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1、2024儿童支气管哮喘与严重过敏反应的关系研究进展(全文)摘要儿童支气管哮喘和严重过敏反应是两种与机体致敏状态相关的、可合并存在的疾病。支气管哮喘是儿童常见的慢性呼吸系统疾病，而严重过敏反应是速发、可累及全身多系统的急症，两种疾病状态可相互影响。哮喘控制不良可增加严重过敏反应的风险，且二者在症状发作时存在误诊风险，均需要及时正确的急性期治疗和规范化的长期管理。该文就支气管哮喘和严重过敏反应之间的多方面联系和区别，以及管理策略和工具作综述，以期为增加疾病认知和优化疾病管理提供参考。支气管哮喘是儿童较常见的慢性呼吸系统疾病；严重过敏反应虽为速发、可累及全身多系统的急性病症，但二者在表现形式上可有类
2、似之处,世界过敏组织(WOrk1.A1.1.ergyOrganization,WAO)2020年最新严重过敏反应指导意见中提到，影响严重过敏反应严重度的协同因索包括控制不稳定的支气管哮喘1。本文就儿童哮喘与严重过敏反应的关系研究进展作一综述，以提高临床医师对两种疾病的认知水平并促进两种疾病关系的深入探讨，从而布助于更合理化的疾病治疗和管理。1哮喘与严重过敏反应的定义和流行痛学1.1 哮喘和严重过敏反应的定义支气管哮喘是儿童期较常见的慢性呼吸系统疾病，是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾痛，以反更发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷为主要临床表现，常在夜间和（或）凌晨发作或加剧，呼吸道症状
3、的具体表现形式和严重程度具有随时间而变化的特点，并常伴有可逆性呼气气流受限和阻塞性通气功能障碍2。严重过敏反应定义为：一种主要由IgE介导的，临床表现为速发、危及生命、可累及全身多系统的超敏反应，多伴有皮肤砧膜表现，少数可仅表现为单一呼吸系统或心血管系统症状、体征，如严重的上气道梗阻、气道痉挛及低血压等，过敏性休克为危重症表现。1.2 哮喘和严重过敏反应的流行病学数据在世界范围内哮喘的患病率为1%29%4;最近5年的研究数据显示，儿童和青少年哮喘症状的全球患病率约为10%5o我国014岁儿童哮喘患病率为302%6,且每10年以约50%的速度增加；我国儿科哮喘诊治水平在不断提高，但仍有约30%城
4、市儿童哮喘未能得到及时诊断，并行20%以上的儿童哮喘未达到良好控制7。相比之下，严重过敏反应的发病率较低,儿童严重过敏反应的发病率波动在1/10万76110万8。哮喘与严Ig过敏反应均可在机体致敏状态卜产生症状，且均有潜在可危及生命的特点，二者可共存、方类似临床表现，并互相影响，识别高危患者是预防症状发作、降低死亡风险的关键9。2哮喘与严重过敏反应的相互影响2.1 食物过敏在哮喘和严重过敏反应中的作用儿童期哮喘可由食物过敏发展而来，儿童严重过敏反应较常见的诱因之一是食物，食物过敏是儿童过敏进程轨迹中的潜在起点，后期成为严重过敏反应的触发因素。哮喘与食物诱发严重过敏反应常可共存，二者往往具有相同
5、的危险因素，如家族过敏史、特应性皮炎等，但二者如何相互作用并影响彼此仍不完全清楚101。研究表明,食物过敏可在生后1岁以内出现，部分患儿可后续发展为哮喘10；4%8%的哮喘患儿患有食物过敏，近50%的食物过敏患儿表现出包括急性呼吸道症状在内的过敏反应9。一项谯国回顾性队列研究显示，食物过敏是发展为哮喘的重要危险因素，OR值为2.1611;而哮喘是发生食物诱发严重过敏反应的危险因素，从过敏性疾病进程的角度，食物过敏、哮喘是过敏进程中的两个阶段，而严重过敏反应虽然发生率低，但却是此疾病轨迹基础匕的延续。哮喘与严重过敏反应均可在儿童期发病，旦部分患儿会持续至成年期，亦可在晚期发病。哮喘的本质是慢性气
6、道炎症，而严重过敏反应主要是由IgE介导，肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等释放生物活性介质引起的全身反应，二者均包括致敏阶段和效应阶段，均具有明显的个体差异和遗传倾向3。哮喘和严Ig过敏反应的累及范围不同，从机制上推论，哮喘的炎症范围扩大至其他系统，则表现出严重过敏反应。2.2 食物诱因外的严重过敏反应与哮喘严用:过敏反应常见的诱因除食物外，还有药物和昆虫毒液，而这两种诱因诱发的严重过敏反应也常与哮喘有关。研究表明，用手术期药物诱发严重过敏反应风险的重要原因之一是特应性体质患者的未控制哮喘以及重度哮喘12,且重度未控制哮喘被认为是药物或食物激发试验发生严重过敏反应的潜在危险因素，对于曾发
7、生膜翅目昆虫毒液诱发严重过敏反应的患者和接受过敏原免疫治疗的患者，重度未控制哮喘可使此类患者严重过敏反应发生或再次出现的风险增加9。食物激发试验和过敏原特异性免疫治疗也存在严重过敏反应风险，充分控制哮喘可降低风险。Kawahara等”3对牛奶口服激发试验的患者采用横断面研究发现，在严重过敏反应的患者中61%患有哮喘，而在未发生严重过敏反应的患者中仅28%存在哮喘，该研究认为哮喘患者发生重度严重过敏反应的风险增加3.86倍。因此强调哮喘的早期诊断、严重过敏反应患者中哮喘的常规筛查，并对所有筋接受激发试验或过敏原免疫治疗的患者进行哮喘控制优化方案的预先制定。尽管现有研究显示哮喘并非单独预测重度严重
8、过敏反应的因素，但危及生命的食物诱发严重过敏反应的回顾性观察研究中明确显示了哮喘与严重过敏反应病死率之间的联系。我国对过敏原特异性免疫治疗中发生严重过敏反应病例进行分析研究发现，73%的病例发生于男孩，过敏原特异性免疫治疗使严重过敏反应的风险增加，OR值为5.03,大多数症状发生在免疫治疗用药开始当天，但该研究报告病死率为0%14。针对过敏原免疫治疗发生危及生命的过敏反应的病例研究发现，哮喘控制不良可能增加患者发生重度严重过敏反应的风险，而患者死亡风险并不直接在于哮喘9。因此，充分控制哮喘是降低严重过敏反应死亡风险的重婴措施之丁3哮喘与严重过敏反应的其他联系3.1 严重过敏反应的严重度和复发风
9、险从严重过敏反应角度看，哮喘与其严重度和豆发风险相关。有文献报道，在发生重度严重过敏反应的儿童患者群体中，超过50%患有哮喘，反复发生严重过敏反应的患儿有哮喘痛史的比例更高。Okubo等15)发现，在食物诱发严肃过敏反应的患者中，哮喘与需要机械通气直接相关。一项单中心回顾性队列研究，收集了2009年1月至2016年6月期间因严重过敏反应住院的6月龄至18岁患儿，在603例患儿中，有231例(38.3%)有哮喘病史，研究对象中，哮喘患儿相比非哮喘患儿，中位数年龄更大(6.6岁vs4.0岁)，既往严重过敏反应病史比例更高(38.1%vs189%),且以食物过敏原为严重过敏反应的诱发因素的病例更多见
10、(680%vs52.2%)16o3.2 误诊风险严重过敏反应才误诊为哮喘的可能。一项回顾性研究对2012年1月至2014年12月期间因哮喘急性发作入住重症监护室的患者进行调研，共纳入88例研究对象，发现其中有3例(3.4%)同时满足严重过敏反应诊断标准17。另有一项英国研究，对2000年至2011年期间因哮喘急性发作入住当地儿童重症监护痛房的16岁以下患儿进行回顾性分析，在纳入分析的73例患儿中，有3例(4.1%)临床表现高度疑诊严重过敏反应，此研究提示了二者在诊断上的潜在混淆，揭示在重度哮喘患儿中需考虑到严重过敏反应的可能18。类似研究总结提示，经历”急性窒息性哮喘的患者应警惕严重过敏反应，
11、即使暂时未确定触发因素，其哮喘疾病治疗方案计划中应包含肾上腺素肌注内容。3.3 死亡病例分析严重过敏反应和哮喘均可危及生命，两种病因的死亡病例存在联系和差异。彳T研究表明，气道黏液栓是致死性哮喘的特征19。从痛理角度看严重过敏反应和哮喘存在区别，来自瑞典的尸检研究对因严重过敏反应和哮喘急性发作死亡的患者进行病理检查；严重过敏反应死亡组9例患者，其中7例有喉部水肿表现，9例全部有肺水肿表现；两蛆患者肺组织内细胞成分显著不同，严重过敏反应患者的肺组织和心脏组织有大盘肥大细胞浸润，而哮喘患者的支气管有大盘嗜酸性粒细胞浸润；严重过敏反应死亡患者未发现肺气肿或明显支气管黏液，但研究中所有哮喘死亡患者均方
12、以上表现;且严重过敏反应死亡患者的肺淤血和水肿要更重。近年法国有数据库研究对食物诱发严重过敏反应死亡病例进行分析，2002年至2018年间共记录到18例死亡病例，其中13例(72%)为儿童，发现有哮喘病史的患者有更高风险发生致命性食物诱发严重过敏反应，所有患者在死亡同期均没有进行哮喘控制治疗20。不同国家食物诱发严重过敏反应死亡病例研究中,有哮喘病史患者的比例在61%78%不等21,22.4哮喘与严重过敏反应的管理策蛤4.1 优化疾病编码和分类如前文所述，哮喘控制不良可增加严重过敏反应的风险，故降低哮喘和严重过敏反应发病率、病死率的措施，首.先应包括常规强调二者的密切联系，并且为做好流行病学研
13、究数据间的分层联系，应做到严重过敏反应和哮喘疾病编码和分类的优化；2022年开始启用的国际疾病分类-I1.(ICD-II)改进了严重过敏反应的疾病分类准确度和精度，这可能使相关研究得出的死亡率数字有所增加，相应的横断面和纵向研究衍生的病死率数据最终会促进对严重过敏反应流行痛学的更好理解和相关卫生政策的改进23)。4.2 儿童哮喘的管理工具一中国儿童哮喘行动计划对于儿童哮喘，做到早期诊断、规范化控制治疗，理论上可以减少严重过敏反应的发生。哮喘除药物治疗外，需要医患的良好配合，全球哮喘防治创议(G1.oba1.InitiativeforAsthma,GINA)指出，应当为所方的哮喘患者提供与其哮喘
14、控制水平和文化程度相应的书面哮喘行动计划作为有效的管理工具24。我国在2017年正式制定了中国儿童哮喘行动计划(ChinaChi1.dren,sAsthmaActionP1.an,CCAAP)25,并采用纸质版和智能手机APP平台相结合模式，为我国儿童哮喘长期、持续、规他、个体化的管理提供了有力支持。我国前期多中心研究对CCAAP在管理儿童哮喘中的效果进行评价，研究纳入来自10家三级医疗机构的185例614岁持续性哮喘患儿，班机分为治疗加CCAAP干预蛆和仅接受哮喘常规治疗的对照组，随访期3个月，初步研究发现，CCAAP干预组患儿的哮喘控制率从基线期的66.7%上升至3月随访期时的92.5%,
15、差异具有统计学意义，但两组之间在哮喘控制率的改善方面尚未见到统计学差异,这和研究随访时长尚短、研究范用较小有定关系，有待进步研究26。4.3 儿童严重过敏反应的管理及工具一中国儿童严重过敏反应急救行动计划对于严重过敏反应病例，明确诊断和精准评估哮喘尤为重要。对拟进行支气管激发试验或过敏原特异性免疫治疗的患者，事先评估肺功能及哮喘控制状况，可以减少激发试脸或免疫治疗过程中严重过敏反应的发生切。严重过敏反应的治疗原则强调尽早使用肾上腺素肌肉注射急救治疗，同时尽早脱离诱发因素，并将患者送往附近的急诊。WAO强调，严重过敏反应长期管理的关健因素之一，和哮喘类似，即为患者制定书面个体化的严重过敏反应急救
16、行动计划，并建议患者随身携带，包括如何识别严而过敏反应症状和学会何时使用肾上腺索及急救药物1。在进行患者教育同时，为患者提供书面的严重过敏反应行动计划可使发生重度过敏反应的频次显著降低，且青少年持有严重过敏反应行动计划可增加疾病自我管理的依从性127。一项系统综述对来自英国和加拿大等国家的41版严重过敏反应行动计划进行分析研究，发现内容存在差异，但并无某一版本完全覆盖所有理想建议内容；41版行动计划中,方12版(29%)包括哮喘用药记录内容，16版(39%)行动计划有指导患者采用哮喘吸入用药；其中5版(12%)行动计划指导患者，当不确定自己正在经历哮喘发作或是严重过敏反应时,应及时使用肾上腺素
17、自动注射器28)。肾上腺素自动注射器是含有肾上腺素药液的快速便捷给药装置C欧洲变态反应与临床免疫学会(EUroPeanAcademyofA1.1.ergyandC1.inica1.Immuno1.ogy,EAAC1.)推荐在社区招使用肾上腺素自动注射器作为严重过敏反应的一线治疗。肾上腺索自动注射器给药迅速、使用便捷、操作错误率低，且相对安全，有不同类型的装置选择29;但目前从世界范围看，仅少数国家具备使用条件，据统计195个国家中仅32%有此条件30。在我国，广东省等部分地区已具备使用条件。对于不具备肾上腺索自动注射器使用条件的国家地区，可使用预充肾上腺索注射器作为替代,我国于2022年6月正
18、式发布了中国儿童严重过敏反应急救行动计划(ChinaChi1.dren,SAnaphy1.axisEmergencyActionP1.an,CCAEAP)31,CCAEAP是医师为存在严重过敏反应潜在风险的患儿制定的个体化书面的严重过敏反应自我急救方案，目标人群即包括同时患有哮喘和食物过敏的患儿，G1.NA指出，食物过敏和严重过敏反应可增加哮喘相关死亡风险4;EAACI指出，当食物过敏患儿突然出现呼吸困难，一定警惕发生严重过敏反应29。CCAEAP是我国严重过敏反应患儿疾病长期管理的重要工具，为减少并发症、降低病死率提供基础保障，执行CCAEAP同时可以减少哮喘相关的死亡。5总结儿童支气管哮喘和严重过敏反应可相互共存并互相影响，需要不断更新认知并探索内在联系。哮喘本身并不是发生重度严重过敏反应的有力预测因素，然而，在各年龄段群体中，哮喘控制不良与发生重度严重过敏反应有若紧密联系。在儿童群体，哮喘与严重过敏反应的发作严重度及复发风险有明确联系。因此有必要强化系列措施以优化患者管理，降低疾病风险，包括常规强调哮喘与严重过敏反应的疾病联系、优化疾病诊断分类、儿童哮喘的早期诊断、对严重过微反应患者进行哮喘的常规筛查和定期随访等。作为慢性过敏性疾病管理的重要组成部分，CCAAP和CCAEAP应得到合理使用，以上工具将有助于实现对高危患儿的个体化病管理，最终降低病死率9。
