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1、1例药物性肝损伤伴高尿酸血症的病例分析,肾内科 黄海花,内容概要,病例资料,患者，男，75岁病案号：1390614身高175cm 体重70kg BMI 22.86kg/m2主诉：反复双下肢水肿伴尿中泡沫增多1年余，肝酶升高1日入院日期：2013年7月31日出院日期： 2013年8月5日,现病史,2012年12月于外院被诊断为肾病综合征；,2013-06-20于北京胸科医院确诊为血行播散型肺结核，予吡嗪酰胺片0.5g tid与盐酸莫西沙星片0.4g qd治疗结核，同时予九味肝泰胶囊预防肝损害，泼尼松减量至30mg qd，患者用药依从性不佳，偶有漏服。我院复查：,讨论：哪些药物可能致肝损害？既往方
2、案是否合理？是否有药物相互作用？入院后如何调药？,既往史：患者既往有脑梗死病史6年，未遗留后遗症；有吸烟饮酒史，平均每日半斤酒，10根烟，已戒烟酒半年余。查体：T 36.5，P72次/分，R19次/分，Bp125/78mmHg，听力减退，全身皮肤、巩膜无黄染，双下肢轻度水肿。,病例特点,老年男性，慢性病程；食欲减退、乏力、双下肢轻度水肿，无皮肤黄染、肌痛等症状；怀疑药物性肝损害；血常规、肾功能正常；肾病综合征（膜性肾病）目前单用醋酸泼尼松25mg qd治疗；查出肺结核1月余；有陈旧性脑梗塞病史。,诊疗经过,初步方案：加用注射用还原型谷胱甘肽1.80g 葡萄糖注射液5250ml 250ml iv
3、gtt qd；氯沙坦调整血压兼顾降尿酸，保钾，余同门诊治疗方案。,入院后第二天复查ALT 427U/L，AST 199U/L；TC8.70 mmol/L，TG2.17 mmol/L，LDL-C6.13 mmol/L，K2.9mmol/L，Cr75.1umol/L（e-GFR89ml/min/1.73m2），血清总胆红素正常；乙肝表面抗体、e抗体、核心抗体均为阳性；心电图：窦性心律，大致正常；B超示轻度脂肪肝。,分析原因：既往偶有漏服，门诊复查后规律服用抗结核药。,肝酶较入院前大幅增高立即予以停用瑞舒伐他汀、苯溴马隆及吡嗪酰胺，改醋酸泼尼松为醋酸泼尼松龙；在还原型谷胱甘肽1.8g qd ivgt
4、t基础上，加用注射用复合辅酶200iu bid ivgtt及甘草酸二铵肠溶胶囊150mg tid po保肝；氯化钾缓释片500mg tid补钾治疗。,呼吸内科会诊：考虑到患者使用激素，停用抗结核药吡嗪酰胺有风险，治疗4天后告知患者胸科医院调整抗结核药物，予以出院。出院前复查ALT 375U/L，AST 139U/LK3.3mmol/LCr95umol/L（e-GFR67ml/min/1.73m2）UA598umol/L,出院前存在的问题,VS,出院带药,家中仍有水飞蓟宾葡甲胺片,低钾患者：哪些保钾？哪些排钾？,瑞舒伐他汀苯溴马隆,吡嗪酰胺莫西沙星泼尼松,停可疑药物加保肝药,病例分析,机体易感性
5、：长期嗜酒急慢性肝炎老年人营养不良人群严重肺结核患者HIV感染者非酒精性脂肪肝联用其他易引起肝毒性药物的患者更容易发生药物性肝损害,Lee BH et.al. Chest ,2005, 127( 4): 1304-1311.Tarantino G et.al. Hepatol Res, 2007, 37(6):410-415.贺少枫等药物性肝损害临床特点及治疗分析J中国综合临床，2010，26(4)：397-399,药物分析,1.吡嗪酰胺不良反应：关节痛（由于高尿酸血症引起，常轻度，有自限性），食欲减退、发热、乏力或软弱、眼或皮肤黄染（肝毒性），畏寒对诊断的干扰：可使ALT、AST、UA浓度测
6、定值增高应用本品疗程中血尿酸常增高，可引起急性痛风发作，须进行血清尿酸测定糖尿病、痛风或严重肝功能减退者慎用,2.莫西沙星曾经报告莫西沙星可引起爆发性肝炎，并可因此导致肝衰竭；莫西沙星能够延长一些患者心电图的QT间期；无法纠正的低钾血症患者应该避免使用，该患者心电图正常，但是低钾血症，且肝功受损，建议停用。,胸科医院意见：停两种抗结核药保肝治疗，待肝功正常后更改抗结核方案；20天后复查肝酶恢复正常，在水飞蓟宾葡甲胺保肝的基础上重新启动抗结核治疗。,3.瑞舒伐他汀肝酶升高定期监测肝功能停药指征：肝酶升高3倍ULN肌病、肌溶解定期监测CK，告知患者出现乏力、肌肉疼痛时及时就医停药指征：CK升高至1
7、0倍ULN,4.苯溴马隆曾出现肝毒性，用药后可致氨基转移酶及碱性磷酸酶升高，已建议肝功能的监测对于肝移植患者，有导致肝细胞溶解及致死的报道，鉴于此，本药于2003年被撤销法国市场,Van Der Klauw MM et.al. J Hepatol ,1994, 20: 376-379.Wagayama H et.al. J Hepatol ,2000, 32: 874.Arai M et. Al.J Gastroenterol Hepatol,2002,17:625-626.,5.药物相互作用 阿司匹林（乙酰水杨酸）和苯溴马隆与阿司匹林及其他水杨酸制剂同服，可减弱苯溴马隆的作用，不宜同服吡嗪酰
8、胺和苯溴马隆吡嗪酰胺通过促进肾小管对尿酸的重吸收，抑制尿酸排泄，从而削弱或抵消苯溴马隆的促尿酸排泄作用，故应尽可能避免合用吡嗪酰胺,血钾降低？,氯化钾,甘草酸二铵,甘草酸二铵结构上与醛固酮类似，是中药甘草有效成分的第三代提取物，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用；注意询问患者有无水钠潴留及虚弱乏力等低钾表现，监测血清电解质，避免出现低钾；该患者已有低钾血症，可改用其他保肝药。,知识补充,肝损伤：ALT或直接胆红素(CB)升高至2倍ULN以上；或AST、ALP和总胆红素(TB)同时升高，且其中至少有1项升高至2倍ULN以上药物性肝损伤（DILI ）：应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒
9、性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在药物应用后590 d内发生的一种常见肝脏疾病,血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识.中华血液学杂志，2012,33（3）:252-256.中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组急性药物性肝损伤诊治建议(草案)J中华消化杂志，2007，(11)：765-767,临床常见导致药物性肝损伤的药物,Liu zx，Govindarajan S，Kaplowitz NGastroenterology，2004，127(6)：17601774,1100种以上,药物性肝损伤分型,肝细胞损伤型：ALT2倍ULN或R5 (R为ALTULN与ALPULN的比值)；胆
10、汁淤积型：ALP2 倍ULN或R2；混合型：ALT（2 倍ULN)和ALP均升高，2R5。,血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识.中华血液学杂志，2012,33（3）:252-256,R：升高倍数比值,如：ALT427 （0-40 U/L），ALP 96 （40-150U /L)R=（427/40 ） （96/150）=16.7,治疗原则,停用和避免重新给予引起肝损伤的药物选用保肝药物简化用药疗效确切其他对症处理采取补液、利尿等措施加速药物排泄，必要时进行血液透析、血浆置换甚至肝移植。对于出现皮疹、瘙痒、嗜酸粒细胞增多的严重过敏者可适当给予糖皮质激素治疗等。,血液病患者药物性肝损伤
11、的预防和规范化治疗专家共识.中华血液学杂志，2012,33（3）:252-256,保肝药是指具有改善肝脏功能、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能等作用的药物。,保肝降酶药联苯双酯是合成五味子丙素的一种中间体，降酶迅速，停药后易反跳双环醇与联苯双酯结构相似，降酶效果相似最少服用6个月或遵医嘱，应逐渐减量,血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识.中华血液学杂志，2012,33（3）:252-256,缓解胆汁淤积的药物腺苷蛋氨酸多重保护机制：解毒、抗氧自由基、抗炎症介质，增加膜流动性，促进肝细胞摄取胆汁酸和分泌胆汁对孕妇和胎儿具良好安全性，是唯一被SFDA批准用于妊娠期肝内胆汁淤积的保肝药物
12、Meta分析显示可显著降低DILI患者的血清TBI和ALT，是目前较理想的治疗药物性淤胆型肝炎的药物(证据等级I类)熊去氧胆酸增加胆汁酸的分泌；有利于结石中胆固醇逐渐溶解可有效治疗DILI，尤其是胆汁淤积型和混合型更为合适(证据等级类),血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识.中华血液学杂志，2012,33（3）:252-256,保肝药,证据等级I为Meta分析，随机对照研究；证据等级为非随机对照研究；证据等级为病例报道、病例随访或非完善设计的临床研究；证据等级为描述性研究或专家组的推荐意见。,保肝解毒药还原型谷胱甘肽对于恶性肿瘤患者在接受化疗时并发的DILI，该药可显著降低ALT及
13、AST值(证据等级I类)。硫普罗宁与青霉胺性质相似的含巯基药，儿童、孕妇及哺乳妇女、肾功不全合并糖尿病者等禁用硫普罗宁使恶性血液肿瘤患者DILI治疗后容易恢复正常(证据等级I类)。葡醛内酯青霉胺,血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识.中华血液学杂志，2012,33（3）:252-256,保肝药,植物药：甘草酸是甘草的主要有效成分之一对肝细胞型、胆汁淤积型、混合型肝损害都有较好的作用，可与水飞蓟宾、谷胱甘肽等药物联用(类）常有肾上腺皮质激素样不良反应（水、钠潴留、低钾、高血压、假性醛固酮增多症等）和过敏反应水飞蓟素为菊科植物水飞蓟提取物苦参素是由中药苦豆子或苦参中提取的有效成分,血液
14、病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识.中华血液学杂志，2012,33（3）:252-256,保肝药,多烯磷脂酰胆碱：从大豆油中提取的一种磷脂酰胆碱。注射液中含苯甲醇，新生儿及早产儿禁用只可使用澄清的溶液，严禁用电解质溶液稀释与异甘草酸镁注射液联合治疗DILI效果良好(I类)；与还原型谷胱甘肽联合治疗DILI显著优于单用还原型谷胱甘肽(证据等级类)。促肝细胞生长素：从乳猪肝中提取的生物活性多肽类制剂。维生素E：维生素E是一种脂溶性的抗氧化剂。,血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识.中华血液学杂志，2012,33（3）:252-256,保肝药,小结,药物代谢过程中，药物本身或代
15、谢产物可直接或通过免疫机制间接引起肝损伤任何病人在用药过程中或以后出现肝损伤，应考虑DILI可能，并及时停用可疑药物合理选用保肝药激素仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识,血尿酸水平升高与体内核酸代谢异常和肾脏排泄减少相关，正常情况下血液中尿酸盐饱和度为67mgdl。高尿酸血症(hypemricemia，HUA)的诊断标准：正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平男420umolL(7mgd1)，女357umolL(6mgd1)，没有发作痛风的HUA称为无症状HUA。,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识J.中国临床医生，
16、2011，39（2）：73-77.,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识J.中国临床医生，2011，39（2）：73-77.,导致尿酸升高因素？,目前对无症状HUA合并多种心血管危险因素或心血管疾病时是否给予降尿酸治疗，还没有一致意见。降尿酸治疗能否成为一个降低心血管终点事件的有效措施还缺乏高质量循证证据。改善生活方式是治疗HUA的核心：包括多饮水、戒烟酒、坚持运动和控制体重BMI24kgm2)；饮食以低嘌呤食物为主，严格控制肉类、海鲜和动物内脏等丙类食物的摄入，中等量减少乙类食物摄入，进食以甲类食物为主。积极控制与尿酸高相关的危险因素：如高脂血症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟。,
17、无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识J.中国临床医生，2011，39（2）：73-77.,如何应对？,HUA患者避免应用使血尿酸升高的药物：如利尿剂(尤其噻嗪类)、皮质激素、胰岛素、环孢菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等。对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，首选非噻嗪类利尿剂，同时碱化尿液、多饮水，保持每日尿量在2000ml以上。对于高血压合并HUA患者，首选噻嗪类利尿剂以外的降压药物。有指征服用小剂量阿司匹林的HUA患者建议碱化尿液、多饮水。降低尿酸药物：包括增加尿酸排泄药物和抑制尿酸合成药物：前者有苯溴马隆，后者有别嘌呤醇。,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识J.中国临床医生，2011，39（2）：73-77.,如何应对？,动物内脏、肉汤、啤酒、海味、肉类、豆制品,谢谢指导！,
