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1、1型糖尿病,1型糖尿病,目录,1型糖尿病的全球影响1型糖尿病的自然史1型糖尿病的一级预防研究1型糖尿病的治疗1型糖尿病的管理策略1型糖尿病与自身免疫性疾病及饮食失调中国1型糖尿病,目录1型糖尿病的全球影响,1型糖尿病的全球影响,1型糖尿病的全球影响,中国发病率：0.6例/100,000人/年（2011年）美国发病率：15-17例/100,000人/年（2011年）,IDF Diabetes Atlas, Fourth Edition. www.idf.org,1型糖尿病的全球患病率和发病率(0-14岁),2011年IDF预测的0-14岁儿童1型糖尿病发病数,中国发病率：0.6例/100,000
2、人/年（2011年）20,匹兹堡1型糖尿病登记处虽然生存率有所上升，1965到1980年间确诊的糖尿病患者比较早期队列（1956年到1964年）的患者多活15年，但比普通人群少活4年。,Secrest AM. Diabetes Care 33:2573-79, 2010; Miller RG. Abstract 78-OR, ADA 2011,儿童发病的1型糖尿病所有病因死亡率趋势图,匹兹堡1型糖尿病登记处Secrest AM. Diabe,SEARCH for Diabetes in Youth Study Group, Pediatrics 2006;118:1510-1518,按年龄组（
3、A：0-9 岁；B：10-19 岁）和种族/民族统计的各类型糖尿病的占比,SEARCH for Diabetes in Youth S,型糖尿病课件,型糖尿病课件,1型糖尿病的自然史,1型糖尿病的自然史,1型糖尿病的自然史,Ped Diabetes 10:97-104, 2009,细胞(T 细胞)自身免疫性,胰岛素对静脉注射的葡萄糖失去反应,葡萄糖耐受不良（口服）,不明诱因,时间, 细胞数量,糖尿病,糖尿病“发病前”,遗传易感性,胰岛炎 细胞损伤,临床发作,体液自身抗体,1型糖尿病的自然史Ped Diabetes 10:97-10,时间, 细胞数量,糖尿病,糖尿病“发病前”,遗传易感性,胰岛炎
4、 细胞损伤,Ped Diabetes 10:97-104, 2009s,针对性的治疗策略,细胞(T 细胞)自身免疫性,胰岛素对静脉注射的葡萄糖失去反应,葡萄糖耐受不良（口服）,不明诱因,临床发作,体液自身抗体,时间 细胞数量糖尿病糖尿病遗传胰岛炎一级预防停止自身免疫保,胰岛炎引发1型糖尿病,J A Bluestone et al. Nature 2010:464;1293,胰岛炎前,周边胰岛炎,胰岛完全损坏,胰岛内胰岛炎,胰岛内含细胞,胰岛内不含细胞,胰岛炎引发1型糖尿病J A Bluestone et,ICA512在1型糖尿病临床前期已显著升高,J A Bluestone et al. Na
5、ture 2010:464;1293,ICA512在1型糖尿病临床前期已显著升高J A Blu,中国人群1型糖尿病与HLA-DQ的关联性低,预测值,观察值,中国人群1型糖尿病与HLA-DQ的关联性低预测值观察值,1型糖尿病的一级预防研究,1型糖尿病的一级预防研究,提早使用胰岛素是否可以预防1型糖尿病？,New Engl J Med 346:1685-91, 2002Diabetes Care 28:1068-1076, 2005,5年内发生1型糖尿病风险50%的人群每年静脉注射1次胰岛素+每日2次皮下注射小剂量胰岛素,5年内发生1型糖尿病风险26%-50%的人群每日口服胰岛素7.5mg,1型糖
6、尿病预防试验（DPT-1),共筛查103,391例1型糖尿病患者亲属，最终对97,273 例样本进行胰岛抗体（ICA）检测，其中3483 例 ICA阳性，并对其中2523例进行糖尿病风险评估。,提早使用胰岛素是否可以预防1型糖尿病？New Engl J,DPT-1：注射胰岛素队列,中位随访3.7年139例发展为1型糖尿病，其中试验组69例，对照组70例平均年发病率：试验组15.1%，对照组14.6%,New Engl J Med 346:1685-91, 2002,DPT-1：注射胰岛素队列中位随访3.7年New Engl,DPT-1：口服胰岛素队列,中位随访4.3年97例发展为1型糖尿病，其
7、中试验组44例，对照组53例平均年发病率：试验组6.4%，对照组8.2%,Diabetes Care 28:1068-1076, 2005,DPT-1：口服胰岛素队列中位随访4.3年Diabetes,停止自身免疫延缓细胞功能恶化,谷氨酸脱羧酶疫苗和其他免疫调节剂,停止自身免疫延缓细胞功能恶化谷氨酸脱羧酶疫苗和其他免疫调节,1型糖尿病的治疗,1型糖尿病的治疗,1型糖尿病成人患者血糖控制目标值,SDM Quick Guide 5th Edition, International Diabetes Center, 2009中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病诊治指南,在最少发生低血糖风险的情况下
8、应使患者的血糖尽可能接近正常水平对于个体患者而言，应综合考虑患者年龄、患者本人及其家庭管理和认识糖尿病的能力、血糖监测频率计就诊的方便性和积极性来制定个体化的目标值餐前血糖与HbA1c不符时，应测定餐后血糖,1型糖尿病成人患者血糖控制目标值国际糖尿病中心（IDC）中华,国际青少年糖尿病学会:儿童和青少年1型糖尿病血糖控制目标,Rewers M, et al. Pediatr Diabetes 2009;10(Suppl.12):7181.,国际青少年糖尿病学会:儿童和青少年1型糖尿病血糖控制目标,血糖和HbA1c接近正常范围时血管并发症风险最低,6 120,7150,8 180,9 210,1
9、0 240,11 270,12 300,0,2,4,6,8,并发症相对危险度,HbA1c平均血糖,DCCT Study Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986UKPDS 35; Stratton IM. BMJ. 2000;321:405-412,血糖和HbA1c接近正常范围时血管并发症风险最低6 7,强化治疗显著降低HbA1c水平,DCCT/EDIC Study Group. N Engl J Med 342:381-89., 2000,常规治疗强化治疗,糖化血红蛋白,强化治疗显著降低HbA1c水平DCCT/EDIC Stud,强化降糖明显降低并发症风险,
10、DCCT Study Group. N Engl J Med 329:977, 1993,持续视网膜病变 63%激光疗法 54%微量白蛋白尿 39%蛋白尿 54%神经病变 60%,糖化血红蛋白,常规治疗,强化治疗,研究年限,强化降糖明显降低并发症风险DCCT Study Grou,强化治疗后，所有心血管疾病风险降低42%，主要心血管事件风险（非致死性心梗、中风、死亡）降低57%,EDIC,DCCT,Nathan et al. NEJM 2005, 353:2643-53.,42%,所有预定义的心血管疾病累积发病率,强化治疗降低心血管事件风险,强化治疗后，所有心血管疾病风险降低42%，EDICD
11、CCTN,强化方案的选择,基础+餐时胰岛素,胰岛素泵,与生活方式相匹配，能够更好地维持患者的营养和活动水平,中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病诊治指南,强化方案的选择最常用，也称为每天多次胰岛素注射方案三餐前用短,基础+餐时胰岛素,餐时速效胰岛素,睡前长效胰岛素,血糖,血糖,血糖,基础+餐时胰岛素餐时速效胰岛素睡前长效胰岛素血糖血糖血糖,选用何种基础胰岛素？,NPH,相对已用,甘精胰岛素,持续近24小时，少数可能需要每天注射2次低血糖风险较低，特别是夜间体重增加更少药物变异度更小,持续10-16小时较便宜可部分满足餐时胰岛素的需要（如早餐，如果在早晨给药），但能导致迟发的低血糖（如午餐后
12、）,Riddle et al. Diabetes Care. 26:3080-3086; 2003Raskin et al Diabetes Care. 28:260-265; 2005,选用何种基础胰岛素？NPH相对已用甘精胰岛素持续近24小时，,基础+餐时胰岛素的初始剂量,确定胰岛素总剂量：无酮症或轻度酮症：0.5U/kg严重酮症：0.7U/kg,基础胰岛素：总量的50%,总量的50%平均分配至每餐前，或根据实际进食调整,SDM Quick Guide 5th Edition, International Diabetes Center, 2009,基础+餐时胰岛素的初始剂量确定胰岛素总剂
13、量：基础胰岛素：总量,儿童和青少年的胰岛素剂量要求,部分缓解阶段，每日胰岛素注射剂量常保持0.5 IU/kg/天青春期前儿童（处于非部分缓解阶段），胰岛素剂量需要保持 0.7IU/kg/天1.0IU/kg/天青春期患儿可能出现胰岛素抵抗，胰岛素注射剂量可能需要大幅上升至超过 1IU/kg/天，甚至能达到 2IU/kg/天,Rewers M, et al. Pediatr Diabetes 2009;10(Suppl.12):7181.,儿童和青少年的胰岛素剂量要求部分缓解阶段，每日胰岛素注射剂量,基础+餐时胰岛素未能实现最佳控制怎么办？,基础+餐时胰岛素+教育,基础+餐时胰岛素+连续血糖监测2
14、-7,连续皮下胰岛素泵注射3-5,8-10,连续皮下胰岛素泵注射+连续血糖监测（传感器增强型胰岛素泵）2-7,10-12,基础+餐时胰岛素(未实现最佳控制),1. Diabetes Technol Ther. 2008;10:369-75.2. N Engl J Med 2008;359:1464-76.3. Mayo Clin ProL. 2004;79:1521-1526.4. Diabetes Care 2006;29:1512-1517.5. Diabetes Care. 2006;29:2730-2732.6. Pediatrics 2003;111:933-938.7. Pedia
15、tric Diabetes. 2009;10:91-6.8. Diabet Med. 2008;25:765-774.9. Technology appraisal guidance 151; July 2008.10. Diabetes Care 2009;32:2245-50.11. Diabetes Technol Ther. 2008;10:377-38312. Diabetes Care 2009;32:2245-50,基础+餐时胰岛素未能实现最佳控制怎么办？基础+餐时胰岛素+教,每天进行288次血糖检测提供全天血糖曲线图反映血糖变异性，有助于及时 调整治疗尤其适用于1型糖尿病、血糖
16、波 动大以及调整治疗需要密切监 测血糖的患者有助于发现夜间低血糖可以和胰岛素泵联合使用，优 化血糖控制,动态血糖监测系统（CGMS）,每天进行288次血糖检测动态血糖监测系统（CGMS）,常伴随肾移植大型手术，可能会产生并发症自体免疫性疾病复发或同种异体移植物排斥可能导致糖尿病复发,胰脏移植,常伴随肾移植胰脏移植,胰岛移植病例报道,7例1型糖尿病患者非糖皮质激素免疫抑制方案胰岛移植,胰岛移植病例报道7例1型糖尿病患者非糖皮质激素免疫抑制方案胰,异种移植研究最新进展,异种移植研究最新进展研究源猪接受者注释瑞典Groth等野生型,胰岛移植的并发症,Edmond等报道30例54次5例发生门静脉出血2
17、例出现门静脉栓塞46%伴不同程度转氨酶的升高65%伴有高胆固醇血症53%伴有高血压Moberg等封闭组织因子(TF) 可防PVT,Edmond A. Ryan, Jonathan R.T. Lakey, Breay W. Paty, et al. Successful Islet Transplantation: Continued Insulin Reserve Provides Long-Term Glycemic Control. Diabetes 2002;51(7):2148-2157.Moberg L, Johansson H, Lukinius A, et al. Product
18、ion of tissue factor by pancreatic islet cells as a trigger of detrimental thrombotic reactions in clinical islet transplantation. Lancet 2002 ;360(9350):2039-2045.,胰岛移植的并发症Edmond等报道30例54次Edmond,自体诱导性多功能(iPS)干细胞技术可使成年体细胞生成胚胎干细胞样细胞自体iPS细胞分化生成胰岛素分泌细胞,细胞疗法,自体诱导性多功能(iPS)干细胞技术可使成年体细胞生成胚胎干,患者衍生iPS细胞,4. 生成
19、 iPS 细胞,1. 活检（皮肤、血液、脂肪等）,6. iPS 衍生胰岛细胞移植,2. 患者细胞3. 导入干细胞因子,20 m 5. 生成胰岛样细胞,患者衍生iPS细胞4. 生成 iPS 细胞1. 活,iPS衍生胰岛(5年后进行临床试验),iPS衍生胰岛(5年后进行临床试验),细胞源： 1型糖尿病患者的皮肤细胞与 MSC 基因转移：整合与非整合载体由患者体内细胞衍生的iPSf分化成功能性胰岛无动物源培养（无小鼠饲养细胞，无牛血清）,iPS细胞衍生细胞和胰岛分化,成纤维细胞衍生的iPS集落25岁，女性，非糖尿病患者,细胞源：iPS细胞衍生细胞和胰岛分化成纤维细胞衍生的iPS集,我们已能够从健康的
20、捐献者与1型和2型糖尿病患者的细胞生成iPS；iPS细胞能够在体外有效分化成胰岛样细胞，并分泌胰岛素；尽管我们得到的只是初步结果，但iPS衍生胰岛素分泌细胞的移植对SCID-beige小鼠的STZ诱导型糖尿病有一定的改善作用；我们正在改善细胞重拍和分化过程，以提升其安全性和有效性，以便于未来临床应用。,细胞疗法发展现状,我们已能够从健康的捐献者与1型和2型糖尿病患者的细胞生成iP,现状,每日多次注射胰岛素和/或使用胰岛素泵频繁进行自我血糖监测或连续血糖监测有一定程度的低血糖发生寿命得到延长正在进行胰岛移植和细胞再生的研究,未决问题,不同年龄的理想血糖目标降低心血管疾病风险预测和处理微血管并发症
21、监测预防低血糖事件人工胰腺设备系统,1型糖尿病治疗现状和未决问题,现状每日多次注射胰岛素和/或使用胰岛素泵未决问题不同年龄的理,1型糖尿病的管理策略,1型糖尿病的管理策略,预防和治疗低血糖限制极端血糖波动给予符合实际的期望,应对压力分担护理责任，避免父母过于劳累,管理重点,家庭问题,管理重点和家庭问题随年龄而变,Silverstein J, et al. Diabetes Care 2005;28:186212.,预防和治疗低血糖限制极端血糖波动由于饮食和活动无规律，可能会造成血糖波动,制定时间表避免“挑食”设定限制，想办法解决幼儿不愿配合的问题 分担护理责任,婴儿（0-12 个月）,幼儿（1
22、3-36 个月）,管理重点家庭问题管理重点和家庭问题随年龄而变Silverst,预防和治疗低血糖食欲不定，活动水平多变加强合作信任其他看护人灵活应用糖尿病治疗方案，便于患者上学或参与同学活动教导儿童学习最佳控制的短期和长期效益,安慰患病儿童，告诉他们患有糖尿病不是任何人的错教育其他看护人如何进行糖尿病管理确保家长始终参与处方治疗，同时开始进行特殊场合下的自我护理持续对学校和其他看护人进行糖尿病教育,管理重点,家庭问题,儿童（3-7 岁）,儿童（8-11 岁）,管理重点和家庭问题随年龄而变,Silverstein J, et al. Diabetes Care 2005;28:186212.,预
23、防和治疗低血糖安慰患病儿童，告诉他们患有糖尿病不是任何人的,控制胰岛素需求以实现血糖的最佳控制为目标注意体重/身体形象监控饮食失调、抑郁、高风险活动将糖尿病融入读完高中后的全新生活方式筛查并发症监控饮食失调、抑郁、高风险活动开始过渡到新的团队,重新协商父母与青少年的职责学习处方治疗的应对技巧避免因糖尿病而导致家庭冲突支持过渡到独立管理学习处方治疗的应对技巧避免糖尿病导致的家庭冲突,管理重点,家庭问题,管理重点和家庭问题随年龄而变,青春期早期（12-15 岁）,青春期晚期（16-19 岁）,Silverstein J, et al. Diabetes Care 2005;28:186212.,控
24、制胰岛素需求重新协商父母与青少年的职责管理重点家庭问题管理,处于过渡期的青少年/年轻人,迈向成人期的青少年/“将立未立”之人：接受责任独立作出决策经济独立可能不希望再看到（或能够看到）他们的儿童期糖尿病医疗团队可能会离家上学/工作，独立生活 可能会怀孕，并且必须接受成人糖尿病医疗团队的护理,处于过渡期的青少年/年轻人迈向成人期的青少年/“将立未立”之,加拿大针对 1 型糖尿病青年患者的调查 (n = 154) 表明：24% 的患者离开儿科诊所后，并没有转诊到任何其他诊所31% 的患者在最后一次于儿科诊所就诊后，间隔了 6 个多月（但少于 12 个月）才首次到成人诊所就诊 11% 的患者无法进行
25、后续随访52% 的患者或遇到了问题、或在护理过渡期间隔超过 12 个月就诊，或没有当前的后续随访,Pacaud D, et al. Canadian Journal of Diabetes. 2005;29:13-18.,从儿童治疗过渡到成人治疗的可能结果,加拿大针对 1 型糖尿病青年患者的调查 (n = 154),总结,对 1 型糖尿病患者的有效治疗需要从首次发病起即采用以患者为中心的治疗方法，并鼓励年轻人进行自我管理和控制 持续教育多学科团队方法在整个儿童到成人的成长过程中持续进行个体化治疗儿童和青少年的治疗策略需要考虑生理、心理和社会方面的挑战,总结对 1 型糖尿病患者的有效治疗需要从首
26、次发病起即采用以患,1型糖尿病与自身免疫性疾病及饮食失调,1型糖尿病与自身免疫性疾病及饮食失调,共病率：1%-16%芬兰：2.4%阿尔及利亚：16.4%筛查方法肌内膜抗体组织转谷氨酰酶抗体筛查对象：所有1型糖尿病患者或出现症状者（仅20%到30%的患者出现典型症状）,1型糖尿病伴发乳糜泻,http:/celiac.nih.gov/NewsletterWinter09.aspxFasano et al. Archives of Internal Medicine. 2003;163(3):268-292J Pedatr Gastroenterol Nutr. 2005;40(1):1-19.Ga
27、stroenterology 2009;137:88-93NIDDK National Digestive Diseases Information Clearinghouse. Celiac Disease. Sept 2008,共病率：1%-16%1型糖尿病伴发乳糜泻http:/cel,共病率高达25%筛查时机：诊断时和每2年检测指标桥本甲状腺炎（甲状腺功能减退）TSH、T4（FT4 或 T3）甲状腺抗体阳性，抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性甲状腺功能亢进TSH、FT4、FT3甲状腺刺激性免疫球蛋白阳性或阴性,1型糖尿病伴发甲状腺疾病,共病率高达25%1型糖尿病伴发甲状腺疾病,1型糖尿病伴发饮食
28、失调,患病率0-11%为女性曾经体重“下降”导致控制欠佳，引发并发症控制胰岛素剂量是一种净化形式诊断：神经性厌食症 (AN)、神经性暴食症 (BN)、非典型性饮食失调 (EDNOS)；暴食症 (BED)治疗需要糖尿病专家与饮食失调专家合作,Diabetes Spectrum 22:138-142, 2009; BMJ 320:1563-1566, 2000,1型糖尿病伴发饮食失调患病率Diabetes Spectru,中国1型糖尿病,中国1型糖尿病,发病率：0.6例/100,000人/年（IDF2011年数据）武汉：4.6%（2000年）遵义：0.1%（2000年）41%的1型糖尿病儿童患者伴
29、有糖尿病酮症酸中毒，症状平均持续时间为24.5天（2010年数据）中国1型糖尿病3-C研究（正在进行）：患者分布医疗成本治疗,概况,发病率：0.6例/100,000人/年（IDF2011年数据,区域指标比较,中国与西太平洋地区 (WPR) 11个国家/地区18岁以下1型糖尿病儿童患者的临床结局对比,糖化血红蛋白微量白蛋白尿高血压,Craig et al (2007) J Diab Complications 21; 280-7,区域指标比较中国与西太平洋地区 (WPR) 11个国家/地区,广东省1型糖尿病转化医学研究,广东省1型糖尿病转化医学研究,登记的T1DM病例数量,自2010年08月至2
30、012年03月，共收集3700余例T1DM患者临床资料，留取1000余例患者的血、尿标本!,登记的T1DM病例数量自2010年08月至2012年03月，,发病年龄较晚,Diabetologia. 2011: S157. （EASD poster）,发病年龄较晚Diabetologia. 2011: S1,中国LADA的患病率,6.2%,GAD-Ab(+)GAD-Ab(-),316,4812,n = 5128,中国新诊断2型糖尿病患者中LADA的患病率,中国LADA的患病率 6.2%GAD-Ab(+)316,LADA患者的细胞功能,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,
31、4.0,4.5,5.0,5.5,6.0,#,# #,* *,随访时间 (year),0,400200,600,800,LADAT2DM,#,#,#,#*,*,# #* *,#*,vs 基线, *P0.05,*P0.01, *P0.001;vs T2DM, # P0.05, # # P0.01, # # # P0.001.,空腹C肽pmolL,LADA患者的细胞功能0.00.51.01.52.02.5,LADA患者使用罗格列酮和胰岛素,Zhou Z，Li X, et al. Diabetes Metab Res Rev, 2005 Yang Z, Zhou Z, et al. Diabetes
32、Res Clin Pract, 2009,观察细胞功能的干预研究3年随访,LADA患者使用罗格列酮和胰岛素Zhou Z，Li X,住院糖尿病患者中暴发性1型糖尿病的患病率,90. 3%,F1D1. 24,8. 3%,T2DM,GDM,Other DM,non F1D,F1D,在新发1型糖尿病患者中的暴发性1型糖尿病患病率 10.3%,在1型糖尿病患者中暴发性1型糖尿病患病率 1.5%,住院糖尿病患者中暴发性1型糖尿病的患病率90. 3%F1D,不同国家暴发性1型糖尿病的患病率,86420,141210,日本,19.4%,10.3% 中国,7.1% 韩国,不同国家暴发性1型糖尿病的患病率 814日本19.4%,型糖尿病课件,
