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1、1.工艺验证系列：第一节-工艺验证概述与传统工艺验证1.1. 工艺验证的定义工艺验证应当证明一个生产工艺依据规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证可以有不同的验证方法，一般包括：传统工艺验证（前验证、同步验证）以与基于生命周期的工艺验证（工艺设计、工艺确认、持续工艺确认）。工艺验证不应当走一次性的事情。激励药品生产企业采纳新的工艺验证方法，即基于生命周期的方法，将工艺研发、商业生产工艺验证、常规商业化生产中持续工艺确认相结合，来确定工艺始终如一的处于受控状态。1.2. 工艺验证的一般原则工艺验证的方法和方针应当有文件记录，例如，在验证总支配中规定。采纳新的生产处方或
2、生产工艺进行的首次工艺验证应当涵盖该产品的全部规格。企业可依据风险评估的结果采纳简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当削减验证批次。工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一样。企业应当依据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样支配，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。企业通常应当至少进行连续三批胜利的工艺验证，对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺限制中的关键工艺参数范围，并依据对产品和工艺学问的理解进行更新。工艺验证一般在支持性系
3、统和设备确认完成后才可以起先。在某些状况下，工艺验证可能与性能确认同步开展。用于工艺验证的分析方法已经过验证。用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商供应，否则需评估可能存在的风险。日常生产操作人员与工艺验证人员应当经过适当的培训I。工艺验证在执行前应进行适当的风险评估，以确定存在的风险点.如企业从生产阅历和历史数据中已获得充分的产品和工艺学问并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。对于既有产品生产现场转移，生产工艺与限制必需符合上市授权，并符合当前对该产品类型的许可标准。假如须要的话，应提交上市授权变更。对从一个场所转移到另外一个场所或者在相同
4、场所的产品工艺验证，验证批的数目可以通过括号法削减。然而，现有的产品学问，包括以前的工艺验证内容，应当是合适的。假如合理，不同的规格、批量和包装量/容器类型的工艺验证的选择也可以运用括号法。1.3. 传统工艺验证传统工艺验证的类型一般包括前潞性验证、同步性验证。前验证一般在药物研发和/或工艺研发结束后，在放大至生产规模后，成品上市前进行。前瞻性验证是正式商业化生产的质量活动，是在新产品、新处方、新工艺、新设备正式投入生产运用前，必需完成并达到设定要求的验证。在对患者利益有很大的风险的例外状况，也可以在常规生产中进行工艺验证，即同步验证，例如，因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量微
5、小而无法连续进行验证批次的生产。然而，实施同步验证的确定必需进行论证，在验证总支配中进行记录，并由授权人员批准。因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控。传统工艺验证方法，是在日常条件下生产若干批次的成品来确认其重现性。应编写书面的工艺验证方案，并依据工艺验证方案来证明工艺的重现性与符合性，一般状况下，在日常生产条件下至少连续生产3批形成一个验证程序必可以被接受的。也可通过考量是否运用了标准方法生产，与类似产品或工艺是否已经在现场运用过，来说明证明可选择其他的批次数。三个批次的初始验证明践可能须要后续批次中获得数据类来补充，这些后续批次将作为
6、一个持续工艺确证活动的一部分。1.3.1. 工艺改证方案工艺验证方案中至少要包含但不限于以下要素：目的与范围：职责； 参考文件与相关法规； 产品和工艺描述（包括批量等）与相关的主批记录； 关键质量属性的概述与其接受限度： 关键工艺参数的概述与其范围； 应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述； 建议的中间工艺限制参数范围与验收标准。 成品放行的质量标准；拟进行的额外试验，以与测试项目的可接受标准，和己验证的用于测试的分析方法；验证前检查确认，包括：设备设施/公用系统验证与监控状态、分析方法验证状态、检测仪器验证状态、物料检查确认、人员培训、仪器仪表校准状况等；取样方法、支配与评估标准；工艺验
7、证执行策略/方法：待执行的附加测试，与接受标准。结果记录与评估方法（包括偏差处理）：建议的时间进度表1.3.2. 工艺验证明施工艺验证明施必需有经过培训的人员进行，并依据规定的验证时间支配进行。工艺验证期间，车间人员的一切行为均应依据相关的管理、操作SOP进行。操作人员按生产工艺规程规定进行操作，生产工艺规程要对所要求的工作进行充分描述。在工艺验证过程中，将对所列出的关键工艺参数进行检杳确认。依据工艺过程与产品质量标精确定的取样支配，合理支配人员进行生产产品的取样并进行检测。生产工艺结束后，应按文件规定对产品进行成品检验，检验结果应符合成品质量标准，将统计结果记入测试数据表中。依据验证检验结果
8、，对工艺验证结果的各步骤进行分析、总结。1.3.3. 工艺验证报告证明工艺验证方案供应的记录表中全部的测试项目都已完成并已附在总结报告上：证明全部变更和偏差已得到记录和批准并附在报告上，并提交批准。报告内容至少包括： 批记录与批检验数据，包括失败测试的数据。 对方案的结果进行记录以与评估，并形成分析报告。 对整个工艺验证进行总结评价，评价结果记录到验证报告中。通过数据分析指出现有工艺规程或限制中须要适当修订和变更的地方，使工艺规程更加完善，工艺过程更加稳定。假如所得结果显示已显著偏离预期，则须要马上通知药监当局。这种状况下，要拟定订正措施，全部拟定的生产工艺变更均应通过变更途径经过适当的法规批
9、准。基于所获得的数据，应给出结论和建议，说明验证时的监控和中间限制是否都须要在日常生产中常规执行。2.工艺验证系列：其次节一基于生命周期的工艺验证之工艺设计阶段2.1. 基于生命周期的工艺验证基于生命周期的工艺验证方法，将工艺研发/设计、商业生产工艺验证、常规商业化生产中限制状态的工艺维护相结合，来确定工艺始终如一的处于受控状态。基于生命周期的工艺验证包括三个阶段：第一阶段一工艺设计I在开发和放大活动过程中获得的学问基础上，对商品化制造工艺进行定义。其次阶段一工艺确认I在此阶段，对工艺设计进行评估，以确认工艺是否具备可重现的商品化制造实力。第三阶段一持续工艺确认：在日常生产中获得工艺处于受控状
10、态的持续和不断发展的保证。基于生命周期的工艺验证活动过程，如图:2.2.工艺设计（第一阶段）工艺设计是界定商业化制造工艺的活动，目的是设计适合可以始终如地生产出符合其质量属性产品的日常商业化制造工艺。在此阶段将建立和捕获工艺学问与理解，确立生产工艺并建立工艺限制策略。开发过程中可以集中运用风险评估与管理。从产品研发活动中获得的工艺信息可在工艺设计阶段应用。商品化制造设备的设计功能和局限应在工艺设计中予以考虑，不同组成批、生产操作人员、环境条件、和测量系统等可能具有的对变异的预期作用也应予以考虑。设计具备有效的工艺限制方法的高效工艺，有赖于获得的工艺学问和理解。试验设计（DeSignofExpe
11、riment,DOE）探讨，即通过揭示关系，包括多种变异输入的多远相互作用（如，组份特性或工艺参数）以与输出结果（如，中间产物、成品），有助于开发工艺学问。风险分析工具可用于甄选试验设计探讨的潜在变异以最大限度地削减开展的试验总数，同时使获得的学问最大化。试验设计探讨的结果能为组份质量、设备参数与中间产物质量属性的范围的建立供应理由和依据。通常，早期工艺设计不须要在CGMP条件下进行，但走，早期的工艺设计试验应依照牢靠的科学方法和原则进行，包括良好的文件管理规范。2.2.1, 第一阶段可交付的成果主要有，2.2.1.1. 质量目标产品档案（QTPP）药品研发的目标是设计一个高质量产品，其生产工
12、艺能始终如一的交付符合其预定性能的产品。第一阶段初始就应规定质量目标产品档案，便于整个产品生命周期参考运用。质量目标产品档案收录药品相关的全部质量属性,定期更新，以整合在药品研发过程中可能生产的新数据，但不应偏离药品目标产品档案已确立的核心目标。质量目标产品档案总结了确保产品平安性与有效性的质量属性。它供应了一个评估产品质量属性关键性的起始点性能与可接受标准，数据的类型与数量，对第一阶段的理解水平，生产技术的类型与困难性，先验学问，原料/设备/操作人员的变异性等。在绝大多数状况下，与典型的常规化生产相比，工艺性能确认将拥有较高的取样和额外检测水平，以与更细致的工艺性能详查。监测和检测水平应足以
13、在整个批次内确认始终如一的产品质量。工艺性能确认的可接受标准应基于第一阶段数据、先验学问以与设备实力。通常考虑因素包括：历史数据/先验学问，临床前、开发、临床、预商业批，早期分析方法的适用性，可获得的数据量（工艺理解水平），工艺中的取样点，药典要求。为确定工艺性能确认的可接受标准，应将全部考虑的要素进行描述或引用（如其他文件中有描述）。应规定批内和批间一样性的标准。全部用于第三阶段持续工艺确认中跟踪与趋势分析所指定的参数与属性应列入工艺性能可接受标准中。在工艺验证生命周期法中，除了第一阶段的探讨数据外，还可运用先验学问即从相像产品与工艺中获得的先验阅历来支持工艺限制状态的高度置信，比如，从先验
14、阅历中获得的某些中控标准、保留时间限等。用于支持工艺性能确认阶段的既存数据（先验阅历），应将其原理与科学证据记录与工艺验证总支配中。全部支持工艺性能确认的先验学问与第一阶段数据必需可复原、可追溯、经过确认。运用过程分析检测（PAT）的生产工艺可能须要一种不同的工艺性能确认方法证明。无论如何，验证任何生产工艺的目的只有一个，即为工艺可重现和始终如一地产出优质产品建立科学证据。从第一阶段过渡到其次阶段并非严格按序进行，会存在交叉、重趣。尽管工艺性能确认活动的起先并不取决于第一阶段全部活动的完成，但仍应进行就绪评估活动，以确定有足够的信息与完成活动的时间来支持并推动工艺性能确认批次生产。就绪评估应包
15、括来自第一阶段以与其他要素的的交付成果： 质量目标产品档案 关键质量属性与关键性评估 商业生产工艺描述 分析方法 已经批准的商业批记录 工艺设计报告 工艺验证总支配 质量体系与培训 批准的工艺性能确认方案 工艺性能确认方案工艺性能确认方案是一个用于实施工艺性能确认探讨的文件。方案应经过包括质量部在内的交叉智能小组的审核批准。必需在工艺性能确认活动起先前得到批准。工艺性能确认方案应包括一下要素：生产条件，包括运行参数、工艺限度和组份（原材料）输入。待收集数据以与何时和如何对其进行评估。每一个重要工艺步骤需开展的检测（过程、放行、鉴定）以与可接受标准。取样方案与支配，包括每一单元操作与属性的取样点
16、、样品数和取样频率。用于分析全部数据的统计学方法描述（如：定义批内与批间变异的统计度量）强调期望条件与非一样性数据处理之间的偏差规定。厂房设施、设备、公用系统、检测仪器的确认，人员培训与确认，以与材料来源核实等。用于检测的分析方法验证状态。相应部门与质量部门对方案的审核和批准。工艺性能确认执行与报告在相应部门、包括质量部门对方案已经审核和作出批准前，不应起先执行工艺性能确认方案。在工艺性能确认期间，必需遵照商品化制造工艺和日常程序。工艺性能确认批次应在正常条件下由口常要求进行工艺中每一单元操作中的每一步骤的生产。正常操作条件应包括公用设施系统、物料、人员、环境和制造工序。方案完成后，应编写报告
17、，用文件记录和评价遵守书面工艺性能确认方案状况。报告应：探讨并相互参照方案的全部方面。依据方案规定，总结所收集的数据和对数据进行分析。对任何意外的视察和方案中没有规定的额外数据行评估。总结和探讨生产中全部不符合项，例如偏差、异样检测结果或与工艺有效性有关的其他信息。充分具体的说明应当对现行程序与限制措施实行的任何整改措施或变更。对数据是否显示工艺符合方案建立的条件，和工艺是否被认为处于受控状态,应详述并明确结论。包括全部相应部门和质量部门的审核与批准。4.持续工艺确认第三阶段验证的目标是在商品化生产期间持续保证工艺处于受控状态（已验证状态）。持续工艺确认支配供应一种手段，来确保工艺确认阶段胜利
18、后工艺仍处于受控状态。持续工艺确认支配必需建立一个持续和不断发展的监测程序，收集和分析与产品侦量有关的信息和数据，从而使探测出非期望的工艺变异。通过评估工艺性能，发觉问题和确定是否实行行动整改、提前预见和防止问题，从而使工艺保持受控。除此之外，为r维持验证状态，持续工艺确认支配还需建立基于事务的审核系统，就审核结果与生产、质量、药政利益相关者进行沟通，修改限制策略（改进或出于法规符合性等缘由）。4.1. 持续工艺确认支配的文件编制某产品特定的持续工艺确认支配应包括至少以下要素： 各职能小组的角色和职责 取样与测试策略 数据分析方法的选择与应用 可接受标准 超趋势（OOT）和超标准（OoS）结果
19、处理策略 质量体系内定期审核的要求（如，偏差、变更，物料与产品质量，投诉,设备设施维护状况等） 确定哪些工艺变更/趋势要求追溯至第一阶段和/或其次阶段的机制 重新评估持续工艺确认测试支配的时间4.2. 持续工艺确认监测支配的开发持续工艺确认监测支配一般起先于第一阶段的限制策略制定时期。志向状态下，持续工艺确认监测支配大部分的限制策略是在其次阶段之前，实施工艺性能确认时建立的。图1列举了整个生命周期内开发持续工艺确认监测支配的策略。起草初始计划通过学习工艺性能确认对计划进行调整在工艺性能确认后生产之前完成计划.统计方法.数据趋势/基本原理基于小规模模型建立工艺置信度.报告频率 在重新评估可接受标
20、准前,根据持续工艺确证,修改对批数的承诺 基于来自工艺性能确认的知识/置信度来更新统计策略 基于相关统计工具更新数据审核频率通过定期审核来评估控制状态九全GMW的药技才亲J图1持续工艺确认监测支配的开发当将持续工艺确认概念用于既有产品时，应以评估的方法来决策。若老工艺有良好的检测和限制，则无需过多行动。但决策前应进行大量历史工艺、监控数据的评价，弁对工艺变异性进行评估，以此为基础进行决策。如图2所示：图2老产品持续工艺确认监测支配推断4.3. 基于事务的审核系统进入商业生产阶段后，除了建立持续监测程序，对工艺趋势进行分析描述外,还应须要一个基于事务的审核系统，通过与时分析、评价缺陷投诉、对偏差
21、/变更的调查、工艺偏离报告、生产率差异、批报告，引入的原材料报告与不良事务报告、厂房设施/系统设备的口常监测/维护/校准等，可以探测到变异。通过与相关部门评估数据、探讨意料之外的工艺变异，并通过生产协调任何整改和后续行动。这是一个反复的过程，反馈机制可以选择马上（批内或实时）反馈，每批次后反馈、一系列批次后反馈或规定时间反馈。反馈机制应在支配中明确。4.4. 持续工艺确认数据审核与报告持续工艺确认支配须要包括一个数据采集机制与质量体系信息的审核频率。不同的工艺水平的审核间期差异可能很大，其取决于相关的风险水平以与限制的困难性。随着更多生产数据的生成，对工艺理解的加深，对限制的证明可能会更加简单
22、，相应的会导致审核间期缩短或审核强度降低。持续工艺确认数据审核总结报告可为年度产品质量回顾供应足够的数据支持。常见的持续工艺数据审核可有助于增加生产商行为的主动性，削减被动性。年度产品质量回顾可辨识任何持续工艺确认数据审核中的差距，并总结长期趋势，但更常见的持续工艺确认数据审核应由生产商在规定的期间内实施。依据ICH-QIO要求，审核必需包括高级管理层，他们是维持药品质量体系有效性与提倡持续改进的重要利益相关人。持续工艺确认报告/文件应包括（不限于）： CPP,CQA的评估与确定 数据分析与趋势 物料与产品质量分析 OOSOoT、偏差、变更分析报告 厂房/设备设施口常监测、校准、维护状况分析 持续工艺确认报告汇总与整体分析
