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1、-内酰胺类抗生素 -lactam antibiotics,北京大学医学部基础医学院药理学系 周 虹,青霉素类,6-氨基青霉烷酸,原子弹、雷达和青霉素,天 然 青 霉 素 类,青霉素G （penicillin G）, 又名苄青霉素 药动学： 稳定性差 口服易被胃酸破坏 肌肉注射吸收快而全 分布广（脑膜炎时可透入脑脊液） 肾小管主动分泌而排泄,天然青霉素类,抗菌谱： G+细菌、G-球菌及螺旋体 对繁殖期细菌作用强、杀菌？多种疾病的首选药青霉素主要作用于G+细菌、G-球菌及螺旋体。大多数G-杆菌对青霉素不敏感。对阿米巴、立克次体、真菌及病毒完全无效。,天然青霉素抗菌谱,G+球菌：溶血性和肺炎链球菌、
2、肠球菌、 敏感的葡萄球菌等。 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、 气性坏疽杆菌、肉毒梭状芽孢杆菌、单细胞增多性李斯特菌 G-球菌：脑膜炎双球菌、奈瑟菌 螺旋体：梅毒螺旋体、回归热螺旋体、钩端螺旋体不能对抗细菌毒素,溶血性链球菌感染、敏感葡萄球菌感染、肺炎球菌感染草绿色链球菌感染，感染性心内膜炎首选。革兰阳性杆菌：白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热螺旋体病如钩端螺旋体、梅毒螺旋体、回归热螺旋体病及放线菌病等的首选药。,革兰阴性球菌：脑膜炎双球菌有效，但不能根除脑膜炎球菌的带菌状态，因此不宜用于流行性脑膜炎的预防。在已知流行株对磺胺类敏感时，可采用SD或SMZ。如为耐SD菌株则宜用利
3、福平。在治疗白喉及破伤风时，因青霉素对其所产生的外毒素无效，应合用相应的抗毒素。,天 然 青 霉 素 类,作用机制：抑制细菌细胞壁合成竞争性的与 PBP结合阻碍细菌细胞壁粘肽合成水份渗入细胞肿胀、变形破裂溶解而死亡,N-乙酰胞壁酸,N-乙酰葡萄糖胺,Pepti- Doglycan Layers,细胞膜,细 胞 壁,外膜,磷脂,黏肽,天 然 青 霉 素 类,耐药性：改变 PBP抑制药物到达靶部位产生-内酰胺酶主动将药物运送出去,1.局部刺激症状：疼痛、硬结2.变态反应： 过敏反应： 速发：过敏性休克 迟发：斑丘疹、接触性皮炎,不良反应,最严重过敏性休克 防治措施： 详细询问过敏史 皮试 急救过敏
4、性休克：首选PE,3.赫氏反应（Herxheimer reaction） 用青霉素G治疗梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热或炭疽等感染时，可有症状加剧的现象，表现为全身不适寒战、发热，咽痛、肌痛、心跳加快等症状。,剂量过大或i.v.gtt过快直接刺激大脑皮层鞘内注射脑脊液药物浓度10mg/L 脑膜或神经刺激症状，如腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐昏迷或死亡，称青霉素脑病 i.m局部疼痛、周围神经炎大剂量钾盐和钠盐i.v.gtt.水电解质紊乱 高钾血症或高钠血症心功能抑制,4.其他反应,普鲁卡因青霉素 抗菌谱与青霉素基本相同，供肌注， 对敏感细菌的有效浓度可持续24小时。 适用于敏感细菌所致的轻症感染。 苄星青
5、霉素 抗菌谱与青霉素相仿，本药为长效制剂，肌注 120万单位后血中低浓度可维持3周。 治疗溶血性链球菌咽炎及扁桃体炎， 预防溶血性链球菌感染引起的风湿热； 治疗梅毒。 如：扁桃体炎、淋病、风湿性心脏病、风湿热等患者的长期预防性给药。,血药浓度低,青霉素的优、缺点,优 点 缺 点 杀菌力强 不耐酸 毒性低 不耐酶 价格低廉 抗菌谱窄 使用方便 易致过敏反应,二、半合成青霉素,根据其不同特点分类： （一）耐酸青霉素 （二）耐酶青霉素 （三）广谱青霉素 （四）抗铜绿假单孢菌青霉素 （五）抗G-杆菌青霉素,以6-APA为母核, 改变侧链,（一）耐酸青霉素类,属苯氧青霉素（pheneoxylpenici
6、llins）青霉素、非奈西林、丙匹西林等,特点：耐酸可以口服，但不耐酶，抗菌谱与青霉素G相同， 抗菌活性较青霉素G弱，故不宜用于严重感染。,1. 耐酸可p.o 2. 其抗菌谱与青霉素G相同 但抗菌活性较弱3. 不耐酶，对大多数金葡菌无效4. 临床主要用于轻度感染，不宜用于严重感染,青霉素（Penicillin，phenoxymethylpenecillin, 苯氧甲基青霉素）,（二）耐酶青霉素类,特点：耐酸（可口服）耐酶对G+细菌的作用不及青霉素G对G-肠道杆菌或肠道球菌亦无明显作用耐青霉素G的金葡球菌感染需长期用药的慢性感染,甲氧西林（methicillin，新青）特点：第一个耐酶青霉素，对
7、-内酰胺酶稳定 但金葡菌对其可显示出特殊耐药，此类菌株对所有-内酰胺类抗生素产生耐药，故称耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）,（三）广谱青霉素类,主要包括氨基青霉素类。包括氨苄西林、阿莫西林及匹氨西林共同特点： 耐酸可p.o 对G+菌和G-菌均有杀菌作用，但对G+菌的作用略逊于青霉素G，对绿脓杆菌无效。 不耐酶，对耐药金葡菌感染无效 用途： 氨苄西林主要用于伤寒、副伤寒 也可用于尿路和呼吸道感染。 阿莫西林对慢性支气管炎的疗效优于氨苄西林。,氨苄西林（ampicillin,氨苄青霉素）,主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道感染伤寒及副伤寒单核细胞增多性李斯特菌引起的脑膜炎等,嗜氧性G杆菌,阿莫西林（a
8、moxycillin, 羟氨苄青霉素）,1. 似氨苄西林，杀菌作用较迅速且强2. p.o血药浓度约为p.o同量氨苄西林的2.5倍3.敏感菌所致呼吸道、泌尿道、胆道感染、伤寒 也可用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡病的治疗。,本类药供p.o和注射的还有：,酞氨西林（talampicillin)匹氨西林（Pivampicilin，吡氨青霉素）巴氨西林（bacampicillin）等,海他西林（hetacillin,phenazacillin,缩酮青霉素）美坦西林（metampicillin),供p.o的还有：,（四）抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类,特点：不耐酸不能口服，不耐酶广谱且对绿脓杆菌作用较强。用途
9、：主要用于治疗绿脓杆菌、大肠杆菌及其他肠杆菌科细菌所致的感染。,药物包括： 羧苄青霉素类：羧苄西林（carbenicillin） 替卡西林（ticarcillin） 磺基青霉素：磺苄西林（ sulbenicillin） 脲基青霉素类： 呋苄西林 （furbenicillin） 阿洛西林（azlocillin） 美洛西林（mezlocillin） 哌拉西林 （piperacillin） 阿帕西林（apalcillin）,（五）主要作用于G-杆菌的青霉素类,药物包括：美西林（mecillinam, 氮卓咪青霉素）匹美西林（pivmecillinam, 氮卓咪青霉素双酯） 匹美西林在体内水解为美西林
10、而发挥抗菌作用替莫西林（temocillin),特点：对G-菌产生的-内酰胺酶稳定，但对G+菌的作用甚微，因此主要用于G-菌感染的治疗。,表 青霉素类抗生素的比较,天然青霉素,半合成青霉素,耐酶,广谱,抗绿脓广谱,抗G-杆菌,G+菌,+,+,+,+,+,G-球菌,+,-,+,+,+,+ (绿脓-),-,-,G-杆菌,+ (绿脓+),+ (绿脓-),用途,药物,耐PG的金葡菌感染,G-杆菌感染,绿脓等G-杆菌感染,G-杆菌感染,PG,苯唑西林,氨苄西林,羧苄西林,美西林,第二节 头孢菌素类抗生素,优点：抗菌谱广杀菌力强对-内酰胺酶稳定过敏反应发生率较青霉素类低毒性较小,头孢菌素类,药动学： 大多
11、能口服 吸收后分布良好 主要经肾排泄 一般以原形排出,头孢菌素类抗生素的特点比较,药理学特性,第一代,第二代,第三代,第四代,G+菌,+,+,+,+,G-菌,+,+,+,+,+,+,G-杆菌,+,+,血浆半衰期,肾毒性程度,脑脊液药物浓度,对-内酰胺酶稳定性,金葡菌,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,-,药 物 分 类,第一代头孢菌素类 头孢氨苄（cefalexin）头孢唑啉(cefazolin) 第二代头孢菌素类 头孢呋辛(cefuroxime) 头孢孟多(cefamandole)第三代头孢菌素类 头孢噻肟（cefotaxime）头孢哌酮（cefoperazone）
12、 头孢曲松(ceftriaxone) 头孢他定(ceftazidime）第四代头孢菌素类头孢吡罗(cefpirome) 头孢利定(cefelidin) 头孢吡肟(cefepime),头孢菌素与青霉素比较特点,对-内酰胺酶的稳定性 青霉素类抗菌谱青霉素类抗菌作用强过敏反应少毒性小,第一代头孢菌素,主要代表药物头孢羟氨苄(cefadroxil)头孢唑啉(cefazolin)头孢氨苄(cephalexin)头孢噻吩(cephalothin)头孢匹林(cephapirin)头孢拉啶(cephradine),第一代头孢菌素,特点对G+球菌敏感（肺炎球菌、链球菌、葡萄球菌）， MRSA不敏感对G-杆菌弱于
13、第二、第三代对金黄色葡萄球菌产生的-内酰胺酶稳定；对G-产生的-内酰胺酶不稳定铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效较强的肾毒性,第一代头孢菌素,临床应用注射剂-中度感染 部分敏感菌引起的严重感染 如金葡菌口服剂-敏感菌引起的轻度感染和部分中度感染,第二代头孢菌素,特点第二代头孢菌素与第一代头孢菌素抗菌作用相仿对G+菌较第一代弱，对G-菌有较强的作用对多数-内酰胺酶稳定对铜绿假单胞菌作用仍较差肾脏毒性比第一代头孢菌素低,第二代头孢菌素,代表药物头孢克洛（cefaclor）头孢孟多(cefamandole)头孢尼西（cefonicid）头孢呋新(cefuroxime)头孢雷特(ceforamide
14、),第二代头孢菌素,临床应用敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染等大剂量可用于细菌性脑膜炎的治疗,第三代头孢菌素,代表药物头孢哌酮（cefoperazone）头孢噻肟（cefotaxime）头孢他定（ceftazidime） *头孢唑肟（ceftizoxine）头孢曲松(ceftriaxone)头孢克肟（cefixime）头孢地嗪（cefodizime）,第三代头孢菌素,特点对G-杆菌的作用强于第一、第二代头孢菌素对G+作用弱于第一、第二代头孢菌素对G-菌产生的广谱-内酰胺酶高度稳定对铜绿假单胞菌和厌氧菌有不同程度的抗菌作用对肾基本无毒性很强的组织穿透力,第三代头孢菌素,临床应用 治疗尿
15、路感染以及危及生命的败血症、 脑膜炎、肺炎等严重感染,第四代头孢菌素,特点对酶高度稳定，对可使第三代头孢菌素失活的广谱 -内酰胺酶稳定对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌超过第三代头孢菌素铜绿假单胞菌抗菌效果好大多数厌氧菌有抗菌活性用于对第三代头孢菌素耐药的G-杆菌引起的重症感染,头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性 肾毒性第一代头孢菌素 头孢唑啉（）第二代头孢菌素 头孢呋辛第三代头孢菌素 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢三嗪 头孢他啶第四代头孢菌素 头孢吡肟,临床主要用途,第一代：耐药金葡菌感染和其他敏感菌所致轻、中度呼吸道、尿道、皮肤软组织感染第二代：肺炎、胆道、尿路感染、菌血症等第三代：尿路感染以
16、及可危及生命的肺炎、败血症、脑膜炎等严重尿路感染，能有效控制严重的铜绿假单孢菌感染第四代：对第三代耐药的各种细菌感染,不 良 反 应,1.过敏反应：似青霉素， 偶见过敏性休克，与青霉素有交叉过敏2.肾毒性：第一代最重，忌与氨基糖苷类合用3.低凝血酶原血症或血小板减少严重出血 用V.K和新鲜血浆治疗,4.二重感染： 二、三代药偶致肠球菌、 绿脓杆菌和念珠菌的增殖现象5.CNS反应：大剂量,6.双硫仑（disulfiram,双硫醒，戒酒硫）样反应：,头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢等有与戒酒硫相似的化构（其含甲硫四唑侧链，与双硫仑结构相似），对乙醇耐受力。抑制乙醛脱氢酶血中乙醛积聚醉酒样症状如恶心、呕
17、吐等，发生于用药72h后。服药期间和停药3天内应忌酒,第四节 其他-内酰胺类抗生素,一、碳青霉烯类（carbopenems）,抗菌谱广对G+和G-、厌氧菌均有作用抗菌作用强对-内酰胺酶高度稳定,主要代表药物: 亚胺培南（imipenem） 美洛培南（meropenem,1.在体内被脱氢肽酶水解失活，与脱氢肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin）1:1配伍的制剂，称泰能（tienam，泰宁）i.v.gtt,注射用亚胺培南西司他丁钠盐,亚胺培南（imipenem，亚胺硫霉素）,2. 对多重耐药或产-内酰胺酶菌株有效3. 主要用于G+、G-需氧菌和厌氧菌，及MRSA所致各种严重感染另有：美罗培南（
18、meropenem） 帕尼培南（panipenem）,二、头霉素类（cephamycins ）,1.代表药：头孢西丁cefoxitin2.与二代相似，对厌氧菌有高效。对耐青霉素金葡菌及对头孢菌素耐药菌有较强活性3. 用于治疗有需氧菌和厌氧菌引起的盆腔、腹腔及妇科的混合感染另有：头孢美唑（cefmetazole） 头孢替坦（ cefotetan） 头孢拉宗（cefbuperazone）等,三、单环-内酰胺类,氨曲南（aztreonam） 人工合成的第一个单环-内酰胺类 对G-菌抗菌作用强大 对G+菌、厌氧菌作用弱 耐酶、低毒抗菌谱与氨基糖苷相似，可作氨基糖苷类替代药与-内酰胺类无交叉过敏，可用于
19、青霉素过敏的患者另有：卡芦莫南（carumonam),四、氧头孢烯类,拉氧头孢（latamoxef）又名羟羧氧酰胺菌素（moxalactam）1.特点： 抗菌谱广、抗菌作用强，似三代头孢类 对-内酰胺酶极稳定 对多种细菌及厌氧菌有较强作用 2. 可使凝血酶原或BPC功能障碍出血，严重者致死，用VK防止。因毒性大，临床宁可用三代头孢类。 用药后可致明显的出血(有时是致命的) 还有：氟氧头孢（flomoxef）,五、-内酰胺酶抑制药（-lactamnas inhibitaors）,药物：克拉维酸（clavulanic acid, 棒酸）舒巴坦（sulbactam, 青霉烷砜, penicilanic acid sulfone） 三唑巴坦（tazobactam, 他唑巴坦）,共同特点,1.其本身抗菌活性很低2.能与-内酰胺酶形成不可逆的复合物酶失活保护-内酰胺类药不被破坏对抗细菌的耐药性。其本身遭到破坏，故被称为“自杀性酶抑制剂”（不可逆结合者）3.伍用-内酰胺类产生协同作用,复方制剂氨菌灵、特美丁、优立新、特治新等,氨菌灵：克拉维酸+阿莫西林优立新：注射用氨苄西林舒巴坦钠特治新（星）： 注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠 哌拉西林-三唑巴坦 氧哌嗪青霉素-他唑巴坦,The End,
