化指标异常临床常见，病因多样，各个科室均应引起重视。COVID-19对于妊娠肝生化指标异常患者中妊娠期特有肝病的比例没有影响。妊娠患者肝生化指标异常用药种类多，药物的安全性和长期影响有待进一步研究。CoVlD-19对于患者的就医行为及健康意识有一定的影响。同时在接诊妊娠患者的过程中，要更加重视血压和eGF
27、R的情况。伦理学声明：本研究方案于2022年5月24日经由北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会审批，批号：2002研208。利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。作者贡献声明：刘彬彬负责课题设计，资料分析，撰写论文；高文参与收集数据，资料分析及修改论文；徐小元和刘建湘指导课题设计，负责修改论文及最后定稿。参考文献：I1Birkness-GARTMANJEOSHIMAK.LiVCrPatholCgyinpregnancy(J).Pathollnt.2022,72(1):1-)3.DOI:10.111lpin.13186.1.9 BARTLETTAQ.VESCOKK.PURNELLJQal.Pr
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