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1、2024辅助生殖技术临床风险核心指标的监测与管理(全文)摘要辅助生殖技术(assistedreproductivetechno1.ogy,ART)是解决不孕不育患者生育问题的重要手段。欧洲人类生殖和胚胎学协会将ART治疗成功的标准定义为无卵巢过度刺激综合征获得单胎妊娠和足月健康婴儿,因此卵巢过度剌激率和多胎妊娠率是ART临床风险核心指标。加强ART临床风险核心指标的监测评估，构建高危人群风险预防与策略优化的闭环体系，可以明显减少不孕症女性ART相关的医源性并发症，促进ART的良性、有序发展，更好地满足群众生殖健康服务需求。【关键词】生殖技术，辅助；卵巢过度剌激综合征；多胎妊娠辅助生殖技术(as
2、sistedreproductivetechno1.ogy,ART)是解决不孕不育患者生育问题的重要手段。械至2023年12月31日，我国经批准开展人类ART的医疗机构共才602家口。对ART实施全面质量管理(tota1.qua1.itymanagement,TQM),促进人类ART的良性、有序发展，是生殖医学领域和卫生行政管理的重要工作。ART在中国起步晚、发展快，经过近40年的发展历程，已经走在国际前列。但目前全国各地ART发展不均衡，部分地区医疗机构外部质城控制管理中心未将管理办法抓牢、抓实，生殖中心内部庾量控制指标体系没有做精、做细。2021年7月，欧洲人类生殖和胚胎学协会(EUroP
3、eanSocietyofHumanReproductionandEmbryo1.ogy,ESHRE)发布MaribOr共识,指出ART临床实践六大绩效指标包括取卵前周期取消率、卵胞质内单精广注射(intracyto1.asmicsperminjection,ICSI)周期Mn卵率、中度/重度卵巢过度刺激综合征(OVarianhyPerStimUIationsyndrome,OHSS)发生率、取卵后并发症发生率、临床妊娠率和多胎妊娠率1.2o其中ART临床风险相关指标包括OHSS发生率、取卵后并发症发生率和多胎妊娠率，而取卵后并发症临床发生率低，因此OHSS发生率和多胎妊娠率成为了ART临床风险
4、的最重婴的核心指标，重视其管理和防治，可明显减少不孕女性ART相关的医源性并发症，降低ART子代出生缺陷风险。一.ART临床风险核心指标的监测1.OHSS：OHSS是控制性卵巢刺激(COntrOHedovarianstimu1.ation,COS)后常见的一种医源性并发症，中重度OHSS发生率=中重度OHSS周期数/新鲜刺激周期治疗周期总数XIO0%3,是评估ART安全性的方效指标。1994年，1.yOnS等4按C)HSS发生时间将其分为早发型和晚发型，前者主要发生在人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotrophin,hCG)注射后39d内，是由促排卵药物过度剌激引起。
5、后者发生在hCG注射后1217d内，常见于妊娠合并OHSS,主要与内源性hCG万关。2016年美国生殖医学协会(AmericanSocietyforReproductiveMedicine,ASRM)发布中重度OHSS预防和治疗临床指前，将血常规、生化指标和并发症情况纳入OHSS的分度界定5。目前临床上OHSS的分度都沿用该标准，大样本的研究数据显示，COS患者的OHSS总体发生率可高达20%。其中，中度OHSS患者占1.%10%,重度占0.5%2.0%6oOHSS可继发严重的胸腹水、血栓栓塞、肝肾功能障碍、成人呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍等，病情严重者甚至可致死亡72020年ESHRE的欧
6、洲IVF监测协会(EuropeanIVF-monitoringConsortium,EIM)登记数据显示各国OHSS的平均发生率为0.210%95%置信区间(confidenceinterva1.,C1.)为0201%0.220%8,但普遍认为其实际发生率被低估了。2022年中华医学会生殖俣学分会(ChinCSeSocietyofReproductiveMedicine,CSRM)ART数据报告显示，2019年我国ART中重度C)HSS发生率为1.3%9oMaribOr共识建议中重度OHSS发生率控制值为0.61%(95%CI:0.17%1.06%),其中正常反应和高反应人群中重度OHSS发生
7、率控制值分别为0.44%(95%CI:0.04%0.85%)和1.64%(95%CI：0.06%3.35%),因此对于中重度OHSS发生率的控制仍然需要付出较大的努力。OHSS发生的主要相关因素包括：患者H身特征，包括年龄、卵巢储备功能、体质量、体质量指数(bodymassindex,BMI)、既往史等。低年龄生育、低体质量:、多囊卵巢综合征(Po1.ycysticovarysyndrome,PCOS)和既往OHSS发生史是OHSS发生的高危因素，抗苗勒管激素(anti-Mu1.1.erianhormone,AMH)和窦卵泡计数(antra1.fo1.1.ic1.ecount,AFC)在预测O
8、HSS风险上具方可量化的优势，但预测界值暂无共识。COS相关因素，包括促排卵方案的选择、药物剂量/时间、扳机剂量/时机、移植胚胎的数及和质量等。其他因素：获卵数、促排卵后卵巢大小、hCG注射口雌激素水平等卵巢对促排卵药物反应的客观指标。当OHSS发生率异常时，临床可从上述环节进行分析。为门降低OHSS的发生率，需要对CoS人群进行卵巢反应性预判C对于OHSS高危人群，选择合适的促排卵方案，并给予个体化的促性腺激素(gonadotropin,Gn)剂量，同时优化扳机时机和扳机药物剂随，取卵后预防OHSS风险，必要时可行全胚冷冻方案，最大程度降低OHSS风险10oOHSS的治疗主要是根据临床症状及
9、严重程度给予对症支持治疗。轻度及单纯卵巢增大的中度OHSS患者，可以在门诊严密观察和定期随访。可在门诊密切随访腹围、尿地、体质量情况，并动态监测血常规、凝血功能、生化指标，及时进行扩容、穿刺引流胸腹水及预防血栓形成等治疗，以减少重度OHSS的发生率和住院率。若发生腹胀或腹痛加剧、尿量减少、气短等症状及血液高凝、肝肾功能损害等指标的变化，应及时住院治疗。2.多胎妊娠：一次妊娠宫腔内同时怀有两个或以上的胎儿称为多胎妊娠，多胎妊娠率=多胎妊娠周期数/临床妊娠周期数X100%20正常人群中多胎妊娠的发生率不到2%,但随着ART的广泛开展，诱发排卵和多个胚胎移植使过去的几十年内多胎妊娠的发生率急剧增加口
10、口。多胎妊娠是ART直接导致且对即胎影响最显著的一项并发症，严重威胁母体和上代的生命健康。母体方面，多胎妊娠增加了妊娠期高血压、先兆子痫、妊娠期糖尿病、胎膜早破、前置胎盘、胎盘呈剥、产后出血等国产期并发症和合并症风险，显著增加剖宫产率和孕产妇死亡风险口2。子代方面，多胎妊娠增加/流产、呈产、胎儿宫内生长受限及出生缺陷的发病率，增加围产儿患病率和死亡率13-140随着ART水平的全面提高和人们认识的提升，ART的目标已由过去重点关注妊娠率的提高转变为追求单胎、健康、活产。控制诱发排卵周期，减少移植胚胎数，实施单胚胎移植，降低医源性多胎妊娠，改善ART母儿围产结局已成为全球公认的策略和目标15o土
11、耳其、新西兰、比利时和瑞士等国已针对胚胎移植数砧进行立法，对于限定人群只能进行单胚胎移植16。MaribOr共识建议多胎妊娠发生率控制值为7.71%(95%CI:2.69%12.74%)2c欧洲EIM登记数据显示2019年欧洲新鲜周期双胎妊娠率为12.0%,冻融周期双胎妊娠率为9.3%170美国疾病控制和预防中心数据显示，单胎妊娠率从2011年的72.1%升至2020年的93.5%,双胎妊娠率从2011年的26.8%降至2020年的6.4%(wvv.cdc.govartartdataindex.htm1.)o2019年CSRM发布峙关于胚胎移植数H的中国专家共识指出：在ART助学过程中减少移植
12、胚胎数目是降低多胎妊娠的最有效措施,将每周期胚胎移植数目减至42枚,并实施选择性单胚胎移植(sing1.eembyotransfer,SET)策略，通过一个阶段努力及临床实践争取尽早将我国的多胎率降至20%以卜18。我国卫生健康委员会妇幼健康司人类辅助生殖技术应用规划指导原则(2021版)要求，ART的首要原则即为保障服务质仪和安全，严防妊娠风险，确保母婴安全。根据CSRM数据上报系统(http：/59.110.12.46)显示，我国IVF新鲜周期的平均移植胚胎数目已从2013年的2.02枚下降至2021年的1.56枚，多胎妊娠率由34%下降至21.37%0冻胚移植周期平均胚胎移植数目从201
13、3年的2.00枚下降至2021年的1.45枚，多胎妊娠率由32.25%下降至19.11%。但需要注意的是，目前仍有部分生殖医学中心多胎妊娠率在30%左右，进一步破少我国的平均移植胚胎数，持续降低多胎妊娠率，仍然任重道远。诱发排卵周期需严格掌握促排卵药物的应用指征，尽量选择口服药物，限制促排卵药物剂盘，严密检测卵泡的大小和数依，控制12个主导卵泡发育，对于3个及以I：优势卵泡生长的周期予以取消19。在IVF周期，SET在解决医源性多胎妊娠问题、改善母儿也I产结局方面具有绝对优势。但为了尽量不影响ART单个周期的临床妊娠率,需对IVF-ET各个环节的技术进行优化和提升。临床上需重视促排卵方案的选择
14、和控制，平衡IVF效率与安全性；胚胎培养室需提升胚胎培养能力，必要时结合时差成像、人工智能等技术，高效筛选具有发育潜能的胚胎，以提升胚胎着床率；患者方面需加强宜教和心理支持，帮助他们做出科学理性的移植决策。因此，我们期待出台相应的法律法规，及时更新行业指南共识调整多胎妊娠率的目标值，同时提升从业人员生殖技术水平和增强单胚胎移植的意识,努力提高社会公众认知，从而有效降低我国多胎妊娠率，确保ART助孕母婴安全。-.ART临床风险核心指标的管理策略ART临床风险核心指标涉及的临床操作流程多、随访跨度长，涉及子代和家庭的健康安全问题，管理难度较常规医疗技术更大。因此，ART临床风险核心指标的管理需要结
15、合外部与内部管理，构建风险预防与策略优化的一体化、全流程闭环体系。1.外部与内部管理构建ART风险监管网络：实现ART临床风险核心指标的有效管理，最重要的环节在于构建生殖医学中心外部与内部的有效监管网络。目前国内外ART主要的外部和内部监管途径包括政府建立权威的管理机构和监管机构，制定法规进行监管和宏观调控；生殖医学的行业协会制定一系列的操作规范和质量控制标准，对行业人员进行规范化培训,例如，涉及配子/胚胎的所有操作都必须严格执行双人核对，并建立相关技术电F化信息管理系统强调临床操作过程中的核对制度，避免配G和胚胎混淆；生殖医学中心制定自身质量管理路径，确保生殖医学中心建立有效的风险监管体系2
16、0,-自2001年2月我国卫生部发布人类辅助生殖技术管理办法，相继出台和修订多项法规对我国人类ART的机构资质、专业技术人员资质、医学指征、并发症控制、伦理管理、检杳处罚等进行规定，并定期开展人类ART机构校髓复审和监督执法检查，监管合力加大对人类ART服务的临床风险的管理C同时全国大部分省市相继建立了ART质控中心，定期对所管辖区域生殖医学中心ART开展情况进行监测和质控管理。近年来，国家和地区层面也建立了ART数据上报和监测管理系统,对ART的发展、安全及监控都起了很大的推动作用21。在全球范国内，目前已有多个国家建立了ART的实时个案上报系统，其中包括德国（1982年）、法国（1986年
17、）、ASRM（1988年）、澳大利亚和新西兰辅助生殖数据库（1989年）、英国人类生殖与胚胎学权威部门（1990年）、ESHRE（1997年）、日本标准化辅助生殖技术机构（2003年）、印度研究理事会（2006年）等。这些国家通过建立统一的监管系统，对ART进行实时监测和管理，确保其合法、安全、规范地进行，也为政府部门的监管提供有效途径22。目前国内ART数据上报和监测管理系统仅针对一些ART关键技术指标进行回顾性上报。国家可以建立统一个案上报监管系统，通过该系统可有效实现监督管理部门的监控、定期检杳、飞行检杳和各生殖医学中心自杳，对导致各生殖医学中心质控指标异常的可能环节进行预测“各生殖医学
18、中心通过智能信息技术分析ART临床风险核心指标的相关风险因素，为优化诊治和改进流程提供依据，实现分析决策的精准性和自主化。近年来，国内外生殖医学相关学会发布r一系列临床诊疗规范和专家共识、实验室标准操作规范、伦理管理要求和规范等。基于这些规范或专家共识，各生殖医学中心以TQM为核心，制定一系列管理制度、标准操作规程。部分生殖医学中心基于内部管理制度和质盘管理体系，并定期审核，保证质量管理体系的有效性和实时性。采用标准化的质量管理工具，对人员、设备、材料、环境和制度进行标准化控制，对临床、护理、管理进行全流程管理，有利于内部管理寻找影响临床风险核心指标的具体人员、环节或流程2Oo2.构建风险预防
19、与策略优化的闭环体系：为降低ART临床风险核心指标的发生率，需要有效识别高危患者及其高危因素，实现ART临床核心风险的一级预防。各生殖医学中心可以基于ART电子系统和智能信息技术，构建各自的风险管理系统，对高危患者进行风险标识，以实现高危患者的全流程预防管理。如ART工作流管理系统可以通过智能识别“高危指标”，标识OHSS高危患者”，在促排卵、取卵、移植、胚胎培养、妊娠监测、K期随访等各个环节，根据环节和指标的高危性为临床医生提供智能化即时决策参考，尽可能降低严重不艮事件的发生率。同时，基于目前的临床诊疗规他和专家共识，生殖医学中心人员需要对ART临床风险核心指标进行标准设置，根据本中心实际情
20、况进行策略优化,将临床风险核心指标的控制目标分解为可操作的具体人员、环节或流程目标，并制定相应的质控分析路径。后续ART临床风险核心指标监测过程中，收集、整理、分析相关数据，及时发现和分析问题，采取干预措施，并进一步评估干旗成果，为下一阶段措施调整提供决策依据。通过数据分析以及流程的探索优化，将风险防范和策略优化有机结合，使得ART临床风险核心指标的管理体系形成一个完整的闭环。ESHRE将ART治疗成功的标准定义为无卵集过度刺激综合征获得单胎妊娠和足月健康婴儿23,因此ART临床风险核心指标，OHSS发生率和多胎妊娠率的监测的管理在ART临床中显得尤为重耍.我们需要进一步加强ART临床风险核心指标监测评估和动态分析；构建高危患者的风险管理系统，实现ART临床风险的一级预防，推动ART临床风险核心指标管理的科学化、标准化、专业化，以保障ART医疗安仝和服务质量，推动ART规范有序应用，更好地满足群众生殖健康服务需求。
