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1、2022缺血性卒中颅内外动脉狭窄血脂管理（全文）本文将综述脂质异常对缺血性卒中颅内外动脉狭窄的重要作用，以及包括他汀类药物、依折麦布、PCSK9抑制剂和Omega-3脂肪酸在内的缺血性卒中颅内外动脉狭窄血脂管理新选择。血脂异常一项纳入658例缺血性卒中患者的横断面研究中，TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、RC/HDL-C、3EHDL-C/HDL-CaPOBHDLC和叩。B/apoA-I比率与颅内动脉粥样硬化（ICAS）风险显著相关。Tromso队列研究中，对2974例受试者进行13年的观察,发现长期使用他汀组的LDL水平、CIMT和总斑块面积改善率高于随时使用组，表明存在剂量-反应关系
2、，早期和长期降脂是有益的，与LDL水平的有利变化相吻合。TST试验纳入了2860例缺血性卒中颅内外动脉狭窄患者，按LDL控制目标值分为70mg/dL组和100mg/dL组，随访5年后发现70mg/dL组卒中复发率更低（P=0.046）。鉴于缺血性卒中颅内外颈动脉狭窄的极高的复发率，缺血性脑卒中强化血脂管理上海专家建议（2022）将伴颅内外动脉狭窄的缺血性卒中患者定为超高危患者，目标值为55mgdL（1.4mmol/L）且50%,并可直接启动他汀类药物与PCSK9抑制剂联合治疗以将LDL-C水平快速降至靶目标，并设定了随访要求。体外或动物实验发现脂蛋白aLp(a)与动脉粥样硬化的关键过程有关，包
3、括优先在血管壁中积累、泡沫细胞形成、平滑肌细胞增殖以及斑块炎症和增加斑块不稳定性，并且抑制纤维蛋白溶解从而促进血栓形成。遗传测定的Lp(a)每增加一倍，CAS的风险增加12%16%研究发现，大动脉粥样硬化性卒中的Lp(a)水平明显高于其他类型，颅内外颈动脉狭窄的患者Lp(a)水平较非狭窄患者高，Lp(a)是颅内外动脉狭窄的风险预测因素。对于颈内动脉斑块，不稳定组的血浆Lp(a)水平明显高于稳定组，血浆Lp(a)水平与斑块厚度、狭窄程度和血管生成呈正相关。表1已有的脂质成分与缺血性卒中颅内外动脉狭窄相关的研究证据ICASECASLDL促进颅内外动脉粥样硬化增加斑块不稳定性降脂治疗(他汀类药物士依
4、折麦布/PSCK9抑制齐U)有效，推荐早期、长期、快速降脂推荐围手术期降脂低于55mg/dL(1.4mmol/L)70mg/dL(1.8mmol/L)且小于基线50%低于55mg/dL100mg/dL(a)促进颅内外动脉粥样硬化、增加斑块不稳定性、促进炎症反应、促进血栓形成降脂药物血脂管理是动脉粥样硬化治疗的基石（图1）。他汀类药物参与了上述LDL的研究z不再重复赘述。除了降脂，他汀被体内外实验、冠状动脉或颈动脉斑块测定证实还具有稳定或逆转斑块、抗炎、减少血小板聚集、改善血管张力以及减少氧化应激等改善动脉粥样硬化的特性。Stamina-MRI研究中，纳入了77例症状性icas患者进行强化他汀治
5、疗，随访6个月后经高分辨率核磁验证发现斑块面积和狭窄程度都得到了显著改善目与LDL-C和治疗持续时间有关。我国一项纳入120例症状性ICAS患者的随机临床试验中，他汀低剂量组（10mg/d）、普通剂量组（20mg/d）和强化治疗组（40mg/d）随访6个月后终点脑血管事件发生率分别为26.3%、13.5%和5.4%0纳入了短暂性脑缺血发作或缺血性卒中患者的SPARCL试验中，经过强化他汀（80mg/d）治疗后，CAS组比非CAS组获益更大，卒中风险降低了33%o一项纳入4088例患者的荟萃分析发现，他汀类药物与围手术期中风和死亡风险降低有关。一项纳入了100例患有糖尿病和冠心病的CAS患者的随
6、机临床试验中，相较于单用他汀类药物，他汀联合依折麦布使LDL水平、ClMT以及颈动脉斑块面积都得到更显著的改善。图1降脂药物及其作用机制目前已报道的PCSK9抑制剂存在的颈动脉斑块稳定、重塑或逆转以及颈动脉壁炎症、颈动脉僵硬度和CIMT得到改善的研究都是基于无症状受试者。一项纳入了有或无症状的接受CAS手术并都在术前接受了PCSK9抑制剂的患者的研究中观察到斑块稳定，推测该药可能可以减少围手术期并发症。一项纳入了包括60例有症状在内的187例接受CAS手术患者的研究中，服用了最大耐受量的他汀类药物仍未能达标的患者接受了额外的依洛尤单抗治疗，结果发现额外治疗组的新DWl病变患病率更低。鱼油富含长
7、链Omega-3多不饱和脂肪酸，特别是二十碳五烯酸，可以降低甘油三酯浓度。相比于他汀单药治疗，配合2g/dEPA治疗使高甘油三酯患者卒中风险降低28%动物模型发现Omega-3脂肪酸可减少ICAS中NADPH氧化酶的激活。然而，有研究发现在CAS术前已经接受双重抗血小板治疗的患者中，添加Omega-3脂肪酸会增加出血转化的发生率。表2已有的降脂药物与缺血性卒中颅内外动脉狭窄相关的研究证LDL下降水平ICASECAS他汀30%-50%稳定甚至逆转斑块强化甚至最大耐受量他汀治疗依折麦布单用20%/+他汀约65%合用相较于他汀单药更大程度改善斑块PCSK9抑制剂单用约60%/+他汀约75%他汀+依折
8、麦布约85%稳定颈动脉斑块；减少动脉壁炎症；改善ClMT;减少CAS围手术期并发症在预防卒中和卒中死亡方面并不优于依折麦布Omega-3脂肪酸卒中风险降低抗炎化增加使用双抗的CAS手术者出血转化率总结他汀类药物可有效减缓脂质异常引起的动脉粥样硬化导致的颅内外动脉狭窄的进展,依折麦布和Omega-3脂肪酸等药物可作为辅助降脂药物。目前PCSK9抑制剂及其他新型药物对于颅内动脉狭窄疗效的报道尚没有或处于起步阶段，本课题组进行的多中心的ICAS精准诊治项目将进行PCSK9抑制剂亚组研究，有望在症状性ICAS相关的急性缺血性卒中患者内收集PCSK9抑制剂依洛尤单抗对于颅内动脉斑块的逆转效果、抗炎作用以及对认知转归的影响等的证据，为ICAS精准防治提供参考。
