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1、2024版NCCN指南中胰腺癌外科治疗解读摘要胰腺癌是消化系统恶性程度较高的肿瘤，根治性手术是目前唯一可能治愈胰腺癌的手段Il近十年来，胰腺外科发展迅速,各类新技术、新理念不断涌现，其中以微创技术的运用和新辅助治疗理念的普及最为引人注目；同时，胰腺癌的外科治疗仍有很长的道路要走，许多问题亟待解决.本文对2024版NCCN指南中胰腺癌外科治疗部分进行介绍，重点解读微创入路和开腹手术治疗、扩大淋巴结清扫、联合血管切除重建、胰颈癌的手术治疗和新辅助治疗这几方面，同时对其中尚未解决的问题做简要讨论.胰腺癌恶性程度极高，确诊时3O%35%的患者处于肿瘤局部进展期,50%55%的患者已发生远处转移,仅有不
2、到20%的患者有手术机会1I根治性手术是目前唯一可能治愈胰腺癌的手段.随着外科技术的发展和新辅助治疗理念的普及,更多患者有了根治性手术的机会。NCCN指南2024年第1版于2023年12月13日在线上发布，本文旨在对其中关于胰腺癌外科治疗部分的微创入路手术、扩大淋巴结清扫、联合血管切除重建、新辅助治疗等内容，结合近些年的研究进展进行解读.一、胰腺癌微创入路手术和开腹手术胰腺癌的可切除性除了取决于肿瘤局副口血管的关系外，还与术者的经验和技术水平相关.对于胰腺癌的可切除性评估，本版指南推荐进一步结合肿痛生物学特性进行评估。关于肿瘤的最佳切除入路和程序无统一标准，建议尽可能遵循无瘤原则和不接触原则。
3、微创入路胰十二指肠切除术(minimallyinvasivepancreatoduodenectomy,MIPD)发展至今已有30余年，但NCCN指南仍未推荐将其应用于胰头癌的治疗。目前，对于MIPD治疗胰头癌的争议主要集中于手术的安全性和肿瘤学疗效两方面。vanHilst等2开展的一项多中心随机临床试验中，腹腔镜胰十二指肠切除术(laparoscopicpancreatoduodenectomyr1.PD)组患者因术后90d病死率是开腹胰十二指肠切除术(OPenpancreaticoduodenectomyjOPD)组的5倍1.PD组50例患者中5例(10.0%)死亡，OPD组49例患者中1
4、例(2.0%)死亡而被迫中止.该研究要求外科医师必须先完成1.PD的专门培训项目，且参与试验前至少完成了20例的1.PD。另一项多中心随机对照试验研究中，1.PD组虽然手术时间更长(330min比297min,P35kg/m?及接受过新辅助放疗的胰腺癌患者；后者未纳入可能涉及血管侵犯，需要联合血管切除重建的病例,结果的差异可能与主刀医师的技术水平相关，后者要求所有参与研究的外科医师通过1.PD学习曲线(完成104例以上1.PD)且每年开展至少50例PD,其中至少20例为1.PD.1.iu等4开展的多中心、随机对照试验结果表明，机器人辅助胰十二指肠切除术(roboticpancreatoduod
5、enectomy,RPD)是安全可行的，与OPD相比,二者术后严重并发症发生率和90d病死率的差异均无统计学意义，且RPD术后住院时间较OPD短(Ild比13.5d,P=0.0291目前尚无高质量的前瞻性随机对照临床研究报道MIPD和OPD术后的肿瘤学结果和长期生存情况。Chen等5通过对多项回顾性研究进行综合分析，发现1.PD和OPD患者术后淋巴结清扫数目、RO切除率、阳性淋巴结数、术后辅助化疗开始的时间及比例的差异均无统计学意义，但1.PD组患者的3年和5年生存率均优于OPD组.然而，已发表的多项回顾性研究结论存在明显差异，数据参差不齐。因此，MIPD在胰头癌中的应用仍需高质量的临床试验数
6、据支持.腹腔镜胰体尾切除术(IaParoSCOPiCdistalpancreatectomy,1.DP)无需消化道重建，术中涉及的大血管较少，技术相对成熟，NCCN指南早已推荐将1.DP作为胰体尾癌标准手术方式之一.近年来，通过腹腔镜或机器人进行微创入路胰体尾切除术(minimallyinvasivedistalpancreatectomy,MIDP)已逐渐成为治疗胰体尾癌的首要选择。大宗病例报道和对照研究结果表明，MIDP对比开腹手术具有手术时间短、术中出血少、术后疼痛轻、恢复快等优势，同时，两种术式术后胰瘦发生率、总体并发症发生率4口病死率的差异均无统计学意义6,7,81.另有研究者发现，
7、对于老年患者，1.DP较开腹胰体尾切除术(OPendistalPanCreateCtomy,0DP)有优势。该项纳入了13项观察性研究、涉及4629例患者的系统性综述显示，与ODP相比，接受1.DP的老年患者术中出血量更少，住院时间更短9Je虽然在胰体尾癌的治疗中，MIDP的安全性受到认可，但其肿瘤学效果存在一定争议，集中在淋巴结清扫数目、RO切除率和生存获益方面。美国梅奥诊所对172例患者的治疗结果进行分析，发现1.DP与ODP相比，患者在出血量、输血需求、住院时间和ICU停留时间等方面具有优势，但在肿瘤学获益方面没有差异10同时，2023年1.anCetRegHealthEUr报道了在胰体
8、尾癌中将MlDP与ODP进行比较的非劣效性随机对照国际多中心临床试验结果，提示两组患者的淋巴结切除率和无病生存期相似,该项研究结果支持MIDP是胰体尾癌根治性治疗的安全有效的方式111.二、胰腺癌的扩大淋巴结清扫胰十二指肠切除术(pancreatoduodenectomy,PD)的标准淋巴结清扫范围包括第5、6、8a、12b、12c、13a、13b、14a、14b、17a和17b组淋巴结12J,扩大的淋巴结清扫范围除了包括上述淋巴结外，还需清扫第8p、9、12a、12p、14c、14d、16a2和16b1组淋巴结.Michalski等13对3个随机对照试验结果进行系统分析，结果显示，与标准的淋
9、巴结清扫相比，扩大淋巴结清扫并不能延长患者生存期(P=0.480),二者术后并发症发生朝口病死率相当，但扩大淋巴结清扫有导致胃排空延迟的风险。与扩大淋巴结清扫相比，标准淋巴结清扫虽然总淋巴结清扫数目少，但两者RO切除率和远期生率相当，且后者的手术时间更短，术中出血量更少，术后并发症更少14,因此，NCCN指南推荐除临床研究外，不建议行扩大淋巴结清扫。胰体尾切除术(distalpancreatectomy,DP)是治疗胰体尾癌的标准术式，标准淋巴结清扫范围需包括脾动脉周围、胰腺下缘及脾门淋巴结，扩大淋巴结清扫范围还应包括肝总动脉、腹腔干和部分SMA左侧淋巴结。胰体尾癌侵袭性强，容易突破胰腺被膜侵
10、犯左肾上腺，甚至突破肾筋膜.传统的DP游离层面为胰腺后被膜与肾筋膜间，其手术切缘阳性率高和淋巴结清扫不彻底的问题日益受到关注。为了克服传统DP的不足，2003年Strasberg教授提出了胰体尾癌从右向左联合脾脏顺行整块切除的根治性手术方式，即根治性顺行模块化胰脾切除术(radicalantegrademodularpancreatosplenectomy,RAMPS)15该术式将腹月踞切缘定位于Gerota筋膜层面或左侧肾上腺以降低术后切缘的阳性率及局部复发率，提高淋巴结清扫率，保证腹膜后切缘的RO切除16,171.一项纳入了7项研究共计474例患者资料的Meta分析结果显示，RAMPS患者
11、的术后生存率有明显提高，术后复发率明显降f氐18,这与既往Kim等19的研究结果类似,另一项纳入了5项研究共计2854例患者资料的系统分析结果显示，RAMPS在淋巴结清扫数目、RO切除率方面较DP具有优势，但两组术后复发率未见明显差异201.2022年，纳入了13项队列研究1641例患者前4项随机对照试验的研究结果显示,RAMPS延长了无病生存期，但对总体生存期和无复发生存期影响不大21,因此，NCCN指南推荐DP手术层面应在左肾上腺前或Gerota筋膜后。三、胰腺癌联合血管切除重建胰腺头颈部与SMV、PV和SMA关系密切，即使较小的肿瘤亦可能侵犯PV/SMV,因此，胰腺癌手术常需要联合血管切
12、除重建.早期研究中，PD联合静脉切除重建效果差，围手术期并发症发生率高（9%78%）,术后中位生存期仅13个月221.随着技术的发展，PD联合静脉切除重建的安全性逐渐提高.Riediger等23的回顾性研究结果显示，胰头癌行PD联合静脉切除重建的术后并发症发生率（出血、感染、胰瘦、胃排空延迟围手术期病死率及长期生存率与标准的PD相似。TSeng等24对291例胰腺癌患者资料进行回顾性分析，提示PD联合血管切除患者（n=110）术后生存期与标准PD患者相比，差异无统计学意义（23.4月比26.5月，P=0.177）,多因素回归分析结果显示，是否联合血管切除不是患者的独立预后因素。因此，NCCN指
13、南推荐对PV/SMV受累且可切除重建的胰腺癌,如能达到RO切除，建议行联合PV/SMV切除的PD.PD联合大动脉（肝动脉、SMA和腹腔干）切除重建理论上可行，但围手术期病死率较高，患者的总体获益不佳。Stitzenberg等25回顾性分析12例新辅助治疗后联合大动脉(2例联合肝动脉切除重建，10例联合腹腔干切除重建术)切除重建的胰腺癌患者资料，其中6例行PD,2例行次全胰切除术，2例行DP12例行全胰切除术；结果显示，所有患者均发生至少一项术后并发症，50%的患者获得RO切除，术后60d病死率高达17%,术后中位住院时间21d,中位生存时间17个月，5年生存率为OeMollberg等26对26
14、篇回顾性研究进行系统分析，其中包含366例联合动脉切除的胰腺癌患者和2243例未联合动脉切除的胰腺癌患者；结果显示，与未联合动脉切除的胰腺癌患者相比，联合动脉切除的胰腺癌患者围手术期病死率更高(OR=5.04,95%CI:2.699.45,P0.011年生存率(OR=0.49,95%CI:0.31-0.78,P=0.002)和3年生存率(OR=0.39,95%CI:0.170.86,P=0.020)更低；与联合静脉切除的胰腺癌患者相比，联合动脉切除的胰腺癌患者围手术期病死率更高，1年生存率也更低；然而，与未行手术的局部进展期患者相比，联合动脉切除的胰腺癌患者尽管围手术期病死率较高，但中位生存期
15、有所延长,因此NCCN指南指出，合并大动脉切除的PD应仅限于临床试验，手术指征较联合静脉切除应更为严格，由经验丰富的手术团队在高度选择的预后良好的患者中进行。胰体尾癌常累及PV/SMV和腹腔干-肝动脉系统，为提高手术切除率及根治性，需考虑行受侵犯血管的联合切除与重建.因此，对于累及PV/SMV且可切除重建的胰体尾癌，如能达到RO切除，NCCN指南推荐行联合PV/SMV切除的DPe对于胰体尾癌累及腹腔干者，在全身系统性5台疗的基础上，联合腹腔干切除可能改善预后。近年来，随着术式的不断改进,联合腹腔干切除的DP的临床报道逐渐增多.Appleby手术过程中,需遵循RAMPS手术原则，并增加腹腔干切除
16、步骤。文献报道，Appleby手术可有效提高进展期胰体尾癌患者术后生存期及5年生存率27,但由于联合动脉切除术后并发症发生率及围手术期病死率高于对照组，目根治性有限，在手术指征选择方面应较联合静脉切除持更为审慎的态度。另外，目前的研究证据不建议联合SMA切除重建。四、胰腺颈部癌手术方式的选择胰腺颈部肿瘤位于PV/SMV的前方胰腺颈部癌患者往往存在肿瘤侵3口动脉（SMA或腹腔干）或静脉（PV或SMV）的情况。NCCN指南指出，根据累及范围，可能需行延伸至SMV左侧的PD（扩大的PD延伸至SMV右侧的DP（扩大的DP）或全胰腺切除术,同时行对应的淋巴结清扫以获得根治性切除.然而，对于向右还是向左，
17、亦或是全胰腺切除，目前还未有一个规范化的标准。国外的一项研究结果显示，切缘距离肿瘤1mm以内是胰腺颈部癌预后较差的一个独立危险因索28,一项纳入了434例全胰腺切除手术的研究中，研究者建议全胰腺切除应当根据术中切缘情况而定29I但全胰腺术后患者的内外分泌功能完全丧失，会严重影响患者的术后生活质量，因此，采用该术式治疗胰颈癌亦须慎重.五、胰腺癌的新辅助治疗胰腺癌的新辅助治疗包括新辅助化疗和新辅助化放疗,主要针对可切除和交界可切除患者，其目的是筛选出可从根治性手术获益的患者，提高根治性切除率，降低淋巴结转移率，最终改善患者生存.新辅助治疗后需对肿瘤进行再分期和术前评估，仅当根治性切除可能性较大时才
18、建议手术治疗.手术一般推荐在新辅助治疗后48周进行.回顾性斫究结果表明像学反应与病理学反应无明显相关性30,311.在KatZ等31的研究中，122例交界可切除胰腺癌患者新辅助治疗后,69%的患者疾病稳定,12%的患者部分缓解,19%的患者疾病进展，仅1例患者降期为可切除状态。但最终有85例成功行根治性手术，根治性切除率达95%,因此，即便新辅助治疗后肿瘤未见明显缩小，只要无胰腺外进展性改变，仍应尝试手术。NCCN指南推荐在高通星胰腺中心进行新辅助治疗。一线推荐的新辅助治疗方案包括：(1)folfirinox方案或mFO1.FiRiNox方案，或联合辅助放化疗；(2)白蛋白结合型紫杉醇联合吉西
19、他滨，或联合辅助放化疗。对于BRCA1/2或PA1.B2胚系突变的患者,一线推荐的新辅助治疗方案包括：(1)folfirinox方案或mFO1.FiRiNox方案，或联合辅助放化疗；(2)吉西他滨+顺粕，或联合辅助放化疗.其中Folrrinox方案和mFO1.FIRINOX方案均仅推荐用于美国东部肿瘤协作组评分01分的患者.NCCN指南推荐对合并高危因索的可切除患者行新辅助治疗，对于不伴有高危因素的可切除患者，建议首先行根治性手术。这些高危因素包括：CA19-9明显升高，原发肿瘤较大，区域淋巴结肿大，严重体重减轻和极度疼痛.新辅助治疗能筛选出高危可切除胰腺癌患者中病情更稳定或对治疗反应敏感的患
20、者，同时对早期的微转移进行治疗.安德森癌症中心Breslin等32的回顾性研究结果表明，可切除胰腺癌患者可从新辅助放化疗中获益：132例患者接受新辅助放化疗序贯PD,中位生存期为21个月，末次随访时31%的患者未见复发转移；约25%的患者治疗后再分期时发现疾病进展，避免了对患者可能不利期卜科手术治疗.新辅助治疗在可切除胰腺癌中还存在其他优势，如降f氐术中肿瘤播散风险，提高根治性切除率，降低胰瘦发生率和减少术后辅助治疗延迟的概率33,34.目前尚无三期随机临床试验结果支持新辅助治疗用于交界可切除胰腺癌，但相比于直接手术，NCCN指南优先推荐新辅助治疗。在两项回做性研究中，46%47%的新辅助治疗
21、患者最终行根治性手术，其中67%75%的患者进行了根治性切除35,361.多项一、二期的临床试验结果表明，交界可切除胰腺癌的新辅助治疗具有较好的有效性和耐受性，初步试验结果显示新辅助治疗后手术患者的根治性切除率较高(69.2%93%)37,38,391.一项多中心的二期临床试验中，研究者对胰腺癌患者采用吉西他滨联合顺钳及同时性放疗的新辅助治疗方案，入组患者包括可切除患者23例、交界可切除患者39例和局部进展不可切除患者6例，最终43例患者(63%)行根治性手术，其中84%的患者实现了根治性切除401.放疗在胰腺癌新辅助治疗中的价值尚缺乏高质量临床研究结果证实，现有的研究结果对其作用褒贬不一.如
22、准备开展新辅助放疗，通常建议在放疗前先接受诱导化疗。三期的Preopanc研究中，纳入了246例可切除或交界可切除胰腺癌，其中119例术前接受过联合吉西他滨的新辅助化放疗，127例患者直接手术治疗，所有患者术后均给予吉西他滨辅助治疗；与直接手术相比新辅助化放疗患者的根治性切除率明显提高;71.0%比40.0%,P0.01）;可切除亚组分析结果显示，新辅助化放疗+手术较直接手术并未延长中位总体生存期（14.0月比15.6月，P=0096）,但新辅助化放疗延长了交界可切除亚组的中位总体生存期（17.6月比13.2月，P=0.029）（411综上所述，目前胰腺癌的外科治疗已逐步进入微创时代，机器人或腹腔镜胰腺手术在国内高通量胰腺中心逐渐普及，其能减少术中出血量，使患者更快从手术打击中恢复，有利于患者后续治疗的顺利进行，同时其肿瘤学效果与开腹手术类1以。另外，随着放化疗研究的进展，新辅助治疗在胰腺癌中的觎率逐步提升,越来越多的证据推荐交界可切除或高危可切除的胰腺癌患者优先行新辅助治疗，使更多患者获得根治性手术机会，延长生存时间.
