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1、最新：低危妊娠滋养细胞肿瘤的化疗现状及耐药发生相关因素(全文)妊娠滋养细胞肿瘤(gestationaltrophoblasticneoplasia,GTN)是一组妊娠相关的恶性肿瘤，包括侵袭性葡萄胎(又称为恶性葡萄胎，invasivemole)、绒毛膜癌(choriocarcinoma)、胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTTzplacentalsitetrophoblastictumor)和上皮样滋养细胞肿瘤(ETTzepithelioidtrophoblastictumor)o近几十年来,由于有效治疗措施的出现及人绒毛膜促性腺激素作为肿瘤标记物的广泛应用，它已经成为目前治愈率最高的实体瘤，即便在存
2、在广泛转移的情况下，仍可获得高于90%的治愈率。1而低危妊娠滋养细胞肿瘤的5年总生存率则几乎达到了100%。本文将重点对低危妊娠滋养细胞肿瘤的化疗现状及其耐药相关的危险因素进行分析。1、低危妊娠滋养细胞肿瘤的定义2000年之前主要依据世界卫生组织(WHO)的GTN预后评分对GTN患者进行分层，并根据评分来制定化疗方案及预测治疗的有效性。该评分系统按照年龄、前次妊娠性质、ABO血型、转移病灶的部位等进行评分,计算各对应分值的总和，0-4分为低危，5-7分为中危，8分为高危。22000年，FIGO将WHO的预后评分系统进行修改并与解剖分期相结合形成了新的FIGO分期及改良预后评分系统。其中血型不再
3、参与评分，肝转移的分值改为4分，并取消了中危的分层，将6分作为低高危的分界值。3此评分系统主要是针对解剖分期为II-Iil期的患者，在临床上绝大多数I期患者为低危，而IV期患者则为高危。在临床应用过程中，各国家的诊治中心根据自己的诊疗经验对低危病人的纳入做了相应的调整，这也从侧面反映了现行的FIGO改良预后评分系统仍存在的缺陷，需要进一步的临床研究来完善其临床应用价值。2、低危妊娠滋养细胞肿瘤的化疗现状根据2012年FIGO关于GTN的治疗指南3,低危GTN患者首选的化疗为单药化疗，报道最多的一线化疗药物主要为甲氨蝶岭(methotrexate,MTX)、放线菌素D(dactinomycin,
4、Act-D)、氟尿嚓院(5-FU)等。虽然药物种类较为单一，但由于剂量、频率、给药方式以及入选标准等的不同，使得文献报道的初治低危GTN的完全缓解率千差万别，绝大部分集中在50%-90%o以下概述了目前临床上最常用的单药化疗方案(见表1)及治疗效果。2.1, 甲氨蝶吟单药方案甲氨蝶畛是目前临床应用最广也是文献报道最多的单药化疗药物,文献报道的给药方案也多达五六种之多，我们根据一些相对大样本的回顾性研究和少数的前瞻及随机对照实验的结果，归纳了其中最具代表性的三种方案。Taylor等4总结分析了289例低危妊娠滋养细胞肿瘤的病人,均采用甲氨蝶吟8天给药方案作为初始化疗方案，总完全缓解率仅为60%o
5、英国另一妊娠滋养细胞疾病诊疗中心的Sita-Lumsden等则对554例实施同样化疗方案的患者资料进行了总结，共316例(57%)获得了缓解，按照FIGO危险因素评分进行分层的结果如下:0-1分,75%;3-5分,50%;6分，31%另外在法国，Chalouhi等对142例应用此方案的低危妊娠滋养细胞肿瘤患者进行了统计，110例患者获得了完全缓解，完全缓解率为77.5%对于另外两种给药方案：MTX5天给药方案和MTX周疗，也有一些文献报道。美国JohnLBreWer滋养细胞疾病中心的ChaPman-DaViS等7报道了一组应用MTX5天给药方案的低危妊娠滋养细胞肿瘤患者，完全缓解率可达81%(
6、290/358),在药物毒副作用上与其他给药方式无明显差别同时更加方便和经济。韩国学者Kang等8将MTX周疗方案与MTX8天给药方案进行了比较，回顾性分析了共107例接受MTX治疗的低危妊娠滋养细胞肿瘤的患者，其中周疗方案48例，采用的剂量为50mgm2z完全缓解率为70.8%;8天给药方案为59例，完全缓解率为69.5%;两组差异无统计学意义。在毒副作用方面周疗的I-IV级的不良反应的发生率则明显低于8天给药方案(2.1%vs13.6%),且能减少患者的住院天数从而更加便利。吕卫国等9总结了37例应用MTX5天给药方案治疗的低危GTN患者，共34例达到完全缓解,完全缓解率为91.9%,严重
7、毒副反应的发生率为5.1%o2.2, 放线菌素D单药方案放线菌素D是另外一种常用的治疗低危妊娠滋养细胞肿瘤的药物，它同样可以获得和甲氨蝶吟相当甚至更高的完全缓解率，但是一些治疗中心报道了其严重的不良反应如脱发、恶心、呕吐等，而且放线菌素D需静脉给药，一旦外渗可造成局部软组织损伤甚至坏死等后果。而近期一些文献报道则认为放线菌素D的毒副作用并没有比甲氨蝶畛更明显。北京协和医院楼伟珍等10报道了初治应用Act-D单次给药方案的低危GTN患者23例，18例获得完全缓解,完全缓解率为78.5%,总疗程数120,平均为5.8程，其中严重毒副反应(3级骨髓抑制和肝功能损害各1程)发生率为1.7%,在平均随诊
8、6.2月后有1例复发。该研究提示放线菌素D的单次给药方案可能是较为安全有效和简便经济的化疗方案。另外，近年一些RCT实验11-13将放线菌素D单药方案作为MTX单药方案的对照组,均显示出了较高的完全缓解率(70%-90%),且未发生严重不良反应。23.5氟尿嚏咤单药方案5-FU是国内妊娠滋养细胞肿瘤诊疗规范推荐的化疗药物，在低危和高危联合化疗方面都有重要的应用，以5-FU和放线菌素为基础的化疗方案是我国首创的对高危妊娠滋养细胞肿瘤具有较好疗效的方案。氟尿嚏咤脱氧核苛(FUDR)是5-FU的衍生物，具有更高的药物活性并且毒副反应较低。北京协和医院万希润等总结报道了74例应用FUDR单药或者联合化
9、疗的GTN患者，总完全缓解率达到了91.9%(68/74),胃肠道毒副反应的发生率低于5-FU,但骨髓抑制较为显著。9例患者(5.4%)出现了IV。骨髓移植，其中3例因此改变了化疗方案。14但是其复杂的给药方式和较长的用药时间限制了它的临床应用。1、单药MTX和单药ACt-D方案的比较值得一提的是，近几年有一些关于放线菌素D和甲氨蝶岭治疗低危GTN的疗效比较的RCTo其中有三个RCT试验11-13比较的是Act-D单次给药方案和MTX周疗方案的完全缓解率90%vs48%,89%VS50%,70%vs53%P105IU/L的对应分值由4分改为6分。4,19EI-Helw等19通过对632例患者的
10、CharingCross评分和FIGO评分进行对比分析后发现,FIGO评分系统划分出的低危GTN患者的一线化疗耐药率增加。Taylor等4对289例FIGO评分系统下的低危GTN患者进行回顾性队列研究发现,6分的患者中有81%对一线单药化疗耐药，而105IU/L进行分组，两组耐药率分别为84%和34%o英国另一研究中心CharingCroSS医院的MCGrath等20也认为应该将治疗前-hCG105IU/L作为一个独立的耐药危险因素，因其耐药率可达到70%o在-hCG105IU/L的37例患者中，有3例-hCG4*105IUL的患者一线单药化疗均未获得完全缓解，所以他们的建议是对于治疗前叩hC
11、G105IU/L但4*105IUL则应直接给予联合化疗。Sita-Lumsden等5则对该医院618例低危GTN病人进行了分层,FIGO评分为6的患者的完全缓解仅为31%,0-1分为75%,2-5分为50%oChapman-Davis等对美国西北大学滋养细胞疾病中心358例低危患者的病例对照研究发现，一线化疗耐药组的FIGO评分3、临床病理诊断为绒毛膜癌的患者较多，且有较高的治疗前-hCG水平和存在病灶的转移。Alazzam等16在总结对一线化疗药物的疗效进行的RCT时，也发现非葡萄胎妊娠、绒毛膜癌、较高的治疗前-hCG水平及预后评分5-6是可能的耐药相关的因素。ChaIouhi等则对142例
12、接受一线化疗的低危患者进行了病例对照研究结果显示患者年龄、治疗前-hCG值及FIGO评分4是耐药相关的危险因素其中FIGO评分4的耐药率高达37.5%o但是，由于研究方法的局限性，有些危险因素未能实现分层量化。4、结语综上所述，我们认为对低危GTN的治疗应该个体化，首先一线化疗方案应结合本中心的治疗经验，选择单药MTX、Act-D或5-FU方案，但目前的证据倾向于具有更好疗效的Act-Do其次,对于治疗前-hCG105IU/L、临床病理诊断为绒毛膜癌、年龄40岁或者FIGo评分5分的患者建议直接应用联合化疗更为合适。我们看到更多的RCT研究已经在低危GTN患者中开展,将为我们的决策提供更多的证据。未来低危GTN化疗的研究应该更加注重第二肿瘤的发生、化疗对生育功能的影响及患者生活质量的评估等。
