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1、NSCLC合并脑转移治疗进展,NSCLC合并脑转移治疗进展,大约40%的非小细胞肺癌的患者在其疾病过程中发生脑转移, EGFR突变阳性患者比EGFR野生的患者更易发生脑转移。脑转移患者的自然病程不超过3个月。 Luo D et al. Tumour Biol 2014;35(3):2437-44 Brower JV et al. Expert Opin Pharmacother.2016;17(7):1013-21 Welsh JW et al.J Clin Oncol. 2013 ;31(25):3165-6. Shi Y et al. J Thorac Oncol.2014 ;9(2):1
2、54-62.,NSCLC合并脑转移治疗进展课件,NSCLC合并脑转移治疗进展课件,目录,目录SRS/FSRT及WBRT在脑转移瘤中的应用1放疗联合靶,研究背景：探讨基于不同生物等效剂量（BED）的分次立体定向放疗（FSRT）在合并脑转移的NSCLC中的作用。研究纳入自2005年3月至2009年3月299名NSCLC患者，合并1-5个转移灶（共573病灶），分割次数因人而异，照射剂量为外周80Gy，中位分割次数3次（2-10次），中位外周BED10剂量为83.2Gy（19.1-89.6Gy）,Matsuyama T, Kogo K, Oya N.Clinical Outcomes of Biol
3、ogical Effective Dose-Based Fractionated Stereotactic Radiation Therapy for Metastatic Brain Tumors From Non-Small Cell Lung Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Mar 15;85(4):984-90.,研究背景：探讨基于不同生物等效剂量（BED）的分次立体定向放,所有患者6个月和12个月的局控率分别为96.3%、94.5%。,所有患者6个月和12个月的局控率分别为96.3%、94.5%,局控率亚组分析,BED1080Gy
4、VS80Gy者，患者1-y局控率96.6% VS 89.7%，p=0.0012,GTV10mm，10-20mm及20mm者的1-y局控率分别为96.9%，100%，85.2%；GTV20mmVS20mm者p=0.0007,局控率亚组分析BED1080GyVS80Gy者，患者1-,单因素分析结果显示外周BED10是局部控制率的预测因素（ p=0.0012 ）多因素分析结果显示肿瘤体积是局控率的唯一影响因素（p=0.001）,单因素分析结果显示外周BED10是局部控制率的预测因素（ p,中位生存时间17.1月，6个月的OS为78.5%，12个月的OS为63.3%,中位局部无进展生存时间14.9个月
5、，6个月LPFS74.3%，12个月57.8%。,中位颅内无复发生存时间4.4月，6个月颅内无复发生存率41%，12个月21.8%。,中位生存时间17.1月，中位局部无进展生存时间14.9个月，,上表7、8、10、11四个研究行FSRT后1-y局控率分别为81% 、 76%、 83%-89% 和69%（外周BED10分别为66、59.5、76.2-85.4Gy、66Gy）。,结论：对于合并脑转移的NSCLC，基于BED10高的FSRT临床获 益，毒副反应可以接受。肿瘤体积和外周BED10是局部控制率的影响因素。最佳的分割剂量还需要进一步的研究。,上表7、8、10、11四个研究行FSRT后1-y
6、局控率分别为,研究背景：WBRT是颅脑转移瘤的主要治疗方法之一，SRS可以针对病灶给予较高剂量，在WBRT基础上添加SRS的效果尚不明确。本META分析着重解决此问题。,Patil CG,Pricola K,Sarmiento JM,Garg SK et al. Whole brain radiation therapy (WBRT) alone versus WBRT and radiosurgery for the treatment of brain metastases. Cochrane Database Syst Rev,2012,9,CD006121,纳入标准：搜索各大数据库自1
7、966-2012年间的相关文献；新诊断的脑转移瘤（单个或者多发），原发肿瘤不限；仅仅纳入随机对照研究（RCT），WBRT+SRS 对比WBRT。适合文献：仅2篇RCT适合纳入本研究，共358例患者。,研究背景：WBRT是颅脑转移瘤的主要治疗方法之一，SRS可以,对于总OS，SRS+WBRT对比WBRT无明显的统计学差异，（HR=0.82,95%CI 0.65-1.02; p=0.077）.然而，对于仅单个脑转移瘤的患者，中位生存期SRS+WBRT（6.5月）对比WBRT（4.9月）（P=0.04）,对于总OS，SRS+WBRT对比WBRT无明显的统计学差异，,对于局控率，SRS+WBRT对比W
8、BRT有明显的统计学差异，（HR=0.27,95%CI 0.14-0.52. p0.05）.进一步的研究结果显示SRS+WBRT可以改善患者体力状况及减少类固醇激素的用量。治疗后6月，患者体力状况改善情况，SRS+WBRT组为43%，WBRT组仅为28%（p=0.03）,对于局控率，SRS+WBRT对比WBRT有明显的统计学差异，,结论,Patil CG,Pricola K,Sarmiento JM,Garg SK et al. Whole brain radiation therapy (WBRT) alone versus WBRT and radiosurgery for the tre
9、atment of brain metastases. Cochrane Database Syst Rev,2012,9,CD006121,SRS+WBRT对比WBRT，并未明显取得生存获益；SRS+WBRT治疗可以明显改善患者的一般状况及颅脑病灶的局控率；亚组分析显示：在RPA分级（recursive partitioning analysis）I级或者单个颅脑转移瘤的患者，SRS+WBRT可以取得明显的生存获益。因此，推荐单个不可切除脑转移瘤及RPA I级患者行SRS+WBRT;合并2-4个脑转移瘤患者行SRS+WBRT时应当综合考虑以获得较好的局部控制率、功能恢复及不增加类固醇激素的用
10、量。,结论Patil CG,Pricola K,Sarmiento,研究背景：本META分析研究WBRT在颅脑多发转移瘤中的效果及毒副反应。,Tsao MN, Lloyd N, Wong RK, et al.Whole brain radiotherapy for the treatment of newly diagnosed multiple brain metastases.Cochrane Database Syst Rev. 2012 Apr 18;(4):CD003869.,纳入标准：搜索各大数据库截止2011年间的相关文献；新诊断的脑转移瘤（多发），原发肿瘤不限；仅仅纳入含有单独
11、WBRT或者对比其他治疗方案的研究。适合文献：共39篇RCT适合纳入本研究，共10835例患者。(所有纳入研究WBRT均含有3000cGy/10f或者2000cGy/5f,故将此放疗剂量-分割模式定义为标准治疗剂量分割模式。),研究背景：本META分析研究WBRT在颅脑多发转移瘤中的效果,关于OS，低剂量-分割模式VS标准-剂量分割模式（30Gy/10f）,结果示标准剂量分割模式更优，p=0.013,关于OS，高剂量-分割模式VS标准-剂量分割模式（30Gy/10f）,结果示两组无明显差异，p=0.65,关于OS，低剂量-分割模式VS标准-剂量分割模式（30Gy/,4000cGy/20f, B
12、ID对比2000cGy/4-5f并未取得生存获益，hazard ratio (HR) 1.18, 95 (CI) 0.89 to 1.56, P = 0.25,4000cGy/20f, BID对比2000cGy/4-5f,在对神经功能的提高上，低剂量-分割模式VS标准-剂量分割模式（30Gy/10f）,结果示标准剂量分割模式更优，p=0.027,在对神经功能的提高上，高剂量-分割模式VS标准-剂量分割模式（30Gy/10f）,结果示两组无明显差异，p=0.23,在对神经功能的提高上，低剂量-分割模式VS标准-剂量分割模式,在对OS的提高上，SRS+WBRT对比WBRT,结果示两者OS无明显差异
13、，p=0.24,在对局控率的提高上，SRS+WBRT对比WBRT,结果示SRS+WBRT更优，p0.05,在对OS的提高上，SRS+WBRT对比WBRT,结果示两者O,在对OS的提高上，SRS+WBRT对比SRS,结果示两者OS无明显差异，p=0.88,在对局控率的提高上，SRS+WBRT对比SRS,结果示SRS+WBRT更优，p0.05,在对OS的提高上，SRS+WBRT对比SRS,结果示两者OS,在对脑内远处控制率的提高上，SRS+WBRT对比SRS,结果示SRS+WBRT更优，p0.05,在对脑内远处控制率的提高上，SRS+WBRT对比SRS,结果,结论与标准剂量-分割模式（30Gy/1
14、0f或20Gy/4-5f）比较，其他剂量-分割模式（30Gy及30Gy），在OS和神经系统功能方面无明显获益。WBRT联合放疗增敏剂对比单纯WBRT，未表现出明显的优势，因此，不推荐应用放疗增敏剂。SRS+WBRT可以提高部分患者（KPS70，4个转移灶且不超过4cm）的颅脑病灶局控率；SRS+WBRT并未增加患者的OS。单用SRS对比WBRT+SRS，两者之间OS无明显差异，单用SRS局部复发率和远处转移率明显增加，但在神经认知功能损伤方面，单纯SRS患者优于WBRT+SRS患者。,结论,研究背景：Whole brain radiotherapy (WBRT)联合地塞米松广泛应用于合并脑转移
15、NSCLC的治疗，但缺乏临床随机对照研究支持这一治疗手段。而且病人即使接受了WBRT，预后仍然很差。本研究为探讨WBRT能否有效的地提高此类患者的生存率和生活质量。,Mulvenna P, et al. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):2004-2014.,研究背景：Whole brain radiotherapy,该3期临床研究纳入69个英国和3个澳大利亚研究中心数据。所有纳入患者为合并脑转移的不可手术或SRS的NSCLC患者。全脑放疗（20Gy）最佳支持治疗（包括应用地塞米松）两组患者基线数据无明显差异。首要研究终点是生活质量调整后生存时间quality-ad
16、justed life-years (QALYs).,该3期临床研究纳入69个英国和3个澳大利亚研究中心数据。,两组患者的OS相似(HR 1.06,95% CI 0.901.26, p=0.8084).,全脑放疗组患者平均QALY为46.4天，最佳支持治疗组患者为41.7天。,两组患者的OS相似(HR 1.06,全脑放疗组患者平均QAL,进一步分析，年龄是一个显著的影响因素（p=0.0062），年轻患者，尤其是60岁以下患者采用WBRT提高了生存率。,进一步分析，年龄是一个显著的影响因素（p=0.0062），年,两组患者之间重度不良反应无明显差异。常见重度不良反应为感染、神经系统及呼吸系统症状
17、。,两组患者之间重度不良反应无明显差异。常见重度不良反应为感染、,在临床基线资料相似的情况下，年轻的患者（60岁）可以从WBRT取得生存获益。对于年龄较大患者仅采用最佳支持治疗，而不行WBRT，对生存和生活质量并没有显著的影响。,结论,Mulvenna P. et al. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):2004-2014.,在临床基线资料相似的情况下，年轻的患者（60岁）可以从WB,目录,目录SRS及WBRT在脑转移瘤中的应用1放疗联合靶向治疗在脑,J Thorac Oncol. 201611(7):946-63.,对于数目少、体积小的脑转移病灶，如果技术可行，
18、SRS比WBRT更常被选择。SRS能导致更少的神经后遗症。对于数目少、体积小、无症状的脑转移灶，虽然缺少放疗可能导致颅内病灶控制力度不足，但还是常考虑优先TKI。,J T,研究背景：在合并颅脑转移和EGFR突变NSCLC患者，探讨先行颅脑放疗再行TKI能否能够提高患者的颅脑疾病控制率和生存率。,Soon YY, Leong CN, Koh WY, Tham IW.EGFR tyrosine kinase inhibitors versus cranial radiation therapy for EGFR mutant non-small cell lung cancer with brai
19、n metastases: a systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):167-72.,查阅自2008-2014年间相关文献，共纳入12篇合适的研究（n=363）；患者首先接受颅脑放疗，仅行TKI治疗；比较颅脑病灶的ORR，4个月的PFS，2年的OS及神经系统毒副反应,研究背景：在合并颅脑转移和EGFR突变NSCLC患者，探讨先,ORR（overall response rate）TKI VS cranial RT,在各个治疗组之间进行比较，并无明显的统计学差异。(relative risk (
20、RR) 0.93, 95% confidence interval (CI) 0.821.06; p = 0.53),ORR（overall response rate）TKI,颅内病灶4个月PFS,序贯治疗先行颅脑WBRT组相比单药TKI组改善了4个月的PFS，(relative risk (RR) 1.05, 95% CI 0.981.12; p = 0.03).同步治疗颅脑WBRT组相比单药TKI组未取得统计学差异。,颅内病灶4个月PFS序贯治疗先行颅脑WBRT组相比单药TKI,颅内病灶2年OS,先行颅脑RT组相比单药TKI组改善了2年OS，(WBRT: 60%, SRS: 93%, T
21、KI alone:45%，RR 1.33, p = 0.05),颅内病灶2年OS先行颅脑RT组相比单药TKI组改善了2年OS,合并颅脑转移和EGFR突变的NSCLC患者，先行颅脑病灶放疗相比单药TKI，可以提高患者颅脑病灶的控制率和生存率，但导致了更高的神经系统毒。,结论,Soon YY, Leong CN, Koh WY, Tham IW.EGFR tyrosine kinase inhibitors versus cranial radiation therapy for EGFR mutant non-small cell lung cancer with brain metastase
22、s: a systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):167-72.,合并颅脑转移和EGFR突变的NSCLC患者，先行颅脑病灶放疗,Ge H, 2016 Astro oral scientific sessions 297,Ge H, 2016 Astro oral sci,196 EGFR mutant lung adernocarcinoma patients with BM,44 received TKI before diagnosis of BM,2 fail to complete br
23、ain radiation,4 with exon 18, exon 20 or compound mutations,67 TKI combined with brain radiation,13 censored,66 TKI alone,Ge H, 2016 Astro oral scientific sessions 297,196 EGFR mutant lung adernocar,两组一般资料分布均衡,两组一般资料分布均衡,单因素分析，TKI+RT组较单独TKI组LPFS和OS长。此外，KPFS (70)和无颅外转移灶组有更长的OS。多因素分析中，TKI+RT（P=0.012）和
24、无颅外转移(P=0.037 )差异仍有统计学意义。而KPS (70)与70组差异无统计学意义。,单因素分析，TKI+RT,亚组分析对于21外显子突变，女性, KPS ( 70), 脑转移数目 ( 3), 合并脑外转移的患者，TKI+RT 组中位PFS优于单纯TKI组。,亚组分析,对于21外显子突变，女性, KPS ( 70)， 合并脑外转移的患者，TKI+RT中位OS优于单纯TKI组。,对于21外显子突变，,对于21外显子突变患者，TKI+RT优于单独TKI无论LPFS (14 vs 9.5 月, p=0.001) 和 OS (22 vs 13.5 月, p=0.004)。,OS in exo
25、n 21 mutation subgroup LPFS in exon 21 deletion subgroup,对于21外显子突变患者，TKI+RT优于单独TKI无论LPF,对于19外显子突变患者，TKI+RT不优于单独TKI无论LPFS (16.0 vs 16.0月, P=0.652) 和 (20.5 vs 18.5 月, P=0.742)。,OS in exon 19 deletion subgroup LPFS in exon 19 deletion subgroup,对于19外显子突变患者，TKI+RT不优于单独TKI无论LP,研究背景：六个中心，共纳入351个EGFR突变阳性的脑转
26、移NSCLC患者。,研究背景：六个中心，共纳入351个EGFR突变阳性,患者分为三组： 先SRS后TKI（SRS-TKI）100人， 先WBRT后TKI（WBRT-TKI）120人， 先TKI后WBRT/SRS （TKI-WBRT/SRS）131人。排除标准： （1）既往使用TKI；（2）EGFR耐药突变； （3）在WBRT/SRS后没有接受TKI患者； （4）在TKI后没有接受WBRT/SRS的患者； （5）数据不完整，随访6个月,患者分为三组：,NSCLC合并脑转移治疗进展课件,mOS(month)（P0.001）2年OSSRS-TKI,亚组分析OS,亚组分析： 多因素分析：SRS-TKI
27、 组在OS优于TKI-WBRT/SRS组。(HR , 0.39;95% CI0.26 -0.58; P 0.001）WBRT-TKI 组在OS优于TKI-WBRT/SRS组。(HR , 0.70;95% CI 50% -98%; P = 0.039）。,亚组分析OS亚组分析：,亚组分析PFS,亚组分析： 多因素分析：SRS-TKI 组在iPFS于TKI-WBRT/SRS组无统计学差异。(HR , 0.92;95% CI0.66 -1.29; P =0.640）WBRT-TKI 组在PFS于TKI-WBRT/SRS组也无统计学差异。(HR , 0.73;95% CI 0.52-1.02; P =
28、 0.062）。,亚组分析PFS亚组分析：,结论对于EGFR突变阳性脑转移NSCLC患者，优先放疗(SRS/WBRT)可以提高患者的OS为了避免WBRT潜在的神经后遗症，对于转移数目少，小于4cm的肿瘤可以优先SRS。建议开展前瞻性多中心随机对照研究SRS-TKI vs TKI-SRS 。,结论,研究背景：本研究探讨ALK重排的NSCLC合并脑转移患者的生存及预后因素。,Johung KL, Yeh N, Desai NB et al.Extended Survival and Prognostic Factors for Patients With ALK-Rearranged Non-Sm
29、all-Cell Lung Cancer and Brain Metastasis.J Clin Oncol. 2016 Jan 10;34(2):123-9.,6个中心共收集90例ALK重排的NSCLC合并脑转移患者，84例接受过SRS或WBRT，86例接受过TKI,研究背景：本研究探讨ALK重排的NSCLC合并脑转移患者的生,基线特征,基线特征,图A：中位OS为49.5月，1-y及2-y OS分别为72%，66%。,图B：颅内中位PFS为11.9月，95% CI, 10.1 to 18.2 月,图A：中位OS为49.5月，1-y及2-y OS分别为72%,亚组分析,图A：仅脑转移者VS颅外
30、转移者的OS（p=0.003）,图B：KPS（ 90 ）、（70-80）及（70）者，中位OS分别为54.8月、27.8月和3.5月，（p0.001）,亚组分析图A：仅脑转移者VS颅外转移者的OS（p=0.003,诊断脑转移之前给予TKI VS之后给予（中位OS28.4 v 54.8月,P0.001;）,诊断脑转移之前给予TKI VS之后给予（颅内中位PFS，11.7 v 11.9月,P=0.978）,诊断脑转移之前给予TKI VS之后给予（中位OS28.4 v,多因素分析结果示：之前未接受ALK抑制剂、仅有颅脑转移、KPS90分者是OS的独立影响因素。,多因素分析结果示：之前未接受ALK抑制
31、剂、仅有颅脑转移、KP,对于ALK重排的NSCLC合并脑转移者的采用放疗（ SRS and/or WBRT ）及TKI可以延长生存期。这也表明了对于颅脑转移病灶控制的重要性。推荐对KPS90分、仅合并颅脑转移、初治的患者采用上述治疗。优先推荐SRS而非WBRT控制脑转移病灶。,结论,Johung KL,et al.Extended Survival and Prognostic Factors for Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastasis.J Clin Oncol. 2016 J
32、an 10;34(2):123-9.,对于ALK重排的NSCLC合并脑转移者的采用放疗（ SRS,目录,目录SRS及WBRT在脑转移瘤中的应用1放疗联合靶向治疗在脑,Gondi V, Pugh SL, Tome WA, et al.Preservation of Memory With Conformal Avoidance of the Hippocampal Neural Stem-Cell Compartment DuringWhole-Brain Radiotherapy for Brain Metastases (RTOG 0933): A Phase II Multi-Instit
33、utional Trial. J Clin Oncol. 2014 Dec 1;32(34):3810-6.,研究背景：WBRT时，海马神经细胞损伤可导致记忆功能减退，RTOG0933是一项二期临床研究，探讨海马保护下的全脑放疗（HA-WBRT）在减轻患者神经功能损伤中的作用。,Gondi V, Pugh SL, Tome WA, et,基线特征,放疗：30Gy/10f认知功能和生活质量评估：第2/4/6月首要终点：采用霍普金斯言语学习测验-修订版评价4个月时的延迟回忆功能,基线特征放疗：30Gy/10f,HA-WBRT后霍普金斯言语学习测验下降情况,在4个月时，海马保护组平均相对下降程度为7
34、% (95% CI, 4.7% to18.7%)明显低于普通全脑放疗组，p0.001.,HA-WBRT后霍普金斯言语学习测验下降情况在4个月时，海马,海马周围转移图片，强化T1加权相示海马部位5mm内合并转移，绿色区域代表海马，红色区域代表海马保护部位。,结论：全脑放疗时给予海马保护相比普通全脑放疗，可以有效保护记忆功能并提高生活质量。,Gondi V, Pugh SL, Tome WA, et al.Preservation of Memory With Conformal Avoidance of the Hippocampal Neural Stem-Cell Compartment D
35、uring Whole-Brain Radiotherapy for Brain Metastases (RTOG 0933): A Phase II Multi-Institutional Trial. J Clin Oncol. 2014 Dec 1;32(34):3810-6.,海马周围转移图片，强化T1加权相示海马部位5mm内合并转移，,NSCLC合并脑转移治疗进展课件,目录,目录SRS及WBRT在脑转移瘤中的应用1放疗联合靶向治疗在脑,研究背景：该II期临床研究为探讨PD-1抑制剂帕母单抗在合并脑转移的NSCLC或者恶性黑色素瘤中的作用。NCT02085070,Goldberg SB
36、, Gettinger SN, Mahajan A et al.Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):976-83.,本研究NSCLC共纳入18名患者，所有患者PD-L1表达均阳性。至少合并1个脑转移灶，病灶大小介于5-20mm，之前未接受治疗或者治
37、疗后进展。,研究背景：该II期临床研究为探讨PD-1抑制剂帕母单抗在合并,右图A中虚线代表30%的客观缓解率。18名NSCLC患者中，CR=4PR=2SD=2PD=64名患者因为全身进展而未能评价缓解情况。右图B代表脑转移灶初次应答及持续应答的时间。,右图A中虚线代表30%的客观缓解率。18名NSCLC患者中，,NSCLC患者中，神经系统不良反应均为1-2级。非神经系统不良反应中，分别包括1例间质性肾炎，1例肺炎，1例高钾血症，另外1例因3级大肠炎中断治疗。,NSCLC患者中，神经系统不良反应均为1-2级。非神经系统不,合并脑转移或者脑转移进展的患者采用系统性免疫治疗，帕姆单抗显示了治疗活性；
38、本研究仍有部分患者无应答，可考虑联合其他治疗手段。,结论,Goldberg SB, et al.Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):976-83.,合并脑转移或者脑转移进展的患者采用系统性免疫治疗，帕姆单抗显,PCI组患者相比观察组，1年后的即刻回
39、忆和延迟回忆功能明显下降（p=0.03；p=0.008）,PCI组患者相比观察组，1年后的即刻回忆和延迟回忆功能明显下,放疗是肺癌脑转移的最重要手段之一，临床医生治疗决策的选择要依据循证医学的级别，而且仍需考虑其他因素，比如肿瘤的体积, 临床症状等。最佳分割方案还需进一步研究：全脑 or 部分脑照射（放射外科）,单次照射 or分次照射?肿瘤体积小、数目少且无症状的病人首选SRS or TKI alone(如果EGFR突变)；靶向治疗可作为EGFR突变脑转移患者的一线治疗手段，与放疗联合应用的安全性和应用的时机还未确定.免疫治疗有望是一种新的选择,总结,放疗是肺癌脑转移的最重要手段之一，临床医生治疗决策的选择要依,
