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1、第三节 抗肿瘤抗生素 和金属抗肿瘤药物,Anticancer Antibiotics,抗肿瘤抗生素课件,1,第三节 抗肿瘤抗生素Anticancer Antibio,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有 抗肿瘤活性的化学物质现已发现多种抗肿瘤抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板细胞周期非特异性药物,概述,抗肿瘤抗生素课件,2,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有 概述抗肿瘤抗生素课件2,多肽类抗生素 放线菌素D 博莱霉素蒽醌类抗生素 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） 米托蒽醌,分类,抗肿瘤抗生素课件,3,多肽类抗生素分类抗肿瘤抗生素课件3,Dactinomycin D更新霉素,多肽类抗生素放线菌
2、素D,抗肿瘤抗生素课件,4,Dactinomycin D多肽类抗生素放线菌素D抗肿瘤,1、结构特点,两个多肽酯环 由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L- 脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N- 甲基缬氨酸（L-Meval）组成与母核通过羧基与多肽侧链相连 3-氨基-1，8-二甲基-2-吩恶嗪酮-4，5-二甲酸,多肽类抗生素放线菌素D,抗肿瘤抗生素课件,5,1、结构特点 多肽类抗生素放线菌素D抗肿瘤抗生素课件5,2、来源,从放线菌S. Parvullus和179号菌株培养 液中提取出属于放线菌素族的一种抗生素,多肽类抗生素放线菌素D,抗肿瘤抗生素课件,6,2
3、、来源 从放线菌S. Parvullus和179号菌株培养,3、性状,本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结 晶性粉末；无臭；有引湿性遇光极不稳定在乙醇溶液中显左旋性,多肽类抗生素放线菌素D,抗肿瘤抗生素课件,7,3、性状 多肽类抗生素放线菌素D抗肿瘤抗生素课件7,4、作用机制,Dactinomycin D与DNA结合能力较强，结 合的方式可逆 抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制 RNA的合成结合的方式可能是 通过其母核吩噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间， 和碱基对形成氢键 肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内,多肽类抗生素放线菌素D,抗肿瘤抗生素课件,8,4、作用机制 多肽类抗生素放线菌素D抗肿瘤
4、抗生素课件8,5、嵌入DNA中的作用机制,A：正常的DNA结构B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变C：Dactinomycin D嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，、分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内,多肽类抗生素放线菌素D,抗肿瘤抗生素课件,9,5、嵌入DNA中的作用机制 A：正常的DNA结构多肽类抗生素,6、临床应用,治疗恶性淋巴肿瘤、霍奇金病、肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等,多肽类抗生素放线菌素D,抗肿瘤抗生素课件,10,6、临床应用 治疗恶性淋巴肿瘤、霍奇金病、肾母细胞瘤、绒毛膜,二、蒽醌类抗生素,七十年代发展起来的抗
5、肿瘤抗生素主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔 红霉素（Daunorubicin）,蒽醌类抗生素,抗肿瘤抗生素课件,11,二、蒽醌类抗生素 七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素蒽醌类抗生,盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）,Doxorubicin Hydrochloride,蒽醌类抗生素阿霉素,抗肿瘤抗生素课件,12,盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） Doxorubicin Hydr,1、来源,多柔比星是Streptomyces peucetium var. caesius产生的蒽环糖苷抗生素,蒽醌类抗生素阿霉素,抗肿瘤抗生素课件,13,1、来源 多柔比星是Streptomyces peuceti,2、
6、结构特点,脂溶性蒽环配基,易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性,水溶性柔红糖胺,碱性氨基,酸性酚羟基,蒽醌类抗生素阿霉素,抗肿瘤抗生素课件,14,2、结构特点 脂溶性蒽易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理,3、作用机制,主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用 结构中的蒽醌嵌合到DNA中 每6个碱基对嵌入2个蒽醌环 蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向 氨基糖位于DNA的小沟处 D环插到大沟部位 嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的 0.34nm增至0.68nm， 因而引起DNA的裂解,蒽醌类抗生素阿霉素,抗肿瘤抗生素课件,15,3、作用机制 主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用蒽醌类抗生素,4、临
7、床应用,广谱的抗肿瘤药物主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺 癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤,蒽醌类抗生素阿霉素,抗肿瘤抗生素课件,16,4、临床应用 广谱的抗肿瘤药物蒽醌类抗生素阿霉素抗肿瘤抗,5、结构改造,以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的 侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小心脏毒性氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物 易于嵌入DNA的平面结构,蒽醌类抗生素阿霉素,抗肿瘤抗生素课件,17,5、结构改造 以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的蒽醌类抗生,米托蒽醌,（Mitoxantrone，Novantrone）,蒽醌类抗生素米托蒽醌,抗肿瘤抗生素课件,18,米托蒽醌 （Mitoxantrone，N
8、ovantrone）,临床应用,米托蒽醌是细胞周期非特异性药物，能抑 制DNA和RNA合成抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性较小用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴 瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发,蒽醌类抗生素米托蒽醌,抗肿瘤抗生素课件,19,临床应用 米托蒽醌是细胞周期非特异性药物，能抑蒽醌类抗生素,丝裂菌素C自力霉素,来源放线菌培养液作用机制经体内代谢生成具有双功能的烷化剂，抑制DNA的合成。,蒽醌类抗生素自力霉素,抗肿瘤抗生素课件,20,丝裂菌素C自力霉素来源放线菌培养液蒽醌类抗生素自,丝裂菌素C,理化性质遇酸碱日光均不稳定水溶液不稳定临床应用对各种腺癌有效，治疗胃腺癌症毒性大,蒽醌类
9、抗生素自力霉素,抗肿瘤抗生素课件,21,丝裂菌素C理化性质蒽醌类抗生素自力霉素 抗肿瘤抗生素课件,三、金属顺铂配合物抗肿瘤药,1969年发现，具有抗肿瘤活性。1971年，临床证实顺铂具有强烈的抗肿瘤活性，并合成系列化合物。,金属抗肿瘤药物,抗肿瘤抗生素课件,22,三、金属顺铂配合物抗肿瘤药1969年发现，具有抗肿瘤活性。金,顺铂,公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。对膀胱癌、前列腺癌、肺癌等具有较好的疗效。副作用严重损伤肾脏和抑制骨髓研究趋势寻找高效低毒的药物、构效关系和抗肿瘤作用机制。,金属抗肿瘤药物顺铂,抗肿瘤抗生素课件,23,顺铂公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。金属抗肿瘤药物顺,碳铂,治疗小细胞肺癌效果比顺铂效果好。与顺铂没有交叉抗药性毒性毒性较低，主要是骨髓抑制,金属抗肿瘤药物碳铂,抗肿瘤抗生素课件,24,碳铂治疗小细胞肺癌效果比顺铂效果好。金属抗肿瘤药物碳铂抗,
