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1、药物化学多媒体教学课件,南京晓庄学院化学系施梅,抗 生 素,第四章 抗生素概述,定义：某些微生物在代谢过程中所产生的化学物质，并 以极小浓度对其他微生物具有抑制或杀灭作用。,微生物合成：发酵（菌种、培养基、发酵条件）、提纯,分类：（按化学结构） -内酰胺类、四环素类、氨基糖甙类、大环内酯类 和氯霉素类。,应用：细菌感染，抗肿瘤，抗病毒，刺激动植物生长。,来源：微生物发酵、化学合成或半合成。,第一节 -内酰胺类抗生素,分子中含有由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类等临床中应用最广泛的抗生素。,一、青霉素及半合成青霉素类（一）青霉素1、结构及其特点,基本结构：由-内酰胺环、
2、四氢噻唑环及酰基侧链构成,特点： 两个环的张力都比较大；-内酰胺环中羰基和 氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂。,6-氨基青霉烷酸（6-APA）,五种天然的青霉素,五种天然青霉素中，青霉素G含量最高，疗效最好，临床上常用其钠或钾盐。,青霉素（青霉素G、苄青霉素）,化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐,2、抗菌作用机制,抑制细菌细胞壁的合成。 -内酰胺类抗生素与粘肽转肽酶以共价键结合，产生不可逆的抑制作用，使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌
3、死亡。,粘肽转肽酶,3、化学稳定性,在稀酸溶液中，侧链羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻-内酰胺环，经重排生成青霉二酸。,在强酸、碱性或青霉素酶等作用下，-内酰胺环开环。,总结：,当进攻试剂来自细菌，则产生药效；当进攻试剂来自其他情况，则导致青霉素失效。,4、青霉素的应用 青霉素临床上主要用于革兰氏阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染。,青霉素应用中的不足：（1）对酸不稳定，不能口服；（2）抗菌谱比较窄，主要应用于革兰氏阳性菌；（3）在使用中，细菌逐渐产生耐药性；（4）易引起过敏反应。,（二）半合成青霉素类,1、耐酸青霉素,特点：侧链具有吸电子基团，从而阻止了
4、侧链羰基电子向-内酰胺环的转移，对酸稳定。,2、耐酶青霉素,特点：（1）侧链上有大体积的取代基，阻碍了 化合物与青霉素酶活性中心的结合，保持了药物的活性。（2）既耐酸又耐酶，可以口服，主要用于耐药菌引起的感染。,3、广谱青霉素,青霉素N,特点：酰胺的侧链上含有极性基团如：氨基、羧基、磺酸基等，广谱抗菌。,4、半合成青霉素的制备,第一步：将青霉素G 酶解，生成6-APA。,第二步：将6-APA与相应的侧链酸缩合，其缩合方法通常有酰氯法，酸酐法，DCC法三种。,第三步：与有机酸盐（如醋酸钠）反应成盐。,第二步：将6-APA与相应的侧链酸缩合，其缩合方法通常有酰氯法，酸酐法，DCC法三种。,二、头孢
5、菌素类,（一）天然头孢菌素C,1、结构及其特点,头孢菌素C,7-氨基头孢霉烷酸 （7-ACA）,母核由四元的-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。环张力较小；分子结构中的碳碳双键可与环上氮原子的未共用电子对共轭。,7-氨基头孢霉烷酸 （7-ACA）,C-3位乙酰氧基和C-2与C-3间双键及-内酰胺环形成共轭体系，易接受亲核试剂对-内酰胺羰基的进攻，导致-内酰胺环开环、失活。,2、化学稳定性,C-3位乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，而代谢失活。,酶,（二）半合成头孢菌素,在对头孢菌素进行半合成修饰时，多在C-3位取代基和C-7位侧链取代基进行改造。如：,头孢氨苄,头孢羟氨苄,头孢噻吩,头孢噻肟钠,头孢噻肟钠,化学名： （6R,7R）-3-(乙酰氧基）甲基-7-（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠盐,作业：,结合实例分析各类半合成青霉素的化学结构与其抗菌作用的关系。,
